SYNTHESE DES SPIRO

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
Université des Sciences et de la Technologie Mohamed Boudief d'Oran
Faculté de Chimie
Département de Chimie Organique Industrielle
Industrie chimique et pharmaceutique
Mémoire de master
SYNTHESE DES SPIRO-[OXINDOLES]
Présenté par:
Présenté par : Mlle. KHAMES Fatima Zohra
Soutenu à Oran, le 24-06-2014 devant le jury composé de:
Président :
Mr. ILIKTI Hocine
Professeur à l’Université d’USTO
Examinateurs :
Mme. REFFAS Hasnia
MAA à l’université d’USTO
Mr. MEHDID Amine
MCB à l’université d’USTO
Encadreur :
Mr. SAFER Abdelmounaim MCB à l’Université d’USTO
Année Universitaire 2013/2014
Je dédie ce mémoire,
à mon père,
à ma mère,
à mes frères,
à ma tante Zahéra
et à tous ceux et toutes celles
qui m’ont accompagné et soutenu
durant cette année
REMERCIEMENTS
Ce travail a été réalisé au laboratoire de synthèse organique appliquée (LSAO), de
l’université d’Oran Es-Sénia, sous la direction de Mme le professeur SAIDI
BESBES Salima, je tiens à lui exprimer mes sincères remerciements de m’avoir
accueillie dans son laboratoire.
Ma plus grande appréciation pour la réalisation de ce mémoire est certainement
celle envers Mr. SAFER Abdelmounaim qui m'a appris les compétences nécessaires
au travail quotidien au laboratoire et qui a bien dirigé ce travail.
Un réel plaisir de remercier avec sincérité Mme. ZRADNI Fatima Zohra pour le
soutien, la gentillesse et l’aide apporté afin de réaliser ce travail.
Je remercie bien vivement Mr. ILIKTI Hocine pour l’honneur qu’il me fait en
acceptant la présidence de ce jury.
J’adresse mes plus vifs remerciements à Mme. REFFAS Hasnia et Mr. MEHDID
Amine pour l’honneur qu’ils m’ont fait en acceptant d’examiner ce travail et
participer à ce jury
Finalement, Je remercie chaleureusement toute l'équipe du laboratoire LSAO pour
le soutien et les nombreuses heures d'aide.
Sommaire
Introduction générale…………...……………………………………………....……….1
CHAPITRE I : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
I. INTRODUCTION…………………………………………………………………..…....4
I.1. L’isatine…………………………………………………………………...….…..4
I.1.1 Réactivité de l’isatine…………………………………...….……………...……5
I.1.2 Activité biologique……………………….…………..........................................6
I.2 Les imino-isatines…………………………………………..………….…….……9
II. LES SPIRO-[OXINDOLES]…………………………………………………..…….….10
LES METHODES DE SYNTHESE DES PRODUITS SPIRO-[OXINDOLES
1. Réarrangement oxydatif……………...…………………………………….….…..12
2. Cyclo-addtion 1,3dipolaire………………………………………..……….………13
3. Synthèse d'un spiro-hétérocycle, catalysée par le cuivre………………….….……14
III. CONCLUSION…………………………………………………………………………..16
CHAPITRE II : PARTIE EXPERIMENTALE
I.INTRODUCTION…………………………………………………………………………..18
II .SYNTHESE DES SPIRO-[OXINDOLES]
II.1. les dipolarophiles synthétisés………………………………………………......19
II.2. La synthèse du dipôle (ylure d’azomethine) …………….…………………..…22
II.3. Synthèse des spiro-[oxindoles] ……………...……………………………….....24
III. Conclusion ……………………………………………………………….………………28
CHAPITRE III : DONNEES SPECTROSCOPIQUES
APPAREILLAGE ………………………..………………………………………….30
Les caractéristiques des dipolarophiles synthétisés………..………………………...31
Les caractéristiques du spiro-[oxindole-dihydro-pyrrole] …………………………..34
CONCLUSION GENERALE …………………………………………………………...…36
Abréviations et symboles utilisés
EGFR : récepteurs du facteur de croissance épidermique
VEGFR : récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
C.C.M : chromatographie sur couche mince
H : heure
Min : minutes
Tf : température de fusion
ACN : acétonitrile
M.O : micro-ondes
T.D.R : temps de réaction
EtOH : éthanol
Rdt (%) : rendement de réaction
Introduction générale :
Introduction générale
La Chimie est une alliée précieuse de la médecine. Elle contribue à la
compréhension du fonctionnement de la machinerie biologique au niveau
moléculaire et de ses dérèglements dans le cas de pathologies. La chimie permet
également de mettre au point et d’utiliser des outils pour le diagnostic ainsi que de
créer de nouvelles molécules ou d’optimiser celles issues de la biodiversité (le
monde végétal, le monde marin, les insectes..),1 donc la chimie présente une
grande importance parallèle à celle de la chimie du vivant lors le développement de
nouvelles molécules biologiquement actives qui sont remèdes à de nombreuses
maladies.
Le concept de ce travail est de développer des molécules hétérocycliques de
type [spiro-oxindole] une classe d’alcaloïdes, qui sont généralement bioactifs tels
que rhyncophylline,2 corynoxeine,3 nitraphylline,4 vincatine,5 horsifiline,6a
mitraphylline6b (Figure1)… etc.
1
Pierre Tisnes. Sabatier Magazine scientifique Chimie et Santé -les recherches sur le cancer(2005), N°5.
ThiagoCaon, Samuel Kaiser, Clarissa Feltrin, Annelise de Carvalho, ThaísCristine Marques Sincero,George
González Ortega, Cláudia Maria Oliveira Simões. Food and ChemicalToxicology, 66 (2014), 30–35.
3
JiansheMa, JinzhangCai, GuanyangLin, HuilinChen, XianqinWang, XianchuanWang, Lufeng Hu.Journal of
Chromatography B, 959(2014), 10–15.
4
T. Augustinea, Charles C. Kanakama, Scholastica Mary Vithiyab, V. Ramkumar. TetrahedronLetters. 50 (2009),
5906–5909.
5
C. Sridevi, G. Velraj. Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 107(2013), 334–
346.
6 a, b
PanneerselvamYuvaraj, Boreddy S. R. Reddy. TetrahedronLetters, 55 (2014), 806–810.
2
Introduction générale
Composés d'activité anti-tumorale
H
N
N
O
MeO
O
O H
N
N
horsfiline
CO2Me
Mitraphylline
Composé d'activité anti-troubles vasculaires
H
N
H
O
N
O
O
O
corynoxeine
Figure1 : exemples de spiro-[oxindoles] bioactif
L’ensemble du travail réalisé est présenté selon trois chapitres :
 Le premier est une représentation bibliographique générale des réactifs
utilisés, leurs propriétés, applications et les principales réactions qui font appel
aux composés spiro-[oxindoles], ces derniers qui vont être aussi développés
afin de voir leur importance pharmacologique.
 Le deuxième chapitre est consacré à la synthèse des composés spiro[oxindoles] selon deux techniques, celle du chauffage par micro-ondes et celle
du chauffage classique.
 Le troisième chapitre rassemble les caractéristiques des différents composés
obtenus.
 Enfin, une conclusion générale regroupant les principaux résultats obtenus
clôturera ce travail.
CHAPITRE I
ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
Etude bibliographique
I. Introduction :
L’objectif de ce chapitre est de mettre la lumière sur l’importance des dérivés
spiro-[oxindoles], dont l’importance ne cesse de croître au fil des années. Ces derniers
sont généralement obtenus à partir de l’isatine qui représente un large spectre
d’activité biologique qui sera développée ci-après.
I.1. L’isatine :
L’Isatine (1H-indole-2,3-dione), (2.Figure2) est un composé obtenu par Erdman et
Laurent en 1840 lors l’oxydation de l’indigo (1.Figure2) par l'acide nitrique et l'acide
chromique.7
O
NH
O
HNO3
HCrO3
O
NH
NH
O
1
2
Figure2: Préparation de l’isatine par Erdmann et Laurent.
L’Isatine et ses dérivés ont été trouvés dans les sécrétions de la glande parotide de
la grenouille Bufo, les masses d'œufs des mollusques orbita Dicathais australiens
(mollusques marins), trois plantes de la genus Isatis et les espèces Couroupita
guianensi, Aubl, Melochiatomentosa et Boronellakoniamboensis (Figure3)8 et chez
l’homme aussi comme dérivé métabolique de l’adrénaline.9
7
Priscila de Matos Cândido-Bacani, Mariana Bisarro dos Reis, Juliana Mara Serpeloni,Tamara Regina Calvo,
Wagner Vilegas, Eliana Aparecida Varanda, IlceMara de SyllosCólus .Mutation Research, 719 (2011) 47–50.
8
Bárbara V. Silva. J. Braz. Chem. Soc, 24, No.5 (2013) 707-720.
9
Sriramoju Bharath Kumar.Mettu Ravinder.Golla Kishore.Vaidya Jayathirtha Rao. Perumal Yogeeswari.
Darmarajan Sriram. Med Chem Res. 23 (2014) 1934–1940.
Etude bibliographique
la glande parotide
de la grenouille Bufo
Isatis
Couroupita guianensis
Figure3 : Localisation de l’isatine
I.1.1 Réactivité de l’isatine :
L’isatine réagit principalement sur trois sites différents (Figure 4) et sa structure
peut subir une N-alkylation (Figure 5), N-acylation, une substitution électrophile
aromatique en C-5 du cycle benzénique et une substitution nucléophile en C-3 (celui
du groupement carbonyle) (Figure 6).10
Nuc
O
E
3
N 2
1H
O
R-X
Figure 4: Réactivité de l’isatine
10
Stanley Rehn. Memoire de these de doctorat (Synthesis of indole and oxindole derivates incorporating
pyrrolidino, pyrrolo or imidazolomoieties) (2004).
Etude bibliographique
 Exemples de réactions qui montrent la réactivité d’isatine :
O
O
Base
O
O
O
RX
O
N
N
H
N
R
Figure 5 : Exemple de N-substitution d’isatine
Me
O
Et2NH
O
O
O
N
H
Me
Me
O
N
H
Figure 6 : Exemple d’une réaction de condensation
I.1.2 Activité biologique:
L’isatine et ses dérivés ont reçu beaucoup d'attention en raison de leur valeur
chimio-thérapeutique et pharmacologique, une matière première importante pour la
synthèse d'un large spectre de composés bioactifs. Les dérivés de l'isatine sont connus
comme antiviraux, anti- inflammatoires, anticonvulsivants et ont des activités anti
tumorale entre autres.11
11
Parvaneh Pakravan, Soheila Kashanian, Mohammad M. Khodaei, FrancesJ.Harding. Pharmacological Reports,
65 (2013) 313-335.
Etude bibliographique
Exemples de dérivés d’isatine biologiquement actifs :
1. Composés possédant une activité anti-tumorale (Figure 7) :
O
O
R
O
O
H3CO
N
H
O
N
R1
R : H, CH= CHCOOCH3
R1 : CH3, CH2C6H3CH3CH3
Figure7 (5- (2-carboxyethenyl) isatine)12
2. Composé d’activité antinéoplasique, anti-tumorale solide et traitement de la
leucémie aiguë (Figure 8) 13 :
CH3
N
N
H
CH3
Ellipticine
Figure 8
12
Kailin Han, Yao Zhou, Fengxi Liu, Qiannan Guo, Pengfei Wanga, Yao Yang, Binbin Song, Wei Liu, Qingwei
Yao, Yuou Teng, Peng Yu. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (2014) 591–594.
13
Nagarajan Ramkumar, Rajagopal Nagarajan.Tetrahedron Letters. 55 (2014) 1104–1106.
Etude bibliographique
3. Composé d’activité anti-malariale14 :
HO
N
O
N
N
H
O
tetrahydroquinazoline
Figure 9
4. Composé anti-EGFR et anti-VEGFR15 :
O
NH2
NH
MeO
N
MeO
N
Cl
2-chloro-4-anilino-quinazoline
Figure 10
14
HaruhisaKikuchi, Seiko Horoiwa, RyotaKasahara, NorimitsuHariguchi,Makoto Matsumoto, YoshiteruOshima.
European Journal of MedicinalChemistry 76 (2014) 10-19.
15
Maria Letícia de Castro Barbosa, LídiaMoreira Lima, Roberta Tesch,Carlos Mauricio R. Sant, Anna, Frank Totzke,
Michael H.G. Kubbutat,ChristophSchächtele, Stefan A. Laufer,Eliezer J. Barreiro.European Journal of
MedicinalChemistry, 71 (2014) 1-14.
Etude bibliographique
5. Composé d’activité bronchodilatatrice 16 :
N
S
N
N
Alkylsulfanyl dérivé
Figure 11
I.2. Les imino-isatines :
Tous composés contenant de l’azote sont très largement répandus dans la nature. Ils
sont essentiels à la vie, ils jouent un rôle vital dans le métabolisme de toutes les
cellules vivantes17 et plus particulièrement une grande variété d’imino-isatines est
connue pour son importance biologique, pour son activité anti convulsivantes
(Figure12), antibactériens, antimicrobiens et anti-VIH…. Etc.18
Exemple d’imino-isatine d’activité anti-convulsivante (antiépileptique)19 :
16
Marcel Spulák, Jana Pourová, Marie Vopr Sálová ,Jirí Mikusek, JiríKune,,Jan Vacek, Mukund Ghavre, Nicholas
Gathergood, Milan Pour.European Journal of Medicinal Chemistry, 74 (2014) 65-72.
17
Li-XinDai,² Ying-Rui Lin, Xue-Long Hou and Yong-Gui Zhou.PureAppl. Chem No 6, 71 (1999), 1033-1040.
18
Ahlam J.Abdulghani and Nada M.Abbas. BioinorganicChemistry and Applications Article ID 706262, 2011
(2011), 15
19
Govindaraj Saravanan, Veerachamy Alagarsamy Pandurangan Dinesh kumar. Bulletin of Faculty of Pharmacy,
Cairo University (2014).
Etude bibliographique
O
C C C R
H H
N
N
H2C
O
N
N
N
H2C
N
O
O
R
N
O
O
Composés : 1-(morpholinomethyl)
Figure 12
II. Les spiro-[oxindoles] :
Les spiro-[oxindoles] constituent la structure de base de nombreux agents
pharmacologiques et des alcaloïdes qui trouvent une utilisation comme la médecine
indigène. Les dérivés spiro-[oxindoles] présentent un large éventail d'activités
biologiques (a20, b21, c22/ Figure 13), comme antibactérien, antifongique, des
inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, anti-cancer, anti-inflammatoire, antituberculeux,
anti-leucémique, anticonvulsivant et antivirale.23
20
Firouz Matloubi Moghaddam, Mohammad Reza Khodabakhshi, Zahra Ghahremannejad, Behzad Koushki
Foroushani, Seik Weng Ng. Tetrahedron Letters.54(2013).2520–2524.
21
FarbodSalahi, Mohammad JavadTaghizadeh, Hamid Arvinnezhad, Mehdi Moemeni, KhosrowJadidi, Behrouz
Notash.Tetrahedron Letters.55 (2014).1515–1518.
22
Yaldakia, Hasnah Osman, Raju Suresh Kumar, Alireza Basiri, Vikneswaran Murugaiyah. Bioorganic &
MedicinalChemistry. 22 (2014). 1318–1328.
23
Anshu Dandia, Anuj K. Jain, Ashok K. Laxkar, Dharmendra S. Bhati.Tetrahedron. 69 (2013). 2062-2069.
Etude bibliographique
N
O
H
H
O
N
CH3
N
O
O
N
H
Me O
H
N
H
HO
OMe
CO2Me
rhynchophylline
inhibiteur calcique, antagoniste de NMDA
non- compétitif
spirotryptostatine
anticancer
a
b
O
NH
N
H
Ar
H
N
O
N
O
O NH
Ar
composé bis-spiro-pyrrolidine
d'activité anti-acétylcholinestérase
c
Figure 13
Méthodes de synthèse des composés spiro-[oxindoles]:
Les composés spiro-[oxindoles] se préparent par différentes voies de synthèse.
Nous allons en décrire quelques-unes.
1. Réarrangement oxydatif :
Le rhynchophylline (2), un spiro-[oxindole-pyrrolidine] qui a été préparé par
Taylor à partir du dihydrocorynantheine (1) par un réarrangement oxydatif en passant
par trois étapes (a. b. c) (Figure 14).24
24
Christiane MARTI. Mémoire de doctorat. Diss., Naturwissenschaften ETH Zürich, Nr. 15001 (2003)
Etude bibliographique
H
N
a) tBuOCl. b) KOH/MeOH. c)H2O/AcOH
N
N
H H
H
Et
H
N
H
Et
OMe
H H
O MeO2C
OMe
MeO2C
1
2
Figure 14
2. Cyclo-addition 1,3 dipolaire:
2. A. Réaction one-pot :
Réaction entre l’isatine (1) et (S)-pyrrolidine-2-carboxylic acide (2) pour former le
dipôle qui sera additionné sur le (3)5-benzylideneimidazolidine-2,4-diones (3) qui
joue le rôle du dipolarophile afin de préparer le spiro-oxindole (4) (Figure 15).25
O
N
O
N
H
1
PhO
NH
Ph
+
N
H
2
COOH +
O
EtOH
HN
N
H
O
3
50°C
HN
N O
H
O
4
Figure 15
2. B. Réaction en plusieurs étapes :
La condensation knoevenagel de l’isatine 1 avec un acide aminé 2 conduit à un
dipôle 3 (formé in-situ quand ne peut pas l’isoler), ce dernier en présence d’un
25
Jun He, Guang Ouyang, Zhixiang Yuan, Rongsheng Tong, Jianyou Shi, Liang Ouyang.Molecules (2013).
Etude bibliographique
dipolarophile 4 conduit à la formation du spiro-[oxindole-pyrrolidine] 5 par une
cycloaddition 1,3 dipolaire. (Figure 16).26
R2
O
O
N
H
H
N
R1
MeOH,H2O
N
CO2H
2
R
90°C
-CO2
R1
R4
R3
O
N
H
acide aminé
1
2
3
R3 = -C(O)NBnC(O), -C(O)NPhC(O), CO2Me
R4 = -C(O)NBnC(O), -C(O)NPhC(O), H
4
R4H
R3
H
R2
N R1
O
N
H
Obtention d'un composé spiro-pyrrolidine 5
5
Figure 16 cyclo-addition 1,3 dipolaire
3. Synthèse d’un spiro-[oxindole-pyrrolidine], catalysée par le cuivre :
Le couplage de l’imine et diazo-ester, est catalysé par le cuivre, conduit à une
espèce azométhine suivie d’une cycloaddition avec une oléfine substituée
(dipolarophile) ; cette stratégie permet la synthèse de spiro-[oxindole-pyrrolidines]
avec un excellent rendement (Figure 17).27
26
Negar Lashgari, Ghodsi Mohammadi Ziarani. Reviews and Accounts (2012) 277-320.
G. Cravotto, G.B. Giovenzana,T. Pilati,M. Sisti,G. Palmisano. J.Org.Chem.66 (2001) 8447 –8453.
27
Etude bibliographique
MeO2C
R2
N
R1
R4
CO2R3
N2
C6H6-[Cu(OTf)]2
+
+
R2
N
R5
CH2Cl2, reflux
R1
N
CO2R3
R2
Figure 17 cyclo-addition 1,3 dipolaire
CO2R3
CO2Me
O
R4
O
Cu(I)
H
R1
N
N
R5
Etude bibliographique
III. Conclusion :
Vu l’importance pharmacologique de l’isatine et sa capacité de subir plusieurs
modifications qui font appel à une grande variété de composés hétérocycliques
connus pour leurs propriétés biologiques et pharmaceutiques, on l’a choisi comme
réactif principal dans notre travail afin de synthétiser des composés spiro-[oxindoles]
par une réaction de cyclo-addition 1,3 dipolaire, qui est une méthode de synthèse
simple, efficace et facilement réalisable au niveau du laboratoire (LSOA).
CHAPITRE II
PARTIE EXPERIMENTALE
Chapitre II Partie expérimentale
I. Introduction :
Partant de l’idée que les produits spiro-[oxindoles] jouissent d’une importance
biologique qui ne cesse de s’amplifier comme nous l’avons vu dans l’étude
bibliographique, nous avons essayé à travers une série de synthèse de préparer
quelques dérivés de cette famille et cela via la réaction de cyclo addition 1,3 dipolaire.
Les réactions en question emploient des dipolarophiles qu’on a préparé et des ylures
d’azomethine issus de l’isatine comme dipôles. Ces derniers sont formés in-situ via
une condensation de knovenagel de l’isatine sur un acide aminé, suivie d’une
décarboxylation. Afin de réaliser ces synthèses, deux techniques ont été utilisées:

Le reflux qui emploie des solvants, le plus souvent toxiques et nécessite des temps
de réaction parfois assez longs.

L’irradiation par les micro-ondes qui ne cesse de gagner du terrain chaque jour et
cela en raison de ses avantages à savoir la possibilité de travailler sans solvant
dans des laps de temps très courts.
Chapitre II Partie expérimentale
II. Synthèse des spiro-[oxindoles]:
Pour réaliser la synthèse des spiro-[oxindoles] par cyclo addition 1,3 dipolaire on a
besoin de synthétiser les dipolarophiles et les dipôles.
II.1. les dipolarophiles synthétisés :
On a choisi de synthétisé plusieurs dipolarophiles afin d’obtenir plusieurs types de
spiro-[oxindoles] (pyrrolidine/ Imidazoline/ Aziridine/ dihydro-pyrrole),
II.1.1 La synthèse de diethyl 2-(2-oxidanylidene-1H-indol-3ylidene)
propanedioate (3) :
La préparation du dipolarophile 3, se fait par la condensation de knoevenagel de
l’isatine 1 et le malonate de diéthyle 2, suivie d’une déshydratation.
OEt OEt
O
O
O
O
N
H
1
EtOH / ACN,
O
O
NH
O
O
O
+ H2O
N
H
Reflux 3h
2
3
Le composé 3 est obtenu par la condensation d’un équivalent d’isatine sur un
équivalent de malonate de diéthyle dans un milieu basique (pipéridine). Le mélange
est porté au reflux dans l’éthanol (ou l’acétonitrile), pendant 03 heures. La réaction
est suivie par CCM. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1.
Solvant
Dipolarophile
3
EtOH
Aspect
physique
Solide blanc
Tf (°C)
Rdt (%)
37
210-212
ACN
40
Le tableau 1 : Résultats
Chapitre II Partie expérimentale
II.1.2 La synthèse de dimethyl 2-(2-oxo-1, 2, 3a, 4-tetrahydroindol-3-ylidene)
malonate (5):
La préparation du dipolarophile 5, se fait par la condensation de knoevenagel de
l’isatine 1 et le malonate de diméthyle 4, suivie d’une déshydratation.
O
O
O
O
O
N
ACN,
O
NH
O
O
H
+ H2O
O
Reflux 3h
1
O
O
N
H
4
5
Le composé 5 est obtenu par la condensation d’un équivalent d’isatine sur un
équivalent de malonate de diméthyle dans un milieu basique (pipéridine). Le mélange
est soumis sous agitation et reflux dans l’acétonitrile, pendant 03 heures. La réaction
est suivie par CCM. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 2.
Dipolarophile
Solvant
Aspect
physique
Tf (°C)
Rdt (%)
5
ACN
Solide blanc
210
61
Le tableau 2 : Résultats
II.1.3 La synthèse des imino-isatines par:
A. Irradiation micro-ondes / réaction sans solvant :
La préparation des dipolarophiles (7a/7b), se fait par la condensation de
knoevenagel de un équivalent de l’isatine et un équivalent du composé 6 (6a/6b),
suivie une déshydratation.
NH2
O
M.O (15 min)
N
O
N
H
Isatine
R
+ H2O
R
6a,R=H
6b, R= NO2
N
H
O
7a R= H
7b R=NO2
Chapitre II Partie expérimentale
Sans passer par l’usage du solvant, le mélange est activé par exposition aux microondes à une puissance de 350W. La réaction est suivie par CCM ce qui permet
d’estimer le temps de réaction à 15 à 20 minutes. Les résultats obtenus sont
rassemblés dans le tableau 3.
Dipolarophile
R
Aspect physique
T.D.R
(min)
Tf (°C)
Rdt (%)
4a
H
Solide jaune
15
222
71
4b
NO2
Solide orange
20
220
58
Le tableau 3 : Résultats
A. Chauffage classique :
La préparation des dipolarophiles (7a/7b), se fait par la condensation de
knoevenagel d’un équivalent de l’isatine et un équivalent du composé 6 (6a/6b),
suivie d’une déshydratation.
NH2
O
EtOH
N
O
+ H2O
N
H
Isatine
R
Reflux 3h
N
H
R
O
7a R= H
7b R=NO2
6a,R=H
6b, R= NO2
Le mélange de l’isatine avec le composé 6 (6a/6b) est soumis sous agitation et
porté au reflux dans l’éthanol pendant 3 heures. La réaction est suivie par C.C.M.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 4.
Dipolarophile
4a
4b
R
H
NO2
Aspect physique
Solide jaune
Solide orange
T.D.R
(h)
3
Le tableau 4 : Résultats
Tf (°C)
224
220
Rdt (%)
69
20
Chapitre II Partie expérimentale
II.2 La synthèse du dipôle (ylure d’azomethine) :
Ces dernières années, les ylures d’azomethine sont devenus l’une des classes des
1,3 dipôles les plus étudiées grâce notamment à leur fort pouvoir à piéger les
dipôlarophiles dans les réactions de cyclo-addition 1,3 dipolaire qui en général
permettent de fournir une large gamme de produits hétérocycliques pyrrolidiniques
biologiquement et pharmaco-logiquement intéressants28. Les ylures d’azomethine sont
des dipôles 1,3 planaire composée d’un atome d’azote et deux atomes terminaux.
(Figure 18).
R3
R2
N
R1
R3
R2
N
R1
Figure 18 : Forme limite d’ylure d’azomethine
Expérimentalement, les ylures d’azomethine sont générés in situ par la réaction de
condensation décarboxylative des acides aminés qui fait l’objet de ce travail et qui
offre un outil pratique pour synthétiser des pyrrrolidines substitués29.
Il se passe tout d’abord une condensation de KNOEVENAGEL de l’isatine sur le
composé 10 la glycine, suivie d’une décarboxylation donnant un ylure d’azomethine
qui représente le 1,3 dipôle qui s’additionne systématiquement sur le dipolarophile.
Le mécanisme est decrit dans la (Figure 19).
28
H. Pellissier. TetrahedronLetters, 63 (2007), 3235 – 3285
. R. Kumar, S. Perumal, P. Senthilkumar, P. Yogeeswari, D. Sriram. European Journal of Medicinal
Chemistry.44 (2009), 3821 – 3829
29
Chapitre II Partie expérimentale
H
O N
O
O +
1
HN
H
N
H
COOH
H
O
O
H
H O
N H
O
O
N
H
N
H
10
O O
H
O
H
O
O
O
N H
O
N
H
H2C
N H
O
- H2O
N H
H2C
N
H
O
N
H
O
N
H
N
H
N H
O
- CO2
COOH
O
N
H
Figure 19 : mécanisme de formation du dipôle in situ
Chapitre II Partie expérimentale
II.3 Synthèse des spiro-[oxindole] :
II.3.1 Synthèse du spiro-[oxindole-pyrrolidine] (A)
La méthode de synthèse réalisée est :
 Méthode de chauffage classique : Un mélange composé de un équivalent
d’isatine, 1.2 équivalents de glycine, chauffé jusqu’au reflux dans un volume
d’éthanol approprié pendant une heure pour former le dipôle in situ puis on
additionne un équivalent de composé 3 déjà préparé afin d’avoir le spirohétérocycle A par une cyclo-addition 1,3 dipolaire.
 Résultat : On n’a pas pu réaliser le composé A.
O
O
O
N
H
Isatine
CH2
N H
Reflux, EtOH,1h
OH
NH2
CH2
N H
O
O
N
H
-CO2
Glycine
N
H
Dipôle
CH3
CH3
O
O
O
Reflux, EtOH,48h
O
O
N
H
3
HN
O
CO2Et
CO2Et
CH3
5
4
NH
O
NH
O
NH
3
O
CH3
+
O
O
N
H
2
O
N
H
bis-spiro-oxindole-pyrrolidine
A
Cyclo-addition 1,3 dipolaire
O
1
Chapitre II Partie expérimentale
II.3.2 Synthèse de spiro-[oxindole-imidazoline] (B)
La méthode de synthèse réalisée est :
 Méthode de chauffage classique : Un mélange composé d’ un équivalent
d’isatine, 1.2 équivalents de glycine, chauffé jusqu’au reflux dans un volume
d’éthanol approprié pendant une heure pour former le dipôle in situ, puis on
additionne un équivalent d’imine déjà préparée (7a) afin d’avoir le spirohétérocycle B par une cyclo-addition 1,3 dipolaire.
 Résultat : On ne récupère que les produits de départs probablement dû à une
faible réactivité de l’imine (7a).
O
O
O
CH2
N H
Reflux, EtOH,1h
OH
NH
NH2
Isatine
CH2
N H
O
O
N
H
-CO2
Glycine
N
H
Dipôle
N
Reflux, EtOH,48h
O
NH
7a
O
NH
5
1
N2 4
NH
NH3
O
bis-spiro-oxindole-imidazoline
B
5
2
4
3
N
NH
O
NH
1
+
O
NH
Cyclo-addition 1,3 dipolaire
Chapitre II Partie expérimentale
II.3.3 Synthèse de spiro-[Oxindole-Aziridine] (C)
La méthode de synthèse réalisée est :
 Un mélange composé de 1.1 équivalents de tert-butylate de potassium (tBuOK) dans un volume d’Hexane approprié avec 1.1 équivalents de
bromoforme CHBr3, le tout sous agitation une heure dans un bain de glace
(réaction exothermique), puis on additionne au dibromocarbène formé un
équivalent d’imine déjà synthétisée (7a). La réaction est suivie par C.C.M.
 Résultat : On ne récupère que les produits de départs.
 Discussion : Encore une fois de plus imino-isatine (7a) c’est avérée inactive
vis-à-vis la réaction de cyclo-addition 1,3 dipolaire.
Hexane
+
OK
H CBr3
agitation
Br
Br
:
Br
Br
Br
1h, 0°C
t-BuoK
Bromoforme
Dibromocarbene
N
Agitation
sous
atmosphere inerte
N
H
7a
Br
:
Br
Br
Br
N
N
O
N
H
mono-spiro-oxindole
C
O
N
H
O
Chapitre II Partie expérimentale
II.3.4 Synthèse de spiro-[oxindole-dihydro-pyrrole] (D)
La méthode de synthèse réalisée est :
 Méthode de chauffage classique : Un mélange composé d’un équivalent
d’isatine et 1,5 équivalents de glycine, 1.2 équivalents de diméthyl-acétylenedicarboxylate (DMAD) est agité et chauffé jusqu’au reflux dans un volume
d’éthanol approprié, le suivi par C.C.M a fait apprécier le temps de réaction de
48 heures.
 Méthode d’irradiation par micro-ondes : Elle consiste en une activation du
même mélange et cela par son exposition aux micro-ondes à une puissance de
350W, sans solvant. Le temps de réaction est estimé à 30 minutes après un
suivi par C.C.M.
 Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 5.
Produit D
Aspect physique
T.D.R
(h)
Tf (°C)
Rdt (%)
M.O
Chauffage
classique
Solide brun
1/2
48
202-204
50
30
Le tableau 5 : Résultats
Chapitre II Partie expérimentale
III. Conclusion :
Après plusieurs tentatives de préparation de composés spiro-[oxindoles], ni le
spiro-[oxindole-imidazoline] (B), ni le spiro- [oxindole-aziridine] (C) n’ont été
obtenus et très probablement à cause de l’inactivité d’imine synthétisée (7a) de même
le spiro-[oxindole-pyrrolidine] (A) n’a pas été réalisé probablement à cause de
l’encombrement stérique du malonate de diéthyle qu’on a utilisé.
Le produit de cyclo-addition 1, 3 dipolaire qu’on a réussi à préparer c’est le spiro[oxindole-pyrrolidine] (D).
En conclusion, d’après ce que nous avons vu dans ce chapitre, la technique des
micro-ondes est un puissant outil pour la réalisation de la synthèse avec un bon
rendement et cela dans une durée courte et en consommant moins d’énergie par
rapport à ce que peut fournir le chauffage classique. Par ailleurs, la technique des
micro-ondes nous a permis d’avoir, en plus du gain du temps de réaction,
l’élimination de l’usage des solvants ce qui sert à réduire le taux de pollution.
CHAPITRE III
DONNEES SPECTROSCOPIQUES
Chapitre III données spectroscopiques
APPAREILLAGE :
Spectroscopie RMN :

Les spectres de RMN1H ont été enregistrés à 300 MHz à l’aide d’un appareil à
transformée de Fourier BRUKER AV 300.

Les spectres de RMN 13H ont été enregistrés à 75 MHz à l’aide d’un appareil à
transformée de Fourier BRUKER AV 300.
Spectroscopie IR :

Les spectres d’infrarouge ont été enregistrés à l’aide d’un appareil à transformée de
Fourier JASCO (FT/IR-4200).
Caractéristiques physiques :

Les points de fusion (Tf) sont mesurés à l’aide d’un banc chauffant KOFLER étalonné.
Ils sont donnés avec une précision de +/-1 °C.

Le chauffage micro-ondes :
Les réactions sous irradiation micro-onde se font dans un four micro-onde
domestique Whirpool modèle M571.

Le degré d’avancement des réactions est suivi par CCM :
Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été effectuées avec des
plaques de gel de silice 60 F 254 sur Aluminium.
Chapitre III données spectroscopiques
Les caractéristiques des dipolarophiles synthétisés :
1. Caractéristiques du dipolarophile (3)
CH3
CH3
O
O
O
O
O
N
H
diethyl 2-(2-oxo-1,2,3a,4-tetrahydroindol-3-ylidene)malonate
3
Caractérisations :
RMN 1H : (300 MHz, DMSO) δ ppm 8.44 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.46
(td, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.42 – 7.21 (m, 4H), 4.24 (q, J = 6.0 Hz, 8H), 1.37 (s, 3H).
IR:
fonction
Bande cm-1
C=O
1729.09, 1682.59
C-O
1220.72, 1250.61
N-H
3282.25
Chapitre III données spectroscopiques
2. Caractéristiques du dipolarophile (5)
O
O
O
O
O
N
H
dimethyl 2-(2-oxo-1,2,3a,4-tetrahydroindol-3-ylidene)malonate
5
Caractérisations :
RMN 1H: (300 MHz, DMSO) δ ppm 11.05 (s, 1H), 7.72 – 7.41 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5
Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 6H).
IR:
fonction
Bande cm-1
C=O
1723.09, 1682.59
C-O
1220.72, 1250.61
3. Caractéristiques du dipolarophile (7a)
N
O
N
H
(Z)-3-(phenylimino)indolin-2-one
N-H
3283.21
Chapitre III données spectroscopiques
Caractérisations :
RMN 1 H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.92 (s, 1H), 7.62 – 7.20 (m, 4H), 7.19 – 6.86
(m, 3H), 6.86 – 6.53 (m, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 165.68, 150.08, 145.80, 134.44, 129.48,
126.35, 125.52, 122.82, 117.91, 116.16, 111.97.
IR:
fonction
Bande cm-1
C=O
1741.41
C=N
1614.13
N-H
3453.88
4. Caractéristiques du dipolarophile (7b)
N
N
H
NO2
O
(Z)-3-(4-nitrophenylimino)indolin-2-one
Caractérisations :
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 – 7.50 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94
(d, J = 7.8 Hz, 1H).
IR:
fonction
Bande cm-1
C=O
1728.87
C=N
1617.98
N-H
3193.54
Chapitre III données spectroscopiques
5. Les caractéristiques du spiro-[oxindole-dihydro-pyrrole] (D) :
CO2Me
HN
CO2Me
O
N
H
spiro-oxindole-dihydro-pyrrole
Caractérisations :
RMN 1 H: (300 MHz, DMSO) δ (ppm) 11.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H, NH), 7.63 (s, 1H, NH),
7.41 (s, 2Har), 7.11 – 6.97 (m, 3Har), 4.52 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s,
3H).
IR:
fonction
Bande cm-1
C=O
1742.37 large,
1729.83
C=N
1596.77
N-H
3417.24
Conclusion générale
Conclusion générale
CONCLUSION GENERALE :
Au cours de ce travail, nous avons réalisé la synthèse d’un composé spiro[oxindole-dihydro-pyrrole] par le biais de la réaction de cyclo-addition 1,3 dipolaire,
(qu’on va voir son activité biologique ultérieurement), en utilisant deux techniques
d’activation à savoir le chauffage classique et les micro-ondes.
Ce travail nous a également permis de confirmer que les techniques modernes
comme les micro-ondes ont montré une grande efficacité pour réaliser la synthèse de
ces produits avec un bon rendement et cela dans un temps très court comparé au
chauffage classique ; la technique des micro-ondes nous a permis d’éliminer l’usage
des solvants ce qui est de bonne augure pour l’environnement.

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