IRC et Grand Âge : Cocktail détonnant pour le Pharmacologue Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France Bienvenue à Paris ! ! ! De l’espace pour tous 2 Paris – Bordeaux Un voyage sans histoire… et sans contrôleur 3 Contexte • Sujets âgés : – Peu d’étude de développements cliniques. – Mais de plus en plus de personnes âgés. Logique? • Un médicament : – – – – – – Pas d’obligation légale de faire des études dans les sous-groupes, 10 ans de recherche (+ 2 à 3 ans de finalisation), Brevet = 20 ans, 1 médicament en vente pour 1000 molécules testés, 500 millions à 1 milliards d’euros, Risque patient / Risque industriel. Zambrowski JJ. Introduction à l’économie du médicament. Conférence 31/01/2007. Faculté de Paris 5 4 Comment évaluer la fonction rénale ? Formule de Cockcroft & Gault Formule abrégée MDRD ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04 DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203 Homme k = 1 et Femme k = 0,742 Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007 (aMDRD) 5 Comment évaluer la fonction rénale ? 6 Comment évaluer la fonction rénale ? Attention à la METHODOLOGIE ! – Etude d’Ainsworth1 : *les résultats “bruts” aMDRD exprimés en mL/min/1.73m2 ont été comparés à des mesures du DFG et aux résultats d’autres formules exprimés en mL/min. 50% des patients ont une SC > 1.88 m2 1Ainsworth NL et al. Ann Oncol 2012; *Not mentionned in the article. Personal communication from Nicola Ainsworth. Comment évaluer la fonction rénale ? Quand on compare avec les bonnes unités : aMDRD est plus précise – Etude de Faluyi1: les auteurs ont converti le résultat aMDRD en mL/min en utilisant la SC réelle des patients et ont ensuite comparé aux résultats de Cockcroft-Gault et d’une mesure isotopique du DFG, en mL/min 1Faluyi OO et al. Med Oncol 2011 Comment évaluer la fonction rénale ? chez le sujet âgé Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Comment évaluer la fonction rénale ? De façon « classique » En pratique clinique Formule de Cockcroft & Gault Formule abrégée MDRD ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04 DFG (ml/min/1,73 m2) = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203 Homme k = 1 et Femme k = 0,742 (aMDRD) Sujets âgés Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007 Flamand M. AJKD 2012 Flamand M. Press Med 2012 Launay-Vacher V. Rev Med 2011 Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007 Lamb EJ. Age Aging 2007 10 SIOG SCr is not sufficient to appropriately estimate renal function GFR should be evaluated in all patients with the aMDRD equation Launay-Vacher V et al. Ann Oncol 2007 Définition internationale de l’insuffisance rénale Stade Description Augmentation du risque Facteurs de risque de maladie rénale DFG (diabète, HTA, antécédents familiaux, âge avancé, ethnie…) 1 Atteinte rénale (protéinurie) et DFG normal ou augmenté 90 2 Atteinte rénale et baisse légère du DFG 60 ≤ DFG ≤ 89 3a et 3b Baisse modérée du DFG 30 ≤ DFG ≤ 59 4 Baisse sévère du DFG 15 ≤ DFG ≤ 29 5 et 5D Insuffisance rénale (dialyse ou transplantation) < 15 DFG : débit de filtration glomérulaire K/DOQI : National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266. KDIGO : Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, De Zeeuw D, Hostetter TH, Lameire N, Eknoyan G. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005 Jun;67(6):2089-100. 12 Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA 13 Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA Patients âgés de 35-75 ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne) 200 participants pour chaque centre, chaque tranche d’âge et chaque sexe n=4727 100% DFG < 90: 90,3% 82,5% % de patients DFG < 60: 8,2% 50% Parmi les <60, l’IR n’est pas diagnostiquée chez 98% ! 9,3% 8,1% 0,1% 0% >= 90 Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012 90 - 60 60 - 30 30-15 MDRD (ml/min/1,73m²) 14 Insuffisance Rénale en France Etude MONA-LISA Patients âgés de 35-75 ans uniquement 3 zones françaises (Lille, Bas-Rhin, Haute-Garonne) 200 participants pour chaque centre, chaque tranche d’âge et chaque sexe Sous-estimation ! ! ! « il est fort probable que la prévalence de l’IRC en France soit beaucoup plus importante » en raison de biais de sélection Bongard V. Ann Cardiol Angeiol 2012 15 Insuffisance Rénale en Gériatrie Patients > 65 ans En ville % de patients 100,0% 3C (n=8701) 86,3% GFR < 60: 13,7% 75,0% 50,0% 25,0% 13,4% 0,3% 0,0% >= 60 60-30 < 30 DFG estimé avec MDRD (ml/min/1,73m²) 1) Breton G. NDT 2011 16 IR et Médicaments C’est une pathologie fréquente ! Facteur de risque de mortalité Rôle des médicaments ? L’insuffisance rénale entraîne des modifications de la pharmacocinétique des médicaments et de la pharmacodynamique des vaccins 17 Modifications pharmacocinétiques D « Effet de l’organisme sur le médicament » A M É Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. A bsorption D istribution M étabolisme É limination (excrétion) 18 Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée Absorption (Orale) Exemples : Digoxine Propranolol Gabapentine Modifiée - Modification pH - Baisse de la surface d’absorption - Vidange gastrique Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 Nicolas Janus 19 Absorption chez le patient IRC Modifications du pH gastrique Estomac de la perméabilité du métabolisme Intestin du métabolisme Veines mésentériques Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. Circulation systémique Veine porte Veine cave inférieure Foie 20 Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée Distribution Exemples : Antidépresseurs Benzodiazépine Antiépileptiques Modifiée - Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 masse graisse masse musculaire albumine Oedèmes Distribution chez le patient IRC Compartiments périphériques du volume de distribution de la liaison aux protéines Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 22 Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée Métabolisation Exemples : Propranolol Antiépileptique Lidocaïne Modifiée - Métabolisation - Activité enzymatique - vitesse de réaction Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 Métabolisme chez le patient IRC Le métabolisme intestinal est diminué Le métabolisme rénal est diminué Le métabolisme hépatique peut être ralenti : certaines réductions, acétylations, oxydations Le captage hépatique est altéré Le métabolisme des médicaments peut être modifié par l'insuffisance rénale Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. Dowling TC, et al. Clin Pharmacol Ther 2003. Leblond FA, et al. J Am Soc Nephrol 2001 & 2002. 24 Métabolisme chez le patient IRC du captage hépatique Vanholder R, et al. Kidney Int 2003. Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. de l’activité enzymatique 25 Exemple : Le vandétanib 120000 16 14 100000 12 x 1,08 10 Thérapie cibléeClairance anticancéreuse Inhibiteur de Tyrosine Kinase par voie orale 8 Excrétion urinaire < 25% 6 Elimination hépato-biliaire majoritaire 4 AUC x 0,93 80000 60000 40000 20000 2 0 0 Normal liver function Mild HI Moderate HI Normal liver function Severe HI Mild HI Moderate HI Severe HI 120000 16 14 100000 12 80000 10 60000 8 Clairance x 0,71 6 AUC x 1,41 40000 4 20000 2 0 0 Normal renal function Mild RI Moderate RI Severe RI Martin P et al. Clin Ther 2012; Weil A, et al. Clin Pharmacokinet 2010 Normal renal function Mild RI Moderate RI Severe RI Modifications pharmacocinétiques chez la personne âgée Elimination Exemples : +++++++++ +++++++++ +++++++++ Modifiée - Flux sanguins - DFG - Fonction tubulaire Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 Elimination chez le patient IRC de la filtration glomérulaire de la sécrétion tubulaire Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 28 Donc chez le patient IRC A bsorption Modifiés/altérés chez le patient IR D istribution M étabolisme É limination Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. des concentrations plasmatiques 29 Comment Prescrire chez le patient IR ? • Réduction du débit de filtration glomérulaire • Diminution / Ralentissement de l’élimination des médicaments • Nécessité d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale Prescrire la bonne dose 30 IR et Médicaments • IR est fréquente et transversale. • IR est un facteur de risque de mortalité • Modifications PK • Ces médicaments sont-ils souvent prescrits ? 31 Excrétion Rénale et Médicaments % des médicaments pour lesquels l’excrétion urinaire est majoritaire Anticancéreux 55 % Antibactériens 87 % Antifongiques et Antiparasitaires 48 % Antiviraux 65 % Neurologie 57 % Toutes les classes thérapeutiques sont concernées 32 IR et Médicaments en Néphrologie Etude ORACLE : 720 patients à la 1ère visite en Néphrologie DFG moyen/médian = 26,7 / 21,9 ml/min/1,73m² 3385 prescriptions, 371 DCI différentes 54.8% 50.6% 33 IR et Médicaments en Néphrologie Etude ORACLE : 720 patients à la 1ère visite en Néphrologie DFG moyen/médian = 26,7 / 21,9 ml/min/1,73m² 3385 prescriptions, 371 DCI différentes 34 IR et Médicaments chez les > 65 ans Etude des 3 Cités: 8701 patients (>65 ans) 96,0% 100,0% % de patients Adaptation Posologique 75,0% 50,7% 50,0% 25,0% 6,9% 0,0% > 60 Breton G. NDT 2011 30-60 aMDRD, ml/min/1,73m² <30 35 Impact de l’IR sur la mortalité Etude des Trois Cités L’association IR + Médicament à adapter entraîne une augmentation de la mortalité Augmentation de 40% de la mortalité à 6 ans Breton G. NDT 2011 36 IR et Médicaments et Marge thérapeutique Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 37 Modalités d’adaptation posologique chez le patient IRC 3 méthodes Méthode de la dose Méthode de l’intervalle Méthode mixte Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 38 Adaptation de la posologie chez le patient IRC : quel objectif ? Retrouver un profil pharmacocinétique normal ? NON Impossible du fait de la multiplicité des modifications pharmacocinétiques L’objectif est donc de maintenir les concentrations plasmatiques de médicament dans la fourchette thérapeutique usuelle Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 39 Comment Prescrire chez le patient IR… Vidal® 1)Pas d’information 2)Informations peu précises : « réduire la dose ou espacer les administrations »… Combien ? Comment ? 3)Informations non actualisées ou inexactes Besoin de trouver l’information ailleurs ! 40 Le Vidal® en pratique… Il est écrit : "débrouille toi" 41 Le Aronoff, 2004 Synthèse de la littérature Attention à la formulation Ancienne borne de l’IR En Anglais 42 Service ICAR : Service de Conseils et d’aide à la prescription chez le patient IR • Adaptation des posologies chez le patient IR • Effets rénaux des médicaments • Interactions médicamenteuses avec les immunosuppresseurs Service de conseil sur le thème « Médicaments & Rein » 43 www.siteGPR.com Sommaire 44 Modifications de la Pharmacodynamie Réponse Hypotensive + importante aux anti-HTA Majoration de 5-33% Chutes Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 45 Modifications de la Pharmacodynamie Sensibilité du SNC aux psychotropes Confusion Mangerel K. Journal de Pharmacie Clinique 2011 46 Polypathologies chez le patient âgé Patients avec au moins 2 maladies chroniques 100 84% 75 50 35% 25 0 45-65 ans Page RL. Clin Int Aging 2010 >65 ans 47 Polymédications chez le patient âgé des prescriptions : – selon l’âge – selon les générations médicaments risque iatrogène 48 Plus de Médicaments = Plus d’Accidents Iatrogènes Diapositive du Dr Albrand 49 Automédication chez le patient âgé Environ 12% d’automédication Paille F. Thérapie 2004 50 Automédication • • • • Fréquente et peu avouée. Auto-information incontrôlable = Internet ! Pas contrôlable pas le médecin Attention à l’automédication par procuration A rechercher 51 IR, Médicaments et sujets âgés Modifications physiologiques : Insuffisance Rénale + de pathologies, + de médicaments + d’acteurs: – Nombres de médicaments. – Interactions médicamenteuses. – Interactions entre les médicaments et la nourriture. Observance : – Nombre de médicaments. – Contexte social. – Troubles comportementaux. 52 EI par classe médicamenteuses chez les patients âgés Classes Médicamenteuses Fréquences Anti-HTA et anti-arythmiques 23,2 % Diurétiques 15,2% Anti-thrombotique (AVK, HBPM…) 8,9% Psychotropes (Antidépresseurs, BZD…) 17,9% Antibiotiques et antiviraux (aminosides, péni., aciclovir) 17,0% Neurologie (Agoniste dopaminergique, gabapentine) : 6,3% Antidiabétiques (per os, insuline) 6,3% AINS, Colchicine et AIS 6,3% Antalgiques (Morphine, Codéine) 5,4% Anticholestérasiques (Donépézil, Rivastigmine) 1,8% Cecile M. Rev Med Interne 2009. 53 Personne âgée 54 Remerciements Merci ! ! ! 55
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