23/06/2014 F. MIHOUT, Hôpital TENON, PARIS CUEN – 15 juin 2014 • 70% de formes « idiopathiques » • 30 % associées avec : - • infections cancers maladies auto-immunes médicaments Traitement controversé • évolution imprévisible, • effets secondaires des traitements • manque de données physiopathologiques • Protéinurie : seul biomarqueur pour le suivi des patients 1 23/06/2014 2 23/06/2014 BB rénale Dépôts d’IgG Mégaline, la cible antigénique de la NH Podocytes Activation du complément MBG Protéinurie Endothélium Formation des dépôts immuns in situ Kerjaschki and Farquhar PNAS 1982, 79:5557 ; Ronco et al J Immunol 1986, 136:125 3 23/06/2014 Naissance d’un enfant à 38 SA détresse respiratoire et oligo-anurie, puis syndrome néphrotique et HTA Tests infectieux négatifs : syphilis, toxoplasmose, hépatite B, cytomégalovirus Test de Coombs négatif, complément normal PLACENTA MERE FOETUS EPN EPN EPN Avant Après + 13J + 40J IgG anti-EPN IgG C5b-9 Enfant né avec sd néphrotique Debiec et al. N Engl J Med. 2002, 346:2053 4 23/06/2014 Glomérulopathies Allo-Immunes Materno-foetales PLACENTA MERE Mutation Absence d’EPN IgG anti-EPN FOETUS Podocytes EPN EPN IgG MBG Y Y Cinq familles Maroc Pays Bas Portugal Italie Allemagne Debiec et al. N Engl J Med 2002 and Lancet 2004 5 23/06/2014 GEM idiopathique auto-immune Récepteur du mannose Fonction inconnue dans les podocytes Stimulation/sPLA2 -> activation de cPLA2: ◦ Synthèse d’éicosanoïde ◦ Génération de dérivés oxygénés Surexpression de PLA2R induit lésions ADN et sénescence cellulaire. 6 23/06/2014 Beck et al, New Engl J Med, 2009, 361:11 Ac anti-PLA2R sont spécifiques de la GEM Positive for anti-PLA2R (%) Europe + Asia 100 N=689 70% N=71 N=21 N=19 N=17 2% 19% 15% 12% N=90 N=153 0% 0% 75 50 25 iMN SLE Cancer HBV GvH DC HC GEM secondaires Hofstra JASN 2012 ; Hoxha et al, NDT 2011, KI 2012; Qin et al, JASN 2011 7 23/06/2014 Hofstra et al, Clin JASN 2011, 6:1286 Kanigicherla D et al. Kidney Int 83: 940, 2013 8 23/06/2014 Beck et al, J Am Soc Nephrol 2011, 22:1543 aPLA2R = 41–175U/ml (n=26) aPLA2R = 176–610 U/ml (n=26) aPLA2R > 610 U/ml (n=27) P Value Partial remission 11 (42%) 8 (31%) 11 (41%) NS Complete remission 7 (27%) 9 (35%) 8 (30%) NS 1 (4%) 3 (12%) 5 (19%) NS 7 (27%) 6 (23%) 3 (11%) NS 10 (38%) 8 (31%) 1 (4%) <0.01 Outcome Renal failure Persistent proteinuria Spontaneous remission Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735 9 23/06/2014 Hoxha et al, J Am Soc Nephrol 2014, 25 Debiec and Ronco, New Engl J Med, 2011, 364 :689 10 23/06/2014 Patients Français Contrôles 75 157 Hollandais 146 1,832 Britanniques 335 349 Total 556 2,338 11 23/06/2014 Français (n=75 ; c=157) Britanniques (n=335 ; c=349) Hollandais (n=146 ; c=1832) 3 cohortes (n=556; c=2338) Stanescu et al, New Engl J Med, 2011, 364: 616 Stanescu et al, New Engl J Med, 2011, 364: 616 12 23/06/2014 Bullich et al, Clin J Am Soc Nephrol 2014, 335-343 Jicheng et al, J Am Soc Nephrol 2013, 1323-1329 13 23/06/2014 Variants fréquents Variants rares Nouveaux variants NH2 CRD S87S FNII M292V; H300D R404H 1 2 3 4 5 D200Y D272D R387C Y499C P600P V680L R387H L687P CTLD 6 H1105H G1106S 7 Site d’épissage sautant l’exon 26 8 TMD CD COOH Coenen et al, J Am Soc Nephrol 2013, 24:677 IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Idiopathic + to +++ + + +++ Lupus +++ +++ ++ ± Neoplasia +++ +++ + 0 to ++ Noël LH et al, Clin Immunol Immunopathol 1988, 46:186 Qu et al, NDT 2012, 27:1931 14 23/06/2014 Beck et al, New Engl J Med, 2009, 361:11 Song et Al, Clin J Am Soc Nephrol 2012, 1947-55 GEM idiopathiques médiées par Ac AntiPLA2R De sous-classe IgG4 Questions en suspend: ◦ ◦ ◦ ◦ Éléments déclenchant anti-PLA2R Rôle du complément Quid des 20% PLA2RAc impliqués dans les GEM secondaires 15 23/06/2014 Ponticelli and Glassock, Clin J Am Soc Nephrol 2014, 609-616 16 23/06/2014 BSA Métabolisme Digestion Absorption de l’antigène dans le tube disgestif APC Tcell Bcell Anticorps anti-BSA Debiec et al, New Engl J Med 2011, 364 : 2101 17 23/06/2014 Debiec et al, NEJM 2011, 364 : 2101 Néonatale, alloimmune : EPN Première enfance : BSA « Idiopathique » chez l’adulte - 70-80% : PLA2R - 20-30% : autres Ag? GEM secondaires Ags à identifier (Hep B, nucléosomes) GEM du greffon - Récurrente : PLA2R (et autres antigènes) - De novo : allo-immune 18 23/06/2014 Ronco, J Am Soc Nephrol 2005, 1205-1213 Timmermans S, et al. Am J Kidney Dis 2013 62:1223 19
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