CANDIDOSES PROFONDES
Frédéric Grenouillet
Service de Parasitologie-Mycologie CHU Jean Minjoz
[email protected]
Candidoses
Affections cosmopolites dues à des levures du genre Candida sp
Microorganismes commensaux
Présents sur la peau, tube digestif, voies génito-urinaires
Pathogène uniquement si facteurs favorisants
Pathogénicité variable
Localisation, terrain, espèce
2 types de candidoses
Superficielles
Profondes
Genre Candida
166 espèces de levures
Non pigmentées
Non capsulées
À bourgeonnement multilatéral
Colonies blanches crémeuses
Certaines sont productrices de filaments
Mycelium, pseudomycelium
Espèces importantes en pathologie humaine
C. albicans
La plus fréquente +++
50-60% des isolats, 50-60% des infections
Présent dans tube digestif, cavités naturelles
C. glabrata
C. parapsilosis
10-20% isolats et
infections
10-20% isolats et infections
Présent sur la peau
Présent dans voies génito-urinaires et intestin
Moindre virulence
C. tropicalis
Retrouvé dans le sol, végétaux , eau
Présent dans voies génito-urinaires et intestin
C. krusei
Résistance naturelle
fluconazole
Origine exogène
(aliments)
Physiopathologie
Candida albicans : levure opportuniste
Aptitude à passer de l’état commensal à l’état pathogène sous l’influence de
facteurs favorisants
Mécanismes de défense
Barrière cutanée – muqueuse
Immunité non spécifique ++++
Immunité cellulaire (λT)
Immunité humorale (Acs : bof)
Facteurs de virulence
Résistance aux mécanismes de
défense
Processus d’invasion
(toxines, proteases)
Pathologie si déséquilibre
tissulaire
Biofilm
Les biofilms constituent une niche
pour les microorganismes
À l’abris des défenses immunes
Moins accessibles aux ATF
Source d’infection persistante
Développement sur matériel
étranger
Cathéter, prothèse
Epaisseur d’un biofilm de C. albicans: 25 µm
Jyotsna C, 2001, J bact
Développement d’un biofilm de C. albicans au cours du
temps : (a) T0, (b) T8h, (c) T11h, (d) T48h
Candidoses superficielles
Atteinte de la peau, des muqueuses et des phanères
candidoses digestives (oropharynx,œsophage…)
candidoses génito-urinaires
candidoses cutanées et unguéales
candidoses cutanéo-muqueuses chroniques
Facteurs favorisants
Facteurs généraux
physiologiques : grossesse, âge extrême
pathologiques : diabète, endocrinopathie, immunodépression
iatrogènes : antibiothérapie, Tt IS, corticothérapie
Facteurs locaux
modifications de la barrière cutanéo-muqueuse (macération, excoriation, hyposialie),
cycle hormonal
Candidoses digestives
Candidose buccale - oropharyngée
Rôle des facteurs généraux (âges extrêmes, antibiothérapie, immunosuppression) et
des facteurs locaux (psychotrope)
Muguet
Enduit crémeux, blanchâtre, parfois pseudo-membraneux (VIH)
Langue, face interne des joues, voile du palais, pharynx
Sensation de cuisson, dysphagie
Candidoses digestives
Candidose buccale - oropharyngée
Rôle des facteurs généraux (âges extrêmes, antibiothérapie, immunosuppression) et
des facteurs locaux (psychotrope)
Muguet
Enduit crémeux, blanchâtre, parfois pseudo-membraneux (VIH)
Langue, face interne des joues, voile du palais, pharynx
Sensation de cuisson, dysphagie
Candidose atrophique
Langue rouge, luisante et dépapillée, douloureuse (souvent VIH+)
Perlèche
Fissuration des commissures labiales
Associée à une atteinte buccale
Langue noire villeuse
Hypertrophie des papilles linguales, couleur due à l’oxydation
Le plus souvent non mycosique (antibiothérapie, affection maligne)
Candidoses digestives
Autres localisations digestives
Candidose oesophagienne
Dysphagie, pyrosis
Associée à un déficit immunitaire (SIDA stade C)
Candidose gastro-intestinale (entité réelle ??)
Diarrhées à Candida ?????
Candida dans les selles : cause ou conséquence de la diarrhée
Candidose anale
Extension possible :
sillon interfessier &
région du siège (nourrisson)
Candidoses génito-urinaires
Candidoses génitales
Facteurs généraux (âges extrêmes, diabète, antibiothérapie,
immunosuppression) et locaux (progesterone)
Vulvo-vaginite
Leucorrhées abondantes, grumeleuses, blanchâtres
Prurit vulvaire, muqueuse érythémateuse et oedémateuse, recouverte d’un enduit
blanchâtre
Rechutes hormono-dépendantes, pérdisposition génétique
Balanite
Irritation intense de la muqueuse, sans ulcération, enduit blanc jaunâtre caséeux
du sillon balano-préputial, prurit
Rechercher une mycose vaginale chez la partenaire
Candidoses génito-urinaires
Candidoses urinaires
Uréthrite (méatite, parfois écoulement douloureux) :
rechercher un diabète
Cystite : rechercher un diabète, favorisée par une sonde
urinaire
!!! candidurie (levures à l’ECBU) ≠ cystite à Candida
Clinique + signes bio d’infection (leucocyturie)
Pb des biofilms à Candida sur les sondes
Infection ascendante : boule fongique au niveau du bassinet
Candidoses cutanées & unguéales
Facteurs généraux (âges extrêmes, diabète, antibiothérapie,
immunosuppression) et locaux (macération, excoriation...)
Intertrigo
Erythème suintant, enduit crémeux blanchâtre au fond du pli, crevasses, bordure
mal définie, prurit
Excoriations, surinfection, eczématisation
Atteinte grands plis (plis inguinaux, interfessier, sous-mammaire)
Atteinte plis interdigito-palmaires (rôle des détergents…)
Atteinte des plis interdigito-plantaires (macération)
Candidoses cutanées & unguéales
Périonyxis et onyxis
Atteinte des mains, volontiers chez la femme
Périonyxis : tuméfaction rouge, douloureuse, à la base d’un ongle, présence
de pus, souvent chronique
Onyxis : précédé ou accompagné d’un périonyxis, débute à la partie
proximale, ongle jaunâtre
Coses cutanéomuqueuses chroniques
Affections chroniques à C. albicans touchant les muqueuses
(buccales et vaginales), les ongles et la peau
Liées à un dysfonctionnement immunitaire (anomalie de
l’immunité cellulaire)
Candidoses profondes
Plusieurs types d’infection sévères
Candidémie
Présence d’au moins une hémoculture positive
Candidoses profondes/viscérales (pas toujours d’hémoculture +)
Origine digestive (90% des cas)
Origine cutanée (rôle des cathéters)
Peut être non hématogène
1 site profond (par ex péritoine)
Candidose disséminée
Par voie hématogène
Au moins 2 sites contigus
Hépato-splénique, ostéite-arthrite, endocardite, endophtalmie, rénale, méningite
Les étapes de l’infection (1)
Colonisation
Prolifération à la surface des muqueuses
Formation de biofilm
Invasion tissulaire
Adhérence, protéolyse
À la faveur d’une brèche
Dissémination hématogène
Altération muqueuse (chirurgie, chimiothérapie)
Accès aux vaisseaux
La phase chronique
Rate, foie, rein, os, rétine
Les étapes de l’infection (1)
Colonisation
Prolifération à la surface des muqueuses
Formation de biofilm
Contamination endogène
Invasion
tissulaire
Dissémination hématogène
Point de départ
Adhérence,
protéolyse
Digestif
+++
Urinaires
À la faveur
d’une(sondes)
brèche
(cathéter,(chirurgie,
brûlures)chimiothérapie)
Cutanées
Altération muqueuse
Accès aux vaisseaux
La phase chronique
Rate, foie, rein, os, rétine
Les facteurs favorisants
Intrinsèques (= liés à l’hôte)
Physiologiques
NN, vieillard, grossesse
Locaux
Prothèse, cathéter (KTVC+++),
sondes
Traumatismes, brûlures
Terrain du patient
Extrinsèques (iatrogènes)
Cancer, ID
Neutropénie, AEG
Diabète, pneumopathie,
insuffisance rénale
Colonisation à Candida
Antibiothérapie prolongée
Large spectre, actif anaérobies
Immunodépresseurs
Corticoïdes, chimiothérapie
Chirurgie récente
Nutrition parentérale
Transplantation organe
Epuration extra-rénale
Ventilation mécanique
Les facteurs favorisants
Intrinsèques (= liés à l’hôte)
Physiologiques
NN, vieillard, grossesse
Antibiothérapie prolongée
Large spectre, actif anaérobies
Locaux
Extrinsèques (iatrogènes)
Immunodépresseurs
Principaux services àrisque
Réanimation chirurgicale +++
Prothèse, cathéter (KTVC+++),
Corticoïdes, chimiothérapie
Réanimation médicale
sondes
Chirurgie récente
Traumatismes, brûlures Hématologie, Oncologie
Pédiatrie, Néonatalogie
Nutrition parentérale
Terrain du patient
Cancer, ID
Neutropénie, AEG
Diabète, pneumopathie,
insuffisance rénale
Colonisation à Candida
Transplantation organe
Epuration extra-rénale
Ventilation mécanique
Population à risque
80
70
Facteur risque %
60
50
40
30
20
10
0
KTVC
USI
Chirurgie
Cancer
Hémopathie
Sur 2000 cas; hôpitaux de Paris (O. Lortholary)
VIH
Transplantation
Type de chirurgie à risque
35
% de chirurgie récente
30
25
56% de chirurgie
digestive/hépatique/biliaire
20
15
10
5
0
Sur 600 cas; hôpitaux de Paris (O. Lortholary); chirurgie <1mois
Candidémies en Néo-Natalogie
Fréquence
12.3 pour 1000 admissions
C. parapsilosis +++
Facteurs de risque
Âge gestationnel <32 semaines
Apgar 5 min <5
Collapsus
Intralipides > 7jours, nutrition parentérale > 5 jours
KTVC
Intubation
Saiman et al, NEMIS Study, 2000, Pediatr Infect Dis
Candidoses profondes: gravité
Graves
Morbi-mortalité
Mortalité attribuable 40-50%
Délai du diagnostic
Délai du traitement
Coûts élevés
Surcoût 5000 à 45000 €
Traitement
Durée hospitalisation >
+7-17j
Complications
Morrell M, 2005, Antimicrobial agents and chemotherapy
Clinique peu spécifique
Fièvre résistante aux antibiotiques
80% des cas
Altération de l’état général
Hyperleucocytose, syndrome inflammatoire
50% des cas
Diagnostic sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques et
radiologiques
Localisations secondaires cutanées
Papulopustules uniques ou multiples
Tronc, extrémités
Barbe, cuir chevelu → toxicomane IV +++
Peuvent être douloureuses
Septicémie à C. albicans
Localisations secondaires oculaires
A rechercher systématiquement par un fond d’œil
Nodules blanchâtres-jaunâtres, duveteux
Endophtlamies à C. albicans
Diagnostic biologique direct:
quels prélèvements?
Hémoculture +++
1 seule hémoculture positive affirme le diagnostic
Peu sensible: 50% de faux négatifs
Prélever sur flacon fongique (milieu + adapté, durée d’incubation)
Diagnostic biologique direct:
quels prélèvements?
Hémoculture +++
1 seule hémoculture positive affirme le diagnostic
Peu sensible: 50% de faux négatifs
Ponction de liquide articulaire, LCR, biopsies, LBA
ED +
Culture +
affirme le diagnostic
Ponction d’ascite, cathéter, urines
Prélever sur flacon fongique (milieu + adapté, durée d’incubation)
Signification controversée d’une culture positive
Muqueuses (poumon, bouche, anus, ….) : suivi colonisation
comme facteur de risque
Diagnostic biologique direct:
démarche identification des levures (1)
Examen direct → immédiat
État frais, gram
Forme arrondie, ovalaire
6-8 µm
Bourgeonnantes, voire filaments
État frais
Gram +
MycetFluo
Diagnostic biologique direct:
démarche identification des levures (2)
Aspect macroscopique
Milieu Sabouraud
Aspect blanc crémeux
Pousse en 48h ≈
Diagnostic biologique direct:
démarche identification des levures (4)
Aspect macroscopique
Milieu Sabouraud
Aspect blanc crémeux
Test de filamentation
1 colonie dans du sérum de cheval
Incubation pendant 3h
Si négatif : Candida non albicans
Galeries:
Auxanogramme
Assimilation des sucres
Code numérique
Identification espèce
Diagnostic biologique direct:
démarche identification des levures (5)
Aspect macroscopique
Milieu chromogènes
Pousse en 48h ≈
1: Milieu de Sabouraud
2: Milieu chromogène
Chromagar®
Coloration verte de C.
1
albicans
Rose clair: C. glabrata
Rose foncé : C. krusei
Bleu: C. tropicalis
2
Diagnostic biologique direct:
démarche identification des levures (6)
Aspect macroscopique
Milieu chromogènes
Détection immédiate de mélanges
Quantification de chaque espèce
1
2
Diagnostic biologique direct:
démarche identification des levures (7)
Aspect macroscopique
Milieu chromogènes
Tests rapide d’agglutination
C. krusei
C. albicans vs C. dubliniensis
1
2
Diagnostic biologique direct:
démarche identification des levures (8)
Aspect macroscopique
Milieu chromogènes
Tests rapide C. glabrata
Hydrolyse du tréhalose en glucose
1
2
Diagnostic biologique direct:
Antifongigramme (1)
Dans tous les cas
Mauvaise corrélation in vivo/in vitro
Délai de 24-48h
Molécules testées
Fluconazole, amphotéricine B, voriconazole, caspofungine
PAROI
Echinocandines
Inhibition synthèse du
1.3 ßglucan
caspofungine
MEMBRANE
Azolés
Inhibition synthèse ergostérol
testées : fluconazole
itraconzole
voriconazole
posaconazole
≤1
Golgi
Vacuole
Mitochondrie
Noyau
Polyène
Altération de la membrane
Testées: amphotéricine B
Diagnostic biologique direct:
Antifongigramme (2)
Dans tous les cas
Mauvaise corrélation in vivo/in vitro
Délai de 24-48h
Pour les infections nécessitant un traitement systémique !!!
Techniques disponibles
E-test
Bandelettes imprégnées
Sensititre
8 molécules testées
Microdilutions sériées
Lecture de la CMI
Sensibilité des souches
C. albicans
Naturellement résistantes au fluconazole
C. krusei
Naturellement moins sensible au fluconazole
Généralement (99% des cas) sensible à tout
C. glabrata: développement de résistances chez 20% des souches –
autres souches = sensible dose dépendant SDD
Moindre sensibilité à la caspofungine
C. parapsilosis, C. guillermondii…
Diagnostic biologique indirect:
Anticorps/Antigènes
Anticorps
Antigènes
Dépistage des candidoses
profondes chez patients IC avec
facteurs de risques
Aucun intérêt pour les candidoses
superficielles
Limite : pas de distinction entre
colonisation / infection
Dépistage des candidoses
profondes chez les patients ID
Mannane = composant de la paroi
Mauvaise sensibilité
En pratique, ce qui peut être fait : associer les deux
Disparition antigène avec en // apparition d’anticorps:
Argument en faveur d’une candidose tissulaire
Une mesure isolée n’a aucun intérêt
Perspectives (1)
Candida albicans
Temps gagné : 46h
Perspectives (2)
Beta-glucan (test Fungitell)
Autre sucres que les mannanes
Peu spécifique
Paroi
Faux positifs +++ (surtout chez les patients de réanimation)
Très bonne VPN
Temps gagné : 66h
PCR
Plusieurs essais dans la littérature mais pas concluant pour l’instant
Difficulté d’extraction
Signification de la présence d’ADN
Colonisation? Infection?
Prévention : problématique (1)
Pathologies peu fréquentes et graves
5-10% des cas
50% de mortalité
Facteurs de risque nombreux
Tous les patients de réanimation sont à risque
Cathéter, intubation, sondes, ATB, pathologies sous-jacentes..
Comment prévenir une candidose profonde?
Comment sélectionner les patients à traiter?
Définitions type de traitement
Prophylaxie
Pré-emptif
Empirique
Curatif
Infection
prouvée
Signes cliniques de sepsis
Multi-colonisation ± marqueurs biologiques
Facteurs de risques
Prévention : problématique (2)
Pathologies peu fréquentes et graves
Facteurs de risque nombreux
Comment prévenir une candidose profonde?
Dans 95% des cas,
la souche infectante est la souche colonisante
Index de colonisation
Index de Pittet
Au CHUB, fait pour la réanimation chirurgicale
Pour tous les patients, dès leur arrivée
5 sites
Liquide gastrique
Écouvillon anus
Ecouvillon bouche
Aspiration trachéale
Urines
Index de colonisation
Nombre de sites positifs
1 ou plusieurs espèces
Quantités élevées
Identification dès l’arrivée du patient
d’une forte/faible colonisation
espèce, sensibilité ATF
Si index corrigé≥ 0.4 : Tt préventif
ou veille +++ si espèce fluconazole-SDD/R
1
nombre de sites
colonisés
0,8
0,6
IC =
nombre de sites
prélevés
0,4
0,2
IC seuil : 0,5
0
0
20
40
60
80
100
120
140
Pittet et al., Annals of Surgery 1994
Jour de colonisation après entrée en USI
1
nombre de sites «fortement»
colonisés
0,8
ICC =
0,6
nombre de sites prélevés
0,4
ICC seuil : 0,4
0,2
0
0
20
40
60
80
100
120
Jour de colonisation après entrée en USI
140
patients infectés
patients colonisés
Candida score
Exemple de stratégie empirique
Objectif
Améliorer la distinction entre patients colonisés / infectés
Limiter le nombre de patients traités par ATF
Durée d’hospitalisation > 7 jours
Leon et al
Utilisé à Dijon
-60j ttmt/an
+ PCT basses
Candida score
Nutrition parentérale totale
Chirurgie récente
Sepsis sévère
1 point
1 point
2 points
Multi-colonisation à Candida sp (index >0.4)
1 points
Tous les patients dont score > 3 sont traités par ATF
Qui traiter?
Prophylactique/Empirique/ Pré-emptif
Facteurs de risques et
Multicolonisation
Index de colonisation > 0.4
Signes cliniques de sepsis
Fièvre / hypothermie / hypotension
Persistant malgré une ATB large
spectre de 48h
Curatif
Patients avec
Hémoculture + à Candida sp
Culture + à Candida sp dans un site
stérile (liquide/biopsie)
Scanner et / ou sérologie Candida
en faveur d’une candidose hépatosplénique
Empirique/ pré-emptif
Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of
America by PG Pappas, CA. Kauffman, DA et al. CID
Empirical antifungal therapy should be considered in critically ill patients with risk factors for invasive candidiasis and no
other known cause of fever and should be based on clinical assessment of risk factors, serologic markers for invasive
candidiasis, and/or culture data from non-sterile sites .
Prise en charge thérapeutique
Les molécules disponibles
Azolés
Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Amphotéricine B
Formes liposomales +++
5-fluorocytosine
Echinocandines
Caspofungine
En pratique (1)
Fluconazole Triflucan®
Avantages
Tolérance +++
Pas cher
Efficace sur la majorité des souches chez un sujet « naïf »
Prix journalier : 25-43 €
Sauf C. krusei
Inconvénients
Fongistatique
Etre fongicide dans les tableaux graves et chez patients ID
ATF fongicides: caspofungine, amphotéricine B
Développement de résistances ACQUISES au fur et à mesure des traitements
20% des C. glabrata
En pratique (2)
Caspofungine Cancidas ®
Avantages
Tolérance +++
Efficace sur la majorité des souches de Candida
Toxicité moindre que l’amphotéricine B
Fongicide
Inconvénients
Prix +++
Prix journalier : 486-618 €
Inefficacité
Sur C. parapsilosis
Sur des agents fongiques rares sans beta-glucan dans leur paroi
Rhodotorula sp, Trichosporon sp
Quel traitement?
Candidoses profondes
Patient stable?
non
oui
Risque de souches Fluco-R?
Caspofungine
Traitements au fluco antérieurs?
Colonisation par une espèce Fluco-R?
non
oui
Caspofungine
Fluconazole
« step-down attitude » en fonction de l’antifongigramme
Durée des traitements
Candidémie
Candidoses hépato-splénique
2 semaines après la dernière
hémoculture positive ET
disparition des symptômes
Traitement prolongé +++
Retrait du cathéter IV recommandé
Si patient neutropénique
Attendre une semaine après
normalisation PNN ET disparition
des symptômes
6 mois en moyenne

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