Diagnose, Pathologie und Guidelines zu den Lungen NEN

Diagnose, Pathologie und
Guidelines zu den Lungen NEN
Einführung zu
„Neuroendokrinen Neoplasien (NEN) der Lunge“
Dr. med. Harald Lahner
Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen
Universitätsklinikum Essen
Yao JC, Fazio N, Singh S et al. The Lancet 2015; published online: 1–10
Steigende Inzidenz der NEN - Alle Lokalisationen1
Lungen-NEN sind die zweithäufigste Lokalisation nach GI-NEN2
Lunge und Bronchien
Dünndarm
Rectum
Andere nicht-epitheliale Hauttumoren
Magen
Appendix
Caecum
Pankreas
Sigmoid
Rektosigmoidaler Übergang
1,4
Inzidenz (per 100.000)
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1970
1975
1980
1985
1990
1995
Jahr
1. Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72.US National Cancer Institute. SEER Database. http://seer.cancer.gov/
2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015
2000
2005
Inzidenz Lungen-NEN
Neuerkrankungen geschätzt in Deutschland1
 R. Koch Institut: Inzidenz für 2016:
55.300 Lungenmalignitäten3
Lungenkrebserkrankungen1
NSCLC
SCLC
NET
Sonstige
1% 4%
 ENETS Guidelines 2015: 1-2% aller
Lungenmalignitäten sind differenzierte
neuroendokrine Neoplasien (Typische (TC)
und Atypische Karzinoide (AC))1,2,4
 0,5/100.000/Jahr Inzidenz für TC und AC in
20%
westlichen Ländern2
 In Deutschland ca. 400-500 neue Fälle von
TC und AC/ Jahr2
75%
 Die Prävalenz wird auf über 3000 bzw.
5000 Fälle geschätzt2,4
1.Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015;
3. www.gekid.de; 4. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:266-276
Prognose Lungen-NEN
Gute Prognose für TC und AC: 5-Jahres Überleben von 60% bis 90%1
 Frauen sind mit 60% etwas häufiger von Karzinoiden betroffen1
 Karzinoid Patienten sind mit ca. 45 Jahren fast eine Dekade jünger als
andere Lungenkrebs-Erkrankte1
 TC und AC Ätiologie unbekannt
 Prognose: 5-Jahres Überleben1

Typisches Karzinoid: > 87%

Atypisches Karzinoid: 60%
Zum Vergleich: gering differenzierte Lungen- NEN:

LCNEC: 15% bis 57% (Stadium abhängig)

SCLC: 10% nach 2 Jahren
1. Huber, R.M. et a. Manual Tumoren der Lunge und des Mediastinums, 10. Aufl. 2014, München ISBN 978-386371-123-8; www.gekid.de
Prognose: 5-Jahres-Überleben der NEN der Lunge
Analyse aus 12 Publikationen1
Lokal begrenzte
Erkrankung
Typisches Karzinoid
(TC)
Atypisches
Karzinoid
(AC)
1.
Lokal
fortgeschrittene
Erkrankung
Metastasierte
Erkrankung
80 – 100%
60 – 78%
42 – 57%
61 – 100%
22 – 60%
25 – 42%
Tabaksblat, E.M. et a. Acta Oncologica, 2015; DOI: 10.3109/0284186X.2015.1067715
Charakteristika der Karzinoide (TC und AC)1
 Karzinoide der Lunge treten meistens bei Nichtrauchern oder
Gelegenheitsrauchern auf1
 Mehr Patienten mit AC sind Raucher und ehemalige Raucher im Vergleich
zu Patienten mit TC
 Karzinoide der Lunge treten gewöhnlich sporadisch auf1
 20-30% der Karzinoide sind in der Peripherie lokalisiert4
 Bronchoskopisch erscheinen Karzinoide charakteristisch als glatte,
gut- abgegrenzte, grau bis gelbliche oder auch rosa bis rot
vaskularisierte breitbasige oder polypoide Strukturen3,4
 Hypervaskularisierte Tumore können zu Blutungen führen3
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015;
3. Sayeg, Y et al. Pneumologie 2014;68:456-477; 4. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:266-276
Charakteristika der Karzinoide (TC und AC)1
 5% -15% der Patienten mit Karzinoiden in der Lunge sind mit MEN1
assoziiert, insbesondere Patienten mit TC3
 <5% aller Tumore sind bei Diagnosestellung funktionell aktiv2
 Ein Serotoninexzess mit Karzinoid-Syndrom ist sehr selten (<1%) und kann
ohne Lebermetastasierung auftreten2
 Selten sind hormonaktive bronchopulmonale Karzinoide auch Ursache eines
Cushing-Syndroms oder einer Akromegalie2
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015;
3. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:266-276
Symptome der typischen und atypischen Karzinoide1
Diagnose wird meist spät gestellt
Karzinoide der Lunge sind bei etwa 30% der Patienten asymptomatisch2
und werden häufig als Zufallsbefund bei Röntgenuntersuchungen
gefunden
 Vor allem peripher lokalisierte Tumoren sind eher asymptomatisch
und werden in bis zu 25% der Fälle zufällig entdeckt4
 Die Symptome bei zentral lokalisierten Tumoren sind meistens4
 Rezidivierende Lungenentzündungen3
 Husten (35%)2,3
 Hämoptysen (25%)2,3
 Brustschmerzen1
 Atemnebengeräusche1
 Luftnot1
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015;
3. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:266-276; 4. Dincer, H.E. et al. J Bronchol Intervent Pulmonol Volume 22, Number 3, July 2015
Charakteristika der Karzinoide (TC und AC)1
Charakteristikum
Typische Karzinoide
Atypische Karzinoide
Durchschnittsalter bei
Diagnose2
45 Jahre
55 Jahre
Metastasierung1
< 15% in regionale
Lymphknoten
< 50% in regionale
Lymphknoten und 20%
Fernmetastasierung
Rezidiv1
Nach median 4 Jahren
Nach median 1,8 Jahren
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015; 2.Kaifi, J.T. et al. Deutsches Ärzteblatt Jg.112, Heft 27-28, 6. Juli 2015;
Einteilung der Lungen-NEN
Einteilung nach WHO-Klassifikation 2015 und ENETS 20151,2
Ki-67 - Bewertung von 2000 Zellen in histologischen Hotspotfeldern2
1. Schnabel, P:A. et al. Der Pathologe 3, 2015:36:283-292; 2. Caplin, M.E. et. Al. Annals of Concology 26:1604-1620,2015
Präinvasive Läsionen
 Diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine Zellhyperplasie
(DIPNECH)1
 Generalisierte Proliferation
 Kann auf Bronchialschleimhaut beschränkt sein
 Lokal invasiv in Form von Tumorlets
 Vorläufer von TC; Mehrheit der TC entwickeln sich aber unabhängig
von DIPNECH
 Gelegentlich assoziiert mit MEN1
 Unterscheidung Tumorlets von Karzinoid willkürlich bei 0,5 cm
1. Schnabel, P:A: et al. Der Pathologe 6,2014:35,557-564
Bildgebung und Biopsatgewinnung
Bronchoskopie1
 Die Bronchoskopie wird bei allen zentral lokalisierten Karzinoiden
empfohlen, auch eine Biopsatgewinnung wird dadurch ermöglicht1
 Die flexible Bronchoskopie ist vorzuziehen, allerdings ist Vorsicht
geboten aufgrund eines möglichen Blutungsrisikos. Daher ist bei
Patienten mit erhöhtem Risiko eine starre Bronchoskopie
empfehlenswert1
 Für periphere Läsionen kann alternativ eine CT- gesteuerte Punktion
zum Einsatz kommen
 Ein endobronchialer Ultraschall und eine transbronchiale
Feinnadelbiopsie (EBUS-TBNA) ermöglichen eine zuverlässige Diagnose
von mediastinalen Lymphknoten2
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015; 2. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:266-276
Bildgebung bei Patienten mit Lungen-Karzinoiden1
 CT (Multiphasen-CT)
 Hypervaskularisierte Tumoren mit guter Kontrastmittelaufnahme 1
 HR-CT bei Kontraindikation gegen Kontrastmittel empfohlen1
 SRS (Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie)
 Ganzkörper- SRS mit Thorax- SPECT (single-photon emission CT)/CT zur
präoperativen Detektion extrapulmonaler Metastasen verwendbar1
 Ca. 80% der differenzierten Lungen- NEN, insbesondere TC sichtbar1
 Gallium-68 DOTA PET1
 Höhere Sensitivität als SRS
 Limitierte Verfügbarkeit
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015;
Tumormarker bei Lungen-Karzinoiden1
 Immunhistochemie bei typischen und atypischen Karzinoiden:
 Chromogranin A
 Synaptophysin
 CD 56/N-CAM (Neural Cell Adhesion Molecule)
 Zytokeratine
 thyroid transcription factor-1 (TTF-1)
 Differenzierung primärer Lungen- NEN gegenüber
Lungenmetastasen Gastro- Entero- Pankreatischer NET:
 CDX-2 (Caudal-related homeobox-2)
 Islet1
 TTF-1 oder spezifische Hormone, biogene Amine
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015
Wohin metastasieren Lungen-Karzinoiden? 1
Bildgebung zum Nachweis der Metastasierung
 Leber
Multiphasen-CT oder MRT
 Knochen
(CT, MRT, SRS, 68Ga-DOTA PET,
sensitivste Methode)
 Mediastinale Lymphknoten
68
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015
GA-DOTA PET/ CT, sensitivste
Methode
Algorithmus zur Diagnose von Lungen-Karzinoiden1
Bewertung einer möglichen MEN1
Assoziation (einschl. ionisiertes
Serumkalzium, PTH, evtl. MEN1
Mutationsanalyse)
Verdacht auf NET der
Lunge (typisch oder
atypisches Karzinoid)
MRT bei Verdacht auf
Metastasen
Bei positiver Zytologie
oder Histopathologie:
Ga68-DOTA-Octreotate
PET
FDG-PET bei AC oder
gering differenzierten
Histopathologien
Bewertung der biochemischen Sekretion
abhängig von klinischen Symptomen: 24-hUrin 5-HIAA, Serumkortisol und ACTH,
GHRH, IGF-1
Multiphasen-CT von
Thorax und Abdomen
Bronchoskopie (EBUS in
ausgewählten Fällen)
Transthorakale und/ oder
transbronchiale Biopsie
Metastasierte
Erkrankung: Biopsie der
zugänglichsten Läsion
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015
Falls OP- Indikation:
Echokardiographie,
Lungenfunktionstestung
Histopathologie: Bewertung der
Mitosen und/oder Nekrosen,
einschl. Ki67- Index
Zytopathologie: Nicht immer
Differenzierung TC vs. AC möglich
ENETS Empfehlungen zur Therapie von Lungen-Karzinoiden1
Empfehlungen für funktionelle Syndrome
HypersekretionsSymptome
KarzinoidSyndrom
SomatostatinAnaloga
• Lokoregionale
Therapie
• Interferon
• PRRT
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015
CushingSyndrom
Kontrolle der
Kortisolsekretion
z.B. Metapyron
Bilaterale
Adrenalektomie
ENETS Empfehlungen zur Therapie von Karzinoide-Karzinoide1
Empfehlungen für funkt. Lungen-Karzinoide und/oder Tumorwachstum
Hormonkontrolle
Lungen-Karzinoide
Typisches Karzinoid:
Residuen oder
langsam progredient
•
•
•
•
•
OP, wenn möglich
Beobachten
Somatostatinanaloga
Lokoregionale Therapie
Wie AC bei Progress
Atypisches Karzinoid
oder RECIST-Progress
•
•
•
•
•
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015
Somatostatinanaloga
Interferon
Everolimus (innerhalb
Studien)
Chemotherapie (z.B.
Temozolomid)
PRRT
Therapie der Karzinoide der Lunge1
Keine zugelassene Therapie
 Watch & wait bei asymptomatischen gering proliferierenden TC
möglich
 Einzige kurative Therapie der Lungen-Karzinoide ist komplette
Resektion
 Karzinoid-Syndrom kann mit SSA effektiv behandelt werden
 Unkontrolliertes Karzinoid-Syndrom: SSA in Kombination mit Interferon
 SSA können bei 30-70% der Patienten die Proliferation
stabilisieren
 Aufgrund der guten Verträglichkeit werden SSA bei Patienten mit
fortgeschrittenen , gering proliferierenden, SSTR positiven LungenKarzinoiden als first-line Therapie empfohlen
SSA = Somatostatinanaloga; SSTR = Somatostatinrezeptor
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015
Therapie der Karzinoide der Lunge1
Keine zugelassene Therapie
 Lokoregionale Therapien der Leber auch additiv zur
systemischen Therapie evtl. sinnvoll1
 Chemotherapie
 STZ + 5-FU: Ergebnisse entmutigend – hoher Anteil der Lungen-NET sind
STZ resistent2
 TMZ – zeigte klinischen Benefit1
 Cisplatin + Etoposid bei stark proliferierenden Tumoren effektiv1
 PRRT - eine Option bei ausreichender Speicherung1
 mTOR Inhibitoren– Nachweis einer vorläufigen Wirksamkeit1
1. Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015; 2. Hörsch, D. et al. Oncol Res Treat 2014;37:266-276
Follow-up der Karzinoide der Lunge
 ENETS:
 Nach OP der TC oder AC: CT mindestens jährlich
 TC: alle 3-6 Monate, dann jährlich einschl. CgA für 2 Jahre, danach
jährlich Rö- Thorax und CgA. CT Thorax alle 3 Jahre
 AC: CT 3 Monate post-OP, dann alle 6 Monate für 5 Jahre + CgA,
danach jährlich. SRS nach 1 Jahr und bei Rezidivverdacht
 Patienten mit metastasierter oder rezidivierender Erkrankung
unter Therapie: alle 3 Monate
Caplin M.E. et al. Annals of Oncology 26:1604-1620,2015

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