Nouveau concept dans le traitement médical des fibromes

12ème congrès national SAERM - 5ème
congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014
Palais de la culture -Alger
Fibromes
Nouveau concept dans le traitement médical
Embolisation
André Bongain
Faculté de Médecine de Nice – Sophia Antipolis
E-mail : [email protected]
Service de Gynécologie-Obstétrique-Reproduction et Médecine Fœtale, hôpital Archet-II, CHU de Nice,
151 route de Saint-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice Cedex 3, France.
Conflits d'intérêts ?
Aucun contrat avec un laboratoire pharmaceutique
ou constructeur de matériels médicaux
Epidémiologie
(1) Wallach E. et al. Uterine myomas : an overview of development, clinical features and management. Obstet Gynecol 2004 ;104 : 393–406.
(2) Lansac J, Lecomte P., Marret H. Gynécologie pour le Praticien Elsevier Masson 8 me édition 2012.
(3) Actualisation de la prise en charge des myomes : Recommandations – J Gynecol Obstet Biol Reprod 2011; 40 : 953-61
• Tumeur bénigne du muscle lisse la plus fréquente
• 20 à 50 % symptomatiques et nécessitent un
traitement (2)
• 20 à 40 % (1) pendant la période d’activité
reproductive
– 20 % des femmes de 30 ans (2)
– 50 % des femmes de 50 ans (2)
• Les fibromes utérins représentent la 1re cause
d’hystérectomie en France (3)
Les différents types
•
•
•
•
•
•
•
•
Type 0 : SM (sous-muqueux) intracavitaire (parfois pédiculé)
Type 1 : SM intracavitaire majoritaire (≥ 50 %)
Type 2 : SM intracavitaire minoritaire (< 50 %) et intersticiel majoritaire
Type 3 : 100 % intramural, au contact de l’endomètre
Type 4 : 100 % intramural
Type 5 : sous-séreux intramural majoritaire (≥ 50 %)
Type 6 : sous-séreux intramural minoritaire (< 50 %)
Type 7 : sous-séreux pédiculé
Munro et al. The FIGO
classification of causes of
abnormal uterine bleeding
in the reproductive years.
Fertil Steril 2011; 95 (7):
2204-08.
Recommandations pour la
pratique
• Uniquement les myomes symptomatiques.
• Recommandations CNGOF : 2011
– Symptomatologie,
– Maintien de la Fertilité : Apte à procréer !
– Nouvelles alternatives à la chirurgie.
Le traitement médical
Cadre général : aucun traitement médical
capable de faire disparaître un fibrome
• Si myome asymptomatique : pas de ttt
médical (grade A)
• Si myome symptomatique : douleur ou
saignement
– seul objectif de traiter les symptômes rattachés
au(x) myome(s)
– Si myome sous-muqueux : chir en 1ère intention
Moyens médicaux disponibles
•Progestatifs,
•Anti-fibrinolytiques,
•AINS (Anti-Inflammatoire Non-Stéroïdiens),
•Analogues de la GnRH,
•Antagonistes de la GnRH,
•Le danazol,
•Les Anti-aromatases,
•Anti-progestérone et SPRM
Moyens médicaux disponibles
•
•
•
•
•
•
•
•
Progestatifs : 25 à 50% de résultats +,
Anti-fibrinolytiques,
AINS (Anti-Inflammatoire Non-Stéroïdiens) : douleurs,
Analogues de la GnRH : pré-opératoire (3 mois),
Antagonistes de la GnRH,
Le danazol,
Les Anti-aromatases,
Anti-progestérone,
• SPRM
Les SPRM
Modulateurs
du récepteur
à la Progestérone
Les SPRM ( Modulateurs du récepteur à la P)
But :
Réduction des symptômes et de l'anémie
•
•
•
•
•
CP 8947,
onapristone,
CDB 2914,
ulipristal (essais de phase III en 2011),
asoprisnil.
a AMM : Esmya®
Hypothèses sur l'étiologie
des fibromes
Mutation somatique,
Récepteurs aux E et P > myomètre,
Progestérone : rôle de croissance tumorale (EGF),
Hyperestrogénie locale,
Les estrogènes joueraient un rôle par l’intermédiaire des facteurs
de croissance EGF, IGF, PDGF
Les cellules des fibromes produiraient de l’estrone et de l’estradiol
Les récepteurs de la progestérone sont
présents dans de nombreux organes (4,8)
•
•
(4) Bouchard P. et al. Selective progesterone receptor modulators in reproductive medicine: pharmacology, clinical efficacy and
safety Fertil. Steril 2011 ; 96 (5): 1175-89
(8) Maudelonde T. Activité progestative et récepteurs – Réalités en gynécologie obstetrique Avril 2010 Cahier 1
1
SPRM :
Selective Progesterone Receptor Modulators
(Modulateurs sélectifs des récepteurs de la P)
o Molécules (stéroïdiennes ou non stéroïdiennes) se
fixant sur les récepteurs de la progestérone
o Modulent, positivement ou négativement, la
transcription de gènes spécifiques
o Action sur des tissus spécifiques
•
(9) Chabbert-Buffet N. et al. Selective progesterone modulators and
progesterone antagonists : mechanisms of action and clinical
applications. Human Reprod 2005; 11 (3): 293-307.
1
La progestérone, après fixation sur des
récepteurs, active la transcription de gènes
spécifiques (10)
Progestérone
Progestérone
PR
PR
Co-activateurs
Appareil
transcriptionnel
basal
Activation
de la transcription
PRE
Adapté de Chabbert-Buffet N et al. (10)
PR : récepteur de la progestérone
PRE : Progesterone Response Element
•
(10) Chabbert-Buffet N. et al. The imminent dawn of SPRMs in obstetrics and
gynecology. Mol Cell Endocrinol. 2012; 358 (2): 232-43
1
Les SPRM peuvent agir comme des agonistes et/ou des
antagonistes des récepteurs de la progestérone (10)
Co-activateurs
Appareil
transcriptionnel
basal
PR
PR
Activation
de la transcription
de gènes spécifiques
(agoniste)
PRE
SPRM
PR
PR
Aucune activation
de la transcription
de gènes spécifiques
(antagoniste)
Co-répresseurs
PR : récepteur de la progestérone
PRE : Progesterone Response Element
SPRM : modulateur sélectif du récepteur de la progestérone
•
Adapté de Chabbert-Buffet N et al. FIGURE 2 (10)
(10) Chabbert-Buffet N. et al. The imminent dawn of SPRMs in obstetrics and gynecology. Mol
Cell Endocrinol. 2012; 358 (2): 232-43
1
Les ligands des récepteurs de la progestérone peuvent avoir
une activité antagoniste pure à agoniste pure (11)
Mifépristone
Asoprisnil
Ulipristal acétate
Antagonistes
SPRM
Progestérone
Agonistes
Adapté de Spitz I.M. et al. (11)
SPRM : Modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone
•
(11) Spitz I.M. Progesterone receptor antagonists. Current
Opinion Invest Drugs 2006; 7 (10): 882-90
1
Ulipristal acétate
Mode d’action
• Action sélective sur les récepteurs
de la progestérone caractérisée
par un effet antagoniste partiel
de la progestérone sur des tissus
spécifiques (12)
– L’hypophyse
– Les fibromes
– L’endomètre
UPA : ulipristal acétate
(12) RCP Esmya®
2
Action sur l’hypophyse
Inhibition de l’ovulation chez la
plupart des patientes
(taux de progestérone maintenu à environ 0,3 ng/ml)
– Suppression partielle des taux de FSH
– Maintien des taux sériques d’estradiol
dans les limites du milieu de la phase
folliculaire chez la plupart des patientes
Contraception d’urgence :
Ellaone®
2
Action directe sur les fibromes
Diminution de la taille
des fibromes
– Inhibition de la
prolifération cellulaire
&
– Induction de l’apoptose
2
Induction d’une apoptose par l’ulipristal
acétate sur les cellules des fibromes in vitro
Xu Q. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor,
adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine
leiomyoma cells. Human Reprod 2006; .21 (9 ):2408–16
• Réseaux vasculaires irréguliers
• Facteurs de croissance angiogéniques (VEGF- A, VEGF-B et ADM)
impliqués dans l’angiogénèse des fibromes utérins
• La progestérone induit une augmentation de facteurs de
croissance angiogéniques (VEGF- A, de VEGF-B et d’ADM) à la fois
dans les cellules des myomes et les cellules normales
endométriales en culture
• L’ajout de 10-6 M d’ulipristal acétate diminue la [C] des facteurs
de croissance dans les cellules myomateuses humaines mais pas
dans les cellules normales endométriales en culture
2
Action directe sur l’endomètre
Diminution du flux menstruel
La plupart des patientes seront en aménorrhée
au terme de leur première menstruation et jusqu’à
l’arrêt du traitement
Effet est réversible
Cycles menstruels réapparaissent dans les 4 semaines
2
Action directe sur l’endomètre
Changements histologiques spécifiques :
– Principalement caractérisés par des dilatations
kystiques glandulaires à faible index mitotique
dans un épithélium faiblement prolifératif
– Observés chez environ 60 %
– Différents de l’hyperplasie
– Réversibles à l’arrêt du traitement
2
Action directe sur l’endomètre
Épaississement possible de l’endomètre :
- 5% des patientes en âge de procréer
et présentant des saignements menstruels
abondants : endomètre > 16 mm,
- 10 à 15% des patientes traitées : épaisseur de
l’endomètre > 16 mm à la fin du traitement ,
- Réversibles à l’arrêt du traitement.*
* Si l’épaississement de l’endomètre persiste dans les 3 mois
consécutifs à la fin du traitement et au retour des menstruations,
une investigation selon les pratiques cliniques habituelles peut
être nécessaire afin d’exclure des pathologies sous-jacentes.
Ulipristal acétate en pratique
Indication : Ulipristal acétate
o Pré-opératoire,
o 1 cp par jour
o Durée : 3 mois
o Remboursé par la SS à 65%
o Coût : 144 Euros.
Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des
excipients
• Grossesse et allaitement
• Hémorragie génitale d’étiologie inconnue ou pour des
raisons autres que des fibromes utérins
• Cancer de l'utérus, ovarien ou du sein
• En l’absence de données sur la sécurité d’emploi à long
terme, la durée du traitement ne doit pas
dépasser 3 mois
2
Ulipristal acétate 5mg
o Contrôle rapidement les saignements excessifs
(en moy 7j)
o Normalise les saignements chez plus de 90% des
patientes en 13 semaines de traitement
o Induit une aménorrhée dès la 1ère semaine de
traitement chez la majorité des patientes
o Réduit significativement le volume des fibromes
Ulipristal acétate en pratique
o Réduit durablement (jusqu’à 6 mois) le volume
des fibromes,
o Induit des modifications de l’endomètre
spécifiques de la classe des SPRM, réversibles à la
fin du traitement,
o Peut induire une augmentation réversible de
l’épaisseur de l’endomètre,
o Est associé aux effets indésirables très fréquents
suivants : aménorrhée, épaississement
endométrial et bouffées de chaleur.
L’embolisation
L’embolisation
• Premiers cas décrits en 1995 en France
Ravina et al., Lancet, 1995
Quelle place ?
En pré-opératoire :
•Diminue la taille des fibromes
•Diminue le risque de
saignement
Quelles indications ?
Recommandations CNGOF 2011
- Alternatives à la myomectomie
pour le myome symptomatique non SM
- Femme sans désir de grossesse,
- Alternative à l’hystérectomie.
Alternative à la chirurgie
Gupta JK, Cochrane Database Syst Rev, 2012
• Méta-analyse de 2012
• 6 essais contrôlés randomisés (N=732)
• Embolisation versus techniques
chirurgicales
Quels avantages ?
- Amélioration des symptômes :
- à 6 mois (RR 0.60, p<0.001),
- à 12 mois (RR 0.52, p<0.001).
- Amélioration continue de la qualité
de vie à 6 et 12 mois (RR 0.40, p<0.001)
Quels risques ?
Spies et al., Obstet Gynecol, 2002
– Etude prospective unicentrique (N=400)
– Taux de morbidité : 5%
– Complications le plus souvent mineures :
• Douleurs ++
• Infection (rarement hystérectomie IIr)
– Dans les 3 premiers mois
Expulsion de fibromes nécrosés
Tropeano G, Human Reprod Update, 2008
– Fréquence : 10%
– Fibrome sous-muqueux ++
– Le plus souvent dans les 6 mois
qui suivent l’embolisation
Diminution de
la réserve ovarienne
Tropeano, Fertil Steril, 2004
Plusieurs études
 résultats contradictoires
Diminution de
la réserve ovarienne
Arthur R, J Obstet Gynaecol Can, 2014
•Comparaison embolisation (n=8) versus myomectomie
par laparoscopie (n=5) chez des patientes en âge de procréer
•Recul de 12 mois après la procédure
•Taux d’AMH plus bas dans le groupe embolisation
(0.78 ng/mL [IC 0.67-1.28] vs. 2.17 ng/mL [IC 1.17-2.38], P = 0.01)
•CFA par ovaire plus bas dans le groupe embolisation
(3.5 [IC 2-7] vs. 7 [IC 6-11], P = 0.03).
•Taux de FSH, oestradiol et volume ovarien : pas de
différence significative.
Grossesses après embolisation
Auteurs
Bradley
1998
Pron
1999
Forman
1999
Hutchins
1999
Nicholson
1999
Ravina
2000
Embolisations
Grossesses
Résultats
terme
8
1
ND
ND
Poids de
naissance
ND
77
1
ND
ND
ND
ND
1000
14
ND
ND
ND
ND
305
2
1 FC
Précoce
24
1
1 VB
1 VH
Terme
Terme
184
12
9 femmes
5 FC
Précoces
3 VB
4 VH
McLucas
2001
Vashisht
2001
CiraruVigneron
2001
Goldberg
2002
400
17
14 femmes
ND
1
ND
5
4 femmes
ND
2
Trastour
2003
ND
1
Carpenter
2005
671
29
Age
maternel
ND
ND
ND
ND
ND
ND
28 SA
1100g
42 ans
39 SA
2560g
30 ans
40 SA
3200g
23 ans
35 SA
2320g
2000g
41 ans
39 SA
3630g
43 ans
38 SA
2800g
38 ans
Utérus
cicatriciel.
42 SA
3830g
42 ans
Echec de
déclenchement.
5 FC
Précoces
ND
10 Acc
ND
ND
2 en cours
1 VH
Remarques
SIDA.
Septicémie.
Gémellaire.
Toxémie.
38 SA
3380g
31 ans
ND
ND
1 VH
Terme
Terme
Précoce
1 FC
1 IVG
2 VH
28 SA
1673g
33
RPM.
Hystérectomie
pour atonie
utérine.
1 VH
36 SA
38 SA
2359g
2469g
3700g
42
35 ans
Gemellaire
Nécrobiose à
29 SA.
Myome praevia
7 FC
Précoces
2 VB
Age
moyen
37 ans
1 IVG
1 IMG
Trisomie 21
1 GEU
2 VB
Terme
14 VH
ND
ND
7 césariennes
programmées
7 césariennes
en urgence
Marret H et al., Eur
J Obstet Gynecol
Reprod Biol, 2012
Pregnancy after uterine artery embolisation for leiomyomata :
a series of 56 completed pregnancies
Woodruff J, Am J Obstet Gynecol, 2006
Complicati ons
Nombre (% )
Taux moyen
Avortement s
M étrorragies 1er Trim
M étrorragies 2ème Trim
M étrorragies 3ème Trim
Placenta pr aevia
Protéinurie (HTA)
R PD M
RCI U
Acct prématur é
Hémorragie PP
17 (30,4% )
8 (24,2% )
5 (15,2% )
4 (12,1% )
1 (3% )
2 (6,1% )
3 (9,1% )
1 (3,0% )
6 (18,2% )
6 (18,2% )
10-15%
25%
17,6%
0,4%
8-18%
2-3,5%
5%
5-10%
5,4-13%
Taux de voie haute à terme : 72,7%
“Les différences observées s’expliquent par
la moyenne d’âge (36,3 ans) et la pathologie
myomateuse”
Grossesse après embolisation
Difficulté pour évaluer le devenir des grossesses :
 Âge
 Rôle propre de la pathologie myomateuse
Peu de recul
Faibles effectifs
“La Myomectomie reste le traitement de
choix pour le maintien de la fertilité
Mais lorsque chirurgie conservatrice
semble difficile, l’embolisation peut être
proposée.”
Goldberg et al., Curr Opin Obstet Gynecol, 2006
Conclusion
Journal de GO & de Biologie de la Reproduction, Vol 40, Décembre 2011
Take home message 1
• Uniquement les myomes symptomatiques.
• Recommandations CNGOF : 2011
– Symptomatologie,
– Maintien de la Fertilité : Apte à procréer !
– Nouvelles alternatives à la chirurgie.
12ème congrès national SAERM et
5ème congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014
Palais de la culture -Alger
Take home message 2
Esmya® : Ulipristal acétate
- Contrôle des saignements en 7j,
- Correction de l’anémie,
-
Réduit significativement le volume des fibromes
Utilisation en préopératoire
12ème congrès national SAERM et
5ème congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014
Palais de la culture -Alger
Take home message 3
Lorsque la chirurgie
conservatrice semble difficile,
l’embolisation peut être
proposée
12ème congrès national SAERM et
5ème congrès international de FAFEM
23-24 mai 2014
Palais de la culture -Alger
Merci de votre attention

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