Safinamid

Pharmazeutische Chemie - Safinamid
Safinamid (Xadago®)
Safinamid (Xadago®) erweitert die Palette der Antiparkinson-Arzneistoffe
(strukturformel s. Abbildung 1). Es ist indiziert für Patienten, die sich in einem
mittleren bis späten Krankheitsstadium befinden und Fluktuationen unter der
Standardtherapie Levodopa entwickelt haben. Safinamid wird nur als Add-onTherapeutikum eingesetzt. Die Patienten nehmen das neue Arzneimittel zusätzlich
zu ihrer bestehenden Basistherapie ein - entweder Levodopa als Monotherapie oder
in Kombination mit anderen Antiparkinson-Arzneimitteln. Die Therapie sollte mit einer
Dosis von 50mg einmal täglich begonnen werden. Bei Bedarf kann die Dosis auf
100mg/Tag einmal täglich gesteigert werden. Die Filmtabletten können unabhängig
vom Essen eingenommen werden (Borgohain et al. 2014, Fachinformation Xadago®
2015).
Abbildung 1
Safinamid besitzt einen dualen Wirkmechanismus. Die dopaminerge Wirkung geht
zurück auf eine Hemmung der Monoaminoxidase B (MAO-B), der MAO-Isoform, die
im Gehirn deutlich gegenüber der zweiten Isoform MAO-A überwiegt. Safinamid ist
ein selektiver und reversibler MAO-B-Inhibitor, der im Gegensatz zu den irreversiblen
Suizid-Inhibitoren wie z.B. dem unselektiven Tranylcypromin (s. Abbildung 2)
kompetitiv mit dem natürlichen Substrat, dem Dopamin, um die Bindung im aktiven
Zentrum streitet und dieses verdrängt und so zu einem Anstieg der Konzentration
von Dopamin im Striatum führt. Ein anderer reversibler MAO-Hemmer ist z.B.
Moclobemid (s. Abbildung 2), das allerdings selektiv die Isoform A der MAO inhibiert.
Da Safinamid nichtkovalent an die Isoform MAO-B bindet, müssen die Patienten
auch keine Tyramin-arme Diät einhalten. Bei zusätzlich vorliegenden depressiven
Symptomen des Patienten ist eine Kombination mit einem MAO-A-Inhibitor möglich.
Aber auch andere Neurotransmitter als Dopamin sind bei der Parkinson-Erkrankung
von Bedeutung, insbesondere dann, wenn Dyskinesien auftreten. Die
nichtdopaminerge Wirkkompenente des Safinamids beruht wohl auf einer Hemmung
der Freisetzung von Glutamat, dem Neurotransmitter, der eine Hauptrolle bei der
Entwicklung motorischer Komplikationen beim Marbus Parkinson einnimmt. Die
Hemmung der Glutamat-Freisetzung erfolgt beim Safinamid wahrscheinlich über eine
Hemmung von spannungsabhängigen Natrium- und Calcium-Kanälen. Safinamid
zeigte in frühen Studien deutlich antkonvulsive Wirkungen, die denen etablierter
Antikonvulsiva wie Levetiracetam vergleichbar waren (Strolin Benedetti et al. 1994,
Strolin Benedetti et al. 1995, Fariello et al. 1998, Pevarello et al. 1998,
Fachinformation Xadago® 2015).
Safinamid (= PNU-151774E) wurde bereits in den 1990er Jahren synthetisiert und
zunächst hinsichtlich seiner antikonvulsiven Wirkkomponente als mögliches neues
Antiepileptikum entwickelt (Pevarello et al. 1998). Die Substanz besitzt eine 2(Benzylamino)propanamid-Struktur (s. Abbildung 2). Hier zeigt sich die
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Verwandschaft zum physiologischen Substrat Dopamin. Die p-Hydroxyl-Funktion des
Dopamins ist in geschützer Form noch zu erkennen, so liegt beim Safinamid in pPosition keine freie OH-Gruppe vor, vielmehr ist der Sauerstoff in Form eines 3Fluorobenzyl-Ethers vorhanden. Die m-Hydroxyl-Gruppe des Dopamins zur
Ausbildung eines Brenzcatechin-Systems fehlt beim Safinamid vollständig. Es liegt
ein chirales C-Atom vor. Safinamid ist das reine (S)-Enantiomer.
Abbildung 2
Literatur:
Borgohain, R. et al. Mov Disorder 2014, 29, 1273
Fachinformation Xadago® 2015, Zambon S.p.A
Fariello, R.G. et al. J Pharmacol Exp Ther 2015, 285, 397
Pevarello, P. et al. J Med Chem 1998, 41, 579
Strolin Benedetti, M. et al. 1994, 46, 814
Strolin Benedetti, M. et al. Prog Brain Res 1995, 106, 123
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