LOGFILE Nr. 14 /April 2015 Maas & Peither AG – GMP-Verlag Kontinuierliche Produktion - die Zukunft der Arzneimittelherstellung aus FDA-Sicht von Dr. Sabine Paris Im September 2014 hat sich in Washington die GMP-Welt zur jährlichen gemeinsamen Konferenz von PDA und FDA zusammengefunden. Schwerpunkte waren die Zukunft der Arzneimittelherstellung, die Produktqualität und das Management des Produkt-Lebenszyklus. Rapti D. Madurawe (Branch Chief ONDQA/OPS/CDER/ FDA) hat über die Sicht der FDA zur kontinuierlichen Herstellung informiert. Der Artikel fasst die Inhalte ihrer Präsentation zusammen. Was ist kontinuierliche Produktion? Traditionell werden Arzneimittel mit einem chargenbezogenen Ansatz hergestellt. Das Ausgangsmaterial wird am Anfang jedes Teilprozesses eingebracht und das entstandene Produkt wird jeweils am Ende des Prozesses entnommen. Dagegen erfolgen bei der kontinuierlichen Herstellung die Zufuhr des Ausgangsmaterials und die Entnahme des Produktes gleichzeitig (s. Abbildungen 1 und 2). Abbildung 1: Beispiel für eine traditionelle Tablettenherstellung (Quelle: Rapti D. Madurawe, FDA) http://www.gmp-verlag.de © 2014 Maas & Peither AG – GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 1 LOGFILE Nr. 14 /April 2015 Maas & Peither AG – GMP-Verlag Abbildung 2: Beispiel für eine kontinuierliche Herstellung von Tabletten (Quelle: Rapti D. Madurawe, FDA) Was ist so besonders an der kontinuierlichen Herstellung? Was ist zu tun, damit dieser Prozess gelingt? Wer einen kontinuierlichen Prozess anstrebt, so Rapti Madurawe, der muss seine gewohnten Pfade verlassen und etwas komplett Anderes wagen. Dabei ist die kontinuierliche Produktion grundsätzlich gar nichts Neues. In anderen Industriezweigen gehört sie bereits zum Standard, z. B. in der Petrochemie, der Lebensmittel- und Automobilindustrie. So muss für die Pharmaindustrie das Rad nicht neu erfunden werden, sondern die bereits angewendeten Prinzipien können adaptiert werden. Es gibt viele Bereiche der Arzneimittelherstellung, die sich für die kontinuierliche Produktion eignen. Beispiele dafür sind (Abbildung 3) Geeignete Bereiche für die kontinuierliche Produktion Herstellung von Wirkstoffen  Durchflussreaktoren  Kontinuierliche Separatoren  Kontinuierliche Kristallisatoren  Kontinuierliche Chromatographie-Verfahren Herstellung von Arzneimitteln  Kontinuierliches Mischen  Kontinuierliche Granulierung  Tabletten- und Kapselherstellung  Kontinuierliches Coaten  Kontinuierliches Trocknen Andere  Sterilisation  Verpacken Abbildung 3: Geeignete Bereiche für die kontinuierliche Produktion Welche Vorteile hat die kontinuierliche Produktion? Die kontinuierliche Produktion bietet viele Vorteile hinsichtlich Qualität, Herstellung und Kosten. Das Prozesswissen wird verbessert und die Prozessentwicklung vereinfacht. Innerhalb kurzer Zeit können viele verschiedene Bedingungen im Entwicklungs-Screening getestet werden. Ein besonderer Vorteil ist, dass dieselbe Anlage für die Entwicklung sowie für das Marktprodukt genutzt http://www.gmp-verlag.de © 2014 Maas & Peither AG – GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 2 LOGFILE Nr. 14 /April 2015 Maas & Peither AG – GMP-Verlag werden kann (kaum Scale-up-Probleme!). Neue chemische Reaktionen können angewendet werden, wie z. B. hoch exotherme Reaktionen und Reaktionen bei extrem hohen oder tiefen Temperaturen. Die kontinuierliche Herstellung eignet sich insbesondere für Quality-by-DesignProdukte. Die Herstellungskosten können bei kontinuierlicher Produktion deutlich reduziert werden, da Betriebsbereiche und Ausrüstung in einem kleineren Maßstab genutzt werden. Zusätzlich sind die Produktionszeiten kürzer und erlauben einen flexibleren Einsatz. Ein reduzierter Lösungsmittelverbrauch und –abfall sowie die Möglichkeit von Online-Monitoring und Real-Time-ReleaseAnsätzen unterstützen die Effizienz. Wie ist die regulatorische Sicht? Zur kontinuierlichen Produktion gibt es keine speziellen Regularien. Sie ist als moderner Ansatz, der Qualität direkt im Prozessdesign anlegt, vielmehr in Übereinstimmung mit den Aktivitäten der FDA hinsichtlich Quality-by-Design. Auch kann sie ggf. helfen, Lieferengpässe zu vermeiden. Die Definitionen der 21 CFR 210.3 von „Batch“ und „Lot“ passen grundsätzlich auch zur kontinuierlichen Herstellung. Die Charge ist jedoch zwingend vor Beginn der Produktion zu definieren, da sich GMP-relevante Kernelemente, wie Dokumentation, Freigabe und Rückrufe jeweils auf eine bestimmte Charge beziehen. Was ist bei der Etablierung der Kontrollstrategie zu beachten? Gemäß ICH Q10 soll die Qualitätskontroll-Strategie auf den Produkt- und Prozesskenntnissen basieren sowie die Prozessleistung und Produktqualität sicherstellen. Die Kontrollstrategie für kontinuierliche Produktion sollte neben den klassischen Parametern, wie In-Prozess-Kontrollen und Monitoring-Frequenz, besonders den Materialfluss innerhalb des Prozesses berücksichtigen. Wichtig ist, dass der Einfluss von Instabilitäten einzelner Teilprozesse auf den Gesamtprozess betrachtet wird.. „Ist mein Prozess in einem kontrollierten Zustand?“ war eine Frage von Rapti Madurawe, die jeder mit „Ja“ beantwortet sollte. Für Produkte, die über lange Zeit kontinuierlich hergestellt werden, sind folgende Variabilitäten zu beobachten und zu kontrollieren:  Produktqualitätsparameter  Prozessparameter  Umgebungsparameter Auch muss das Kontrollsystem robust genug sein, um fehlerhaftes Material zu identifizieren und zu isolieren. Dabei helfen geeignete Monitoring- und Probenahme-Pläne, die die Dynamik des kontinuierlichen Prozesses berücksichtigen. Was hat die FDA mit kontinuierlicher Produktion zu tun? Die FDA befasst sich seit 2009 mit dem Thema der kontinuierlichen Herstellung. Sie tauscht sich dazu aus mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), Universitäten und der Pharmaindustrie. Gemeinsam mit dem Center for Process Analytical Chemistry (CPAC) und den Universitäten von Washington, Seattle und Corning betreibt die FDA Forschung zu kontinuierlicher Produktion und Mikroreaktoren. http://www.gmp-verlag.de © 2014 Maas & Peither AG – GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 3 Maas & Peither AG – GMP-Verlag LOGFILE Nr. 14 /April 2015 Die FDA fokussiert aktuell auf folgende Punkte (Abbildung 4): Besonderes Interesse der FDA an: Analytischen Tools zur Unter stützung der Automatisierung  Repräsentative Probenahme  zur beständigen Sicherung der  Produktqualität  Einsatz von multivarianter Analyse Verbesserung des Prozessver ständnisses  Implementierung von fortschrittlichen Kontrollen (z. B. model predictive control) Hochentwickelte Tools für das Datenmanagement Lokalisierung der Probenahme Umfang der Probe Häufigkeit der Probenahme Einsatz von Modellen Mechanistische Charakterisierung von Materialinteraktionen (auch Einfluss von unterschiedlichen Chargen des Ausgangsmaterials) Abbildung 4: Punkte zu kontinuierlicher Produktion, die für die FDA von besonderem Interesse sind Rapti Madurawe betonte, dass die FDA großes Interesse an wissenschaftlichen Publikationen zur kontinuierlichen Produktion habe. Das FDA Office of New Drug Quality Assessment (ONDQA) hatte bereits formelle und informelle Meetings mit verschiedenen Firmen. Mindestens acht Pharmaunternehmen in den USA befassen sich aktiv mit kontinuierlicher Produktion – für bereits existierende Produkte sowie für Neuentwicklungen. Noch gibt es sehr wenige Zulassungsanträge. Praktische Anwendungen, von denen die FDA bei den Meetings und auch bei Vor-Ort-Besuchen erfahren hat, sind:  Flow Chemistry  kontinuierliche Kristallisation  Teilbereiche mit kontinuierlicher Herstellung  voll integrierte kontinuierliche Produktion Schlussbemerkung Die FDA sieht für die kontinuierliche Produktion von Arzneimitteln deutliche Vorteile hinsichtlich der Produktqualität und Kosteneffizienz. Sie unterstützt die wissenschafts- und risikobasierte Implementierung von kontinuierlicher Produktion. Wissenschaft und Technik sind ausgereift, um eine kontinuierliche Produktion zu realisieren. Regulatorische Hürden stehen nicht im Weg. Jedoch gibt es derzeit erst wenige Erfahrungen sowohl in der Pharmaindustrie als auch bei den Überwachungsbehörden. Die FDA empfiehlt den Firmen bei der Planung und Entwicklung von kontinuierlicher Produktion eine frühzeitige Einbindung der Behörde. http://www.gmp-verlag.de © 2014 Maas & Peither AG – GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 4 LOGFILE Nr. 14 /April 2015 Maas & Peither AG – GMP-Verlag Quelle: Rapti D. Murawe, Ph.D., Branch Chief ONDQA/POS/CDER/FDA: Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals – An FDA Perspective, PDA/FDA Joint Regulatory Conference, September 2014, Washington, D.C., USA Autorin: Dr. Sabine Paris Maas & Peither AG – GMP-Verlag, Schopfheim, Deutschland E-mail: [email protected] http://www.gmp-verlag.de © 2014 Maas & Peither AG – GM-Verlag, Schopfheim, Germany, All rights reserved Seite 5