Anlage III - Vorlage zur Abgabe einer schriftlichen Stellungnahme zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V und Kosten-Nutzen-Bewertung nach § 35b SGB V Datum 26.05.2015 Stellungnahme zu Ramucirumab Stellungnahme von DGVS Die Stellungnahme inkl. der Literatur im Volltext und weiterer Anhänge ist dem G-BA elektronisch zu übermitteln. Das ausgefüllte Dokument ist dem G-BA im Word-Format einzureichen. Bitte verwenden Sie zur Auflistung der zitierten Literatur eine nummerierte Referenzliste und behalten Sie diese Nummerierung bei der Benennung der Dateien bei. Stellungnahme zu allgemeinen Aspekten Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz Allgemeine Anmerkung Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) Insgesamt ist die Dossierbewertung sachlich und inhaltlich realistisch. Die Endpunkte der beiden Studien sind klinisch sinnvoll gewählt, statistisch erreicht und zeigen eine klare Verbesserung des Überlebens: RAINBOW-Studie Das mediane Überleben war unter Ramucirumab + Paclitaxel mit 9,6 Monaten um 2,2 Monate statistisch signifikant länger, verglichen mit Placebo + Paclitaxel (p=0,0169). Das Sterberisiko lag für die Patienten in der Ramucirumab-Gruppe um 19% niedriger als mit Placebo (HR: 0,807 [0,678-0,962]). Die 6-Monats-Überlebensrate lag in der Ramucirumab + Paclitaxel-Gruppe ca. 15% höher als in der Placebo + Placitaxel-Gruppe. REGARD-Studie Das mediane Überleben war unter Ramucirumab + BSC-Behandlung mit 5,2 Monaten um 1,4 Monate statistisch signifikant länger als unter Placebo + BSC (p=0,0473). Das Mortalitätsrisiko lag für die Patienten in der Ramucirumab + BSC-Gruppe um ca. 22% niedriger als in der Placebo + BSC-Gruppe (HR: 0,776). Nach wichtigen 6 Monaten lag die Überlebensrate 10% höher unter Ramucirumab + Paclitaxel. Die kürzlich vom Cancer Research Committee der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellten Überlegungen zu “clinically meaningful outcomes” (CMO) und Analogien zu den Zulassungsentschei2 Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz Allgemeine Anmerkung Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) dungen der EMA empfehlen, das Gesamtüberleben als Primärkriterium zu betrachten. Eine HR ≤0,8 in Verbindung mit einem Überlebensvorteil von 3 bis 6 Monaten sollte dabei je nach betrachteter Indikation als „minimale inkrementelle Verbesserung“ gegenüber Standardtherapie(n) betrachtet werden (1, 2). Hier zeigen beide Studien eine HR um 0,8 oder besser. Das CMO-Konzept der ASCO weist außerdem darauf hin, dass die Endpunktbetrachtungen indikationsspezifisch unter Berücksichtigung der reellen Behandlungssituation vorgenommen werden sollten. Hier können damit auch 1,5-2,2 Monate in der Zweittherapie als relevant gelten. Gemäß den Leitlinien und ihrer Evidenz-Grundlagen ist die Nutzbarkeit der Substanz Ramucirumab mit der vorliegenden hohen Evidenz nach den Oxford-Kriterien von diesen zwei ordentlich durchgeführten randomisierten Phase III-Studien klar gegeben. Dies wird in einem Update der Leitlinie als Empfehlung aufgenommen werden (3). Lebensqualität Seitens der EMA und FDA werden patientenrelevante Endpunkte wie Verbesserung der Lebensqualität und krankheitsbedingte Symptome als „patient-reported outcomes“ (PRO) seit Juni 2014 stärker betrachtet (4, 5, 6). Auch hier wurden in beiden Studien RAINBOW und REGARD patientenrelevante Endpunkte einschließlich Lebensqualität und Symptomkontrolle in adäquater Form für die Nutzenbewertung zur Verfügung gestellt und aufwändige Erhebungen dieser Daten vorangebracht, was zu honorieren ist (7, 8). 3 Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz Allgemeine Anmerkung Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) Vergleichbare eigene Lebensqualitätsstudien zur Erst- oder Zweitlinientherapie belegen die Qualität, aber auch den hohen Aufwand in der Beurteilung der Lebensqualität (9, 10). Wie vergleichbar zu anderen Studien zeigen auch beide Studien RAINBOW und REGARD zwar Verzerrungen in den Auswertungen, aber dadurch erneut positive korrelative Hinweise auf eine Effektivität von Ramucirumab (11). Ergebnisse zweier Studien (12, 13) verdeutlichen, dass der Einsatz von Chemotherapien, aber auch weniger toxischer neuer Wirkstoffe mit fraglichem Nutzen, für den Patienten zu häufig am Lebensende in den letzten 2 bis 4 Wochen vor dem Tod erfolgt. Daraus resultieren die Verzögerung einer palliativ-medizinischen Betreuung und hohe Kosten für die individuelle Patientenbetreuung als auch generell für das Gesundheitssystem. Die Beendigung der Chemotherapie innerhalb der letzten beiden Wochen eines Patienten gilt als Benchmark in der Qualitätsmessung der klinischen Praxis (Quality Oncology Practice Initiative) der American Society of Clinical Oncology. Hier stellt sich die prinzipielle Frage, ob Ramucirumab zu spät gegeben werden könnte. Diesbezüglich wurde vor allem ein statistisch signifikanter Vorteil in der Subgruppe der Patienten mit einem ECOG-PS ≥1 (HR: 0,682 [0,5080,915]) und bei Patienten mit einem diffusen histologischen Subtyp (HR: 0,560 [0,366-0,857]) beobachtet. In Deutschland schätzen die onkologischen Ärzte ihre Patienten realistisch ein und sind mit der ECOG-und Karnofsky-Einteilung vertraut. Eine Umfrage der deutschen Onkologen zeigte, dass sie in der Nutzung von Substanzen klar über evaluierbare Kriterien wie Alter und ECOG die 4 Stellungnehmer: Prof. Markus Möhler, Mainz Allgemeine Anmerkung Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) Therapie der Patienten sinnvoll abwägen (14). Auch daher ist die Zulassung der Mono- und Kombinationstherapie bei Patienten mit gutem ECOG 0-1 zu vertreten. Im Hinblick auf die aktuell deutlich limitierten vorhandenen Therapieoptionen ist das einzuführende Medikament Ramucirumab ein wichtiger Fortschritt in der palliativen Versorgung der zu behandelnden Patienten. Eine Ablehnung der Substanz wäre gemäß der vorliegenden Evidenzgrundlage und aus ethischer Sicht für Patienten in Deutschland nicht zu vertreten. Die beschriebenen Verzerrungen sind in dieser Indikation der Zweitlinientherapie mit schwierig zu selektionierenden und stratifizierbaren Patienten immer wieder in Studien nachweisbar und schwierig zu vermeiden. Insgesamt liegen nach meiner Auffassung klare und ausreichende Daten für die Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation vor. Der abschließende Satz des Dossiers auf Seite 87 ist daher als kritisch zu beurteilen und zu negativ formuliert. (Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.) 5 Stellungnahme zu spezifischen Aspekten Stellungnehmer: Seite, Stellungnahme mit Begründung sowie vorgeschlagene Änderung Zeile Ergebnis nach Prüfung (wird vom G-BA ausgefüllt) Falls Literaturstellen zitiert werden, müssen diese eindeutig benannt und im Anhang im Volltext beigefügt werden. Anmerkung: Vorgeschlagene Änderung: Anmerkung: Vorgeschlagene Änderung: (Bitte fügen Sie weitere Zeilen an, falls dies notwendig sein sollte.) 6 Literaturverzeichnis 1. 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