Toxicités neurologique des traitements anticancéreux Damien RICARD Hôpital du Val-de-Grâce Paris Toxicités neurologique des traitements anticancéreux SNC SNP RT CT T. Cérébrales T. ORL T. Cérébrales T. Sein? T. Colon? T. Sein T. Prostate T. Poumon, T. Colon T. Gynécologiques T. Prostate D. Psimaras, D. Ricard, JY Delattre. Neuropathies périphériques et cancers solides. . Encyclopédie Médico-Chirurgicale. Neurologie [17-104-A-10]. Paru en 2012 D. Ricard, D. Psimaras, R. Guillevin, K. Hoang-Xuan. Complications neurologiques de la radiothérapie. Encyclopédie Médico-Chirurgicale. Neurologie [17-161-A-10]. Paru en 2008 Irradiation SNC ± chimiotherapie Irradiation encéphalique totale RT focale ± CT concomitante -métastases multiples -Lymphomes primitifs du SNC -Prophylaxie - tumeurs primitives du SNC -Cancers ORL Radiochirurgie -Metastases -Autres Toxicités sur le SNC Atteinte directe du SNC • Complications aiguës et précoces • Complications retardées Atteinte indirecte du SNC • Tumeurs secondaires • Endocrinopathies • Lésions macro-vasculaires Pseudo-progression Radionécrose focale Atteinte cognitive/leucoencéphalopathie 6-12 mois post RT Pseudo-progression Postopératoire 1-3 mois post RT Détérioration Amélioration spontannée 100% (792) 36% (288) Brandes 2008; Young 2011 Progression tumorale Progression vs Pseudo-progression Prise de contraste subependymale (Sen 38% Spec 93%) Spectroscopie IRM 3D ¹H Progression tumorale précoce IRM perfusion Pseudo-progression (Young 2011; Hu 2009; Smith 2009; Fatterpekar 2012) Prise en charge of pseudo-progression Compléter les explorations (perfusion, spectroscopie) 1 mo post RT/CT Si patient asymptomatique – Suivi rapproché (MRI mensuelle?) – Poursuivre témozolomide 3 mo post RT/CT Si patient symptomatique Ré-opération (rare) Corticoïdes, Bévacizumab? 5 mo post RT/CT Pas d’inclusion essai clinique Radionécrose cérébrale focale Tumeurs cérébrales T. ORL et base du crâne Délai plus court pour les gliomes que pour les cancers ORL Ruben, 2006 Facteurs prédisposant de radionécrose cérébrale focale Protocole d’irradiation Dose Totale Dose par Fraction Volume 60 Gy Traitement combiné (RT-CT) Caractéristiques du patient Age Co-morbidités (diabète, HTA..) Facteurs génétiques Sheline 1977; Ruben 2006; Kehwar 2010 30 Radionécrose cérébrale focale IRM perfusion Spectroscopie IRM3D ¹H Sens 73-99% Spec 79-100% 0.55 to 4.64 0.21 to 0.71 Jain 2009; Hu 2009; Smith 2009; Fatterpekar 2012 Radionecrose cérébrale focale TEP GLUCOSE 18F-FDG TRANSPORT AA 11C-MET TRANSPORT AA 18F-FET Sensibilité (60% to 90%) et spécificité (40% to 100%). Radionécrose focale: histopathologie Nécrose de coagulation Hyalinisation microvasculaire Gliose avec cellules atypiques Nécrose FibrinoÏde Wong 2010; Tihan 2006; Perry 2006 Telangiectasies Pseudo-Cavernomes Prise en charge radionécrose focale 4 mois de corticothérapie Prévention Traitemen t • Utile – Chirurgie – Corticoïdes – Bévacizumab 3 mois de bévacizumab • A confirmer – Anti-coagulants – Oxygenotherapie Hyperbare – Autres (NGF…) Gonzales 2007; Levin IJROBP 2011 Atteinte cognitive-Leucoencéphalopathie de l’adulte RT n’est qu’une des nombreuses causes de l’atteinte cognitive • Peut s’installer et évoluer sur de décennies après le traitement de la tumeur • Incidence varie de 2 à 86%! – Type de traitement – Délai de suivi – Mode d’évaluation Scoccianti 2012 Atteinte cognitive de l’adulte « Mineure » • Facteurs prédisposants – Survient après RT standard • Syndrome cognitif – Attention/mémoire – Rapidité d’éxécution – Hypoactivité/apathie • Dysfonction hyppocampique? Démence radio-induite • Facteurs prédisposants – RT (dose par fraction) – Chimiothérapie (MTX) – Age > 60 ans • Démence sous-corticofrontale • Apraxie de la marche/incontinence • Souvent fatale RT No RT Continuum? 6y 12 y Douw, 2009 Atteinte cognitive de l’adulte Atrophie cérébrale Leucoenéephalopathie « Hydrocéphalie » Perte volume substance blanche Asignaux T2* Baisse de la FA Mulhern 2001; Reddick 2006; Rueckriegel 2010; Khong 2008; Nagesh 2010 Atteinte cognitive de l’adulte:histopathologie Lésions prédominant dans la substance blanche Démyélinisation Spongiose Gliose et perte d’oligodendrocytes Astrocytes atypiques Modifications vasculaires Micro-foyers de nécrose Vigliani 1999; Perry 2006 Mécanismes sous-jacents des troubles cognitifs • Nombreux arguments : RT atteint la substance blanche • Arguments récents : RT altère la neurogenèse Contrôles RT Dès 2 Gy Dysfonctions mnésiques Perte précoce et durable Anomalie de différentiation précurseurs neuraux Monje 2002; Mizumatsu 2003 ; Monje 2007 Prévention et traitements • Prévention – Protocole de RT (IMRT, IGRT) – Eviter es hippocampes? – Eviter les traitements combinés (MTX) Agents antiinflammatoires • Traitement – – – – Non spécifique Psychostimulants (Ritaline) Inhibiteurs Cholinesterasiques Rééducation (marche, cognition) Stimulation de la neurogenèse Oxydative stress ROS Meyers 1998; Shaw 2006; Gondi 2010; Acharyaa 2009, 2011 Modification RedOx du microenvironnement Per ictal Pseudo-Progression PIPG • Vascularite focale? • Traitement - antiépileptiques Rheims, 2011 Stroke-Like Migrain Attack after RT 2005 2006 SMART 2009 2010 • Céphalées • Déficit neurologique focal transitoire TEP FDG Di Stephano 2013 Acute Late onset Encephalopathy after RT ALERT • Encéphalopathie sévère avec coma • EEG ondes lentes • Régression clinique et IRM après corticoïdes haute dose Di Stephano 2013 Neurotoxicité centrale CT chimio période Atteinte clinique fréquence METHOTREXATE (IT ou IV HD) aiguë retardée Encéphalopathie Leucopathie 10% 25% et plus (âge) CYTARABINE >1g/m2 aigu Sd cérébelleux PRES 30% IFOSFAMIDE aiguë Encéphalopathie 10-30% 5-FU aiguë Sd cérébelleux PRES 5% VINCRISTINE aiguë SIADH PRES CISPLATINE aiguë Déficit focal PRES <5% ASPARAGINASE aiguë AVC ischémiques ou hémorragiques 50% FLUDARABINE >450 mg/m2 aiguë Encéphalopathie progressive 30% THÉRAPIES CIBLÉES aiguë PRES Conclusion - Comme tout traitements efficaces, RT et CT peuvent conduire à des complications graves - Radionécose cérébrale focale et Leucoencephalopathie sont les principales toxicités retardées de la RT - Rôle de l’ IRM multimodalité dans le diagnostic différentiel et la quantification - Physiopathologie reste à élucider pour trouver des traitements efficaces -
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