Présentation de cas

Les encéphalopathies
auto-immunes
Martin Savard, MD FRCPC
Hôpital de l’Enfant-Jésus du CHU
de Québec
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Présentation de cas #1
• F 54 ans
• ATCD : S/P
• Depuis 6 mois :
– Perte de poids significative
• Depuis 1 mois :
– Vertige et surdité droite
– Engourdissement facial droit
– Ralentissement cognitif et perte de mémoire
• Depuis 5 jours :
– Douleur et parésie du bras gauche
– Vision floue des deux yeux
• Le jour de la consultation à l’urgence :
– Crises focales avec altération de la conscience de novo
Présentation de cas #1 (suite)
• E/P :
– ↓ mémoire à court terme
– Pupilles d’Adie bilatérales
– Surdité D
– Faiblesse MSG 3-4/5 avec perte du bicipital
PLEDs G à l’EEG
Dénervation chronique biceps et brachioradialis G à l’EMG
Présentation de cas #2
• F 26 ans
• ATCD: dépression à 24 ans
• HMA:
– X 1 sem: propos incohérents,
hallucinations visuelles, rires
inapropriés
– X 3 jours : dysarthrie
– Vient à l’urgence et évaluée en
psychiatrie pour psychose de novo
• E/P : déviation de la langue vers la
droite (allure dystonique)
• TDM tête N; IRM demandé (ref.
image)
Présentation de cas #3
• F 38 ans
• ATCD: Db type 1
• HMA:
– X 3 sem: sent une odeur de cadavre
partout où elle va
– X 2 sem: hospitalisation en psychiatrie
pour trouble anxieux vu nombreux
épisodes de « crises de panique »
– La veille : crises de paniques
crescendo, T HDL, Dx status
epilepticus, intubée et transférée à HEJ
• IRM demandée (ref. image)
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Généralités
• Auto-immunité en neurologie :
– Années ’70
• D’abord en neuromusculaire
• ARA vs MG, Anti-VGCC vs LEMS
• En conséquent, immunothérapie tentée, avec succès
– Années ’80
• Ac onconeuraux
• Moins de succès vs tx
– Années 2000
• Découverte de nombreux syndromes avec Ac de
surface
• Plus facile à traiter, mais réponse moins rapide que les
entités neuromusculaires
Généralités
• « Encéphalites limbiques »
– Première description en 19681
– Entité comprenant à l’époque :
•
•
•
•
Syndrome amnésique
Épilepsie
Atteinte neuro-psychiatrique
Association avec une néoplasie
1. Corsellis JA, Goldberg GJ, Norton AR. ‘’Limbic encephalitis’’ and its association with carcinoma. Brain 1968; 91: 48196.
Généralités
• Mode de présentation habituelle :
– Clinique
•
•
•
•
Subaigu (mais rapide)
Multifocal (SNC, SNP, SNA, SNE)
Fluctuation possible
Paranéoplasique / Parainfectieux / Idiopathique
– Para-clinique
• Trouvailles radiologiques
• LCR : ↑ GB et protéines, Bandes oligoclonales
• Marqueurs de routines d’autoimmunité peuvent
être + (ex.: FAN, anti-TPO…)
Généralités
Auto-immunité neurologique
Marqueur IgG
Vs membrane
plasmatique
vs noyau ou peptide
cytoplasmique (appelés
onconeuraux)
Généralités
• Ac vs membrane plasmatique :
–
–
–
–
L’IgG cause le problème (cellule B)
20-30% d’association avec néoplasie
Plus réversible (>70% récupèrent) car pas de mort cellulaire
Ex.: Anti-VGKC, Anti-NMDA
• Ac vs noyau ou peptide cytoplasmique :
–
–
–
–
Les cellules T causent la maladie (IgG = marqueur slmnt)
Association + forte avec cancer
Moins réversible (<10% récupèrent) car mort cellulaire
Ex.: Anti-HU
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Auto-immunité vs membrane
Atteinte principale limbique/temporale
• Le complexe anti-VGKC
– Incidence annuelle de 1-2 : 1 000 000
– Comprend surtout 2 antigènes1 :
• LGI1 (Leucin-rich glioma inactivated-1)
• CASPR2 (Contactin associated protein-like 2)
– Association principalement avec 3 entités
• Neuromyotonie (« syndrome d’Isaac »)
• Encéphalite limbique
• Syndrome de Morvan (« chorée fibrillaire »)
– Association neuromyotonie avec atteinte SNC, incluant
insomnie
1. Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex leucine-rich, glioma inactivated
1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and aquired neuromyotonia. Brain
2010; 133: 2734-48.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte principale limbique/temporale
• Hyponatrémie chez 36-80% des patients1,2,4
• Hypersignal IRM chez 55-82% des patients, mésiotemporal, uniou bilatéral
– PET-Scan serait plus sensible
• PL: pléocytose légère (qq cellules) et/ou protéinorachie chez
40%, VGKC pas toujours + à ce niveau
• Tumeur chez 5-30% des patients1,2
• Réponse à l’immunothérapie (cortico, IVIg, phérèses) chez 5089% des patients1-3
– Avec résolution de l’hypoNa+ et de l’anti-VGKC
– Habituellement monophasique, très rares récidives
1. Tan KM, Lennon VA, Klein CJ, et al. Clinical spectrum of voltage-gated potassium channel autoimmunity. Neurology
2008;70:1883-90.
2. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially
immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127:701-12.
3. Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, et al. Potentially reversible autoimmune limbic encephalitis with neuronal
potassium channel antibody. Neurology 2004;62:1177-82.
4. Geschwind MD, Tan M, Lennon VA, et al. Voltage-gated potassium channel autoimmunity mimicking CreutzfeldtJakob disease. Arch Neurol 2008;65:1341-6.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte principale limbique/temporale
• « Faciobrachial dystonic seizure » :
1. Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann
Neurol 2011;69:892-900.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte principale limbique/temporale
• Patients anti-VGKC CJD-like1 :
– Cohorte de 15 patients
– Manifestations neuro subaiguë, incluant : déclin cognitif,
myoclonies, ataxie, hallucination visuelles, troubles
psychiatriques, convulsions
– Paracliniques :
• 14-3-3 ↑ chez 5/8 testés
• HypoNa+ chez 60%
• EEG : lent, anomalies épileptiformes focales occ, mais pas de
périodicité
• Néoplasie chez 33%
– Amélioration à l’immunothérapie chez 92%
1. Geschwind MD, Tan M, Lennon VA, et al. Voltage-gated potassium channel autoimmunity mimicking CreutzfeldtJakob disease. Arch Neurol 2008;65:1341-6.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte principale limbique/temporale
2 patients avec anomalies corticales au DWI, mais sans restriction à l’ADC
1. Geschwind MD, Tan M, Lennon VA, et al. Voltage-gated potassium channel autoimmunity mimicking CreutzfeldtJakob disease. Arch Neurol 2008;65:1341-6.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte principale limbique/temporale
•
Entités autres que l’Anti-VGKC :
– Anti-AMPA1 :
•
•
Encéphalite limbique typique
Semble plus fréquente chez les femmes, avec néo chez 70% (sein, thymus), et a davantage tendance
à récidiver
– Anti-GABAB 2:
•
•
•
•
Encéphalite limbique typique avec épilepsie prédominante
Cause la plus commune d’encéphalite limbique si néoplasie pulmonaire type « oat-cell » (qui est
présent dans 60% des cas) lorsque anti-HU négatif
Évolution plus favorable que l’anti-HU
Nouvelle série de 20 patients3 l’associe à opsoclonus-myoclonus, ataxie et status epilepticus (un de
chaque en plus de 17 EL, 50% avec oat cells; 5 avec d’autres Ac onconeuronaux – Ri, amphyphysin,
SOX1).
– Anti-GAD4 (note – ressemble aux entités ci-haut mais le GAD est intra-cellulaire)
•
•
•
•
•
•
1.
2.
3.
4.
Plus connu pour le stiff-person syndrome, aussi cause d’ataxie cérébelleuse
Lien Db de type 1?
Jeunes femmes surtout
Épilepsie temporale avec atteinte cognitive légère (pouvant aller jusqu’à la sclérose mésiotemporale)
Le plus souvent non paranéoplasique (sommes toute à rechercher)
Chronique, rôle des tx immunosupresseurs incertain
Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptors antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009; 65: 424-34.
Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the GABA B receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characteristic of the antigen. Lancet Neurol
2010; 9: 67-76.
Höftberger R, Titulaer MJ, Sabater L, et al. Encephalitis and GABAb receptor antibodies: Novel finding in a new case series of 20 patients. Neurology 2013; 81(17):
1500-6.
Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol 2010; 67: 4708.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte principale limbique/temporale
• Entités autres que l’Anti-VGKC : et l’histoire
continue….
– Anti-GABAA
• Analyse du sérum et du LCR chez 140 patients
mondiaux avec SE/Encephalite/Convulsion suspectée
d’être auto-immunes
• 6 hautement positifs sérum + LCR pour anti-GABAA
– Tous avec SE/EPC réfractaires et atteinte cortico-souscorticale extensive à l’IRM
– 416 autres patients neurologiques et 75 contrôles normaux :
slmnt 12 faiblements positifs
1. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to
GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet
neurol 2014; 13(3): 276-286.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte diffuse / sous-corticale
• Encéphalite à anti-NMDA :
– Popularisé aux USA par Susannah Cahalan,
journaliste au NY Post, qui a en a souffert à 24 ans
– Âge moyen 23 ans (5-76), 73-91% sont des femmes
– Plus le patient est âgé, plus le risque de tumeur est
grand (ped < 10% vs 50% population adulte)
• Classique = tératome ovarien
• Aussi décrit : oat-cell pulmonaire, pancréas, sein,
Hodgkin, testicule
• Si screening initial négatif, recherche à poursuivre
annuellement du néo
– Parfois provoqué par encéphalite herpétique ?4
1. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: case series and analysis of the effect
of antibodies. Lancet Neurol 2008; 7: 1091-8.
2. Florance NR, Davis RL, Lam C, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (MNDAR) encephalitis in children and
adolescents. Ann Neurol 2009; 66: 11-8.
3. Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and
paraclinical observations in a predominantly non paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010; 133: 1655-67.
4. Desena A, Graves D, Warnack W, Greenberg DM. Herpes Simplex Encephalitis as a Potential Cause of Anti-NMethyl-d-Aspartate Receptor Antibody Encephalitis: Report of 2 Cases.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte diffuse / sous-corticale
• Encéphalite à anti-NMDA
(suite) :
– Séquence classique :
• 1) Souvent, infection
prodromique
• 2) Psychose, confusion,
amnésie, aphasie (souvent vu
initialement en psychiatrie)
• 3) À l’intérieur de 1-2 semaines,
apparition de :
– Trouble du mouvement (86%)
» Principalement
choréoathétoïde, surtout
orofacial
» Parfois avec mutisme /
catatonie
– Instabilité autonomique (69%)
– Hypoventilation (66%)
– ↓ EC, catatonie-like, avec
admission aux USI
– Parfois, épilepsie prédominante
Auto-immunité vs membrane
Atteinte diffuse / sous-corticale
• Encéphalite à anti-NMDA (suite) :
– Titre sérique généralement corrélé avec état
clinique, mais plus élevé dans le LCR
– IRM souvent négative (50%), avec anomalies
lorsque présente tant corticales que souscorticales
– PL:
• 5-480 lymphocytes (médiane 32) /µL
• Protéinorachie légère
• BOC à l’occasion
1. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptors encephalitis: case series and analysis of the effect
of antibody. Lancet Neurol 2008; 7: 1091-98.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte diffuse / sous-corticale
• Encéphalite à anti-NMDA (suite) :
– Traitement :
• 1ère ligne: cortico, IvIg, phérèses
• 2e ligne: rituximab, cyclophosphamide
– Pronostic :
• Récupération bonne, souvent selon la séquence inverse, mais
rarement complète, et souvent longue malgré tx (semaines/mois
– cas de bon outcome rapportés malgré 8-10 mois sous
ventilation mécanique)
• Passage fréquent par une période de support ventilatoire à 8
semaines (2-40 sem.)
• Meilleur si tx hâtif ou si paranéo avec chx dans les 4 mois de la
présentation
• Risque de rechute chez 10-25% (contrairement aux anti-VGKC),
plus fréquent en l’absence de tumeur
1. Finke C, Kopp UA, Prüss H, et al. Cognitive deficits following anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2012; 83(2): 195-8.
Auto-immunité vs membrane
Atteinte diffuse / sous-corticale
• Syndrome de Morvan:
– Rare
– Apparition d’insomnie, trouble psychiatrique, ↓
mémoire, convulsions, confusion, associé avec
fasciculations, crampes et hypersudation (ou autre
dysautonomie)
– Paranéo chez 10% des cas (thymome, parfois autre
tumeur)
– Anti-VGCK +, surtout CASPR2
– Tx: immunothérapie
– Pronostic variable, moins bon si thymome
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Auto-immunité vs composante
intra-cellulaire
• Anti-Hu (ANNA-1):
– Âge 30-80, parfois pédiatrique
– Généralement paranéoplasique
• Poumons (oat cell) chez adulte, neuroblastome chez
l’enfant
• Présentation clinique précède la tumeur d’environ 4
mois (ad 3.5 ans) – dx tumeur au préalable chez 12%
1. Senties-Madrid H, Vega-Boada F. Paraneoplastic Syndromes Associated with Anti-HU Antibodies. IMAJ 2001; 3: 94103.
Auto-immunité vs composante
intra-cellulaire
• Anti-Hu (ANNA-1):
– Clinquement :
• Habituellement multifocal (73%)
• Possibilités :
– Neuronopathie sensitive : 60%
– Encéphalite limbique : 40%
– Encéphalite du tronc cérébral : 32%
» Dysarthrie, diplopie, dysphagie, oscillopsie, OIN ou SN
– Dysautonomie : 28%
– Atteinte du neurone moteur : 14%
» Faiblesse proximale des MS
– Opsoclonus-Myoclonus rapporté
Auto-immunité vs composante
intra-cellulaire
• Anti-Hu (ANNA-1):
– IRM : Hypersignal T2/FLAIR cortical / mésial temporal /
tronc / cervelet / moëlle
– LCR :
• Légère protéinorachie
• Pléiocytose : 3 cellules (1-8)
• BOC possibles
– Pronostic :
• Souvent pauvre malgré immunothérapie, survie moyenne de 7
mois
– Atteinte cardiaque par dysautonomie ou atteinte respiratoire par atteinte
motrice
• Amélioration ou stabilisation possible par tx tumoral hâtif
Auto-immunité vs composante
intra-cellulaire
• Anti-Ri (ANNA-2)
– Surtout femme (80%) 50-80 avec néo poumon ou sein
– EL et/ou opsoclonus et/ou autre atteinte SNC
• SOX-1 (AGNA)
– EL et/ou autre atteinte SNC et/ou Lambert-Eaton
– Néo pulmonaire oat cell
• Anti-Ma1/Ma2
– Surtout hommes, surtout néo testiculaires (mais femmes et autres néo
possibles)
– EL et/ou autre atteinte SNC
• CRMP-5 (myélite et névrite optique, parfois EL et/ou atteinte
périphériques), tumeur multiples
• Anti-Amphiphysin (EL, stiff-person syndrome, atteinte SNP)
• ANNA-3, Anti-CV2 (CRMP-3), Anti-PCA2
• (Notes : Yo / Tr = principalement cérébellite )
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Traitement
1. Rosenfeld MR, Dalmau J. Anti-NMDA-Receptors Encephalitis and Other Synaptic Auto-Immune Disorder. Curr Treat
Options Neurol 2011; 13(3): 324-32.
Traitement
• Tx anti-cellule T :
– Paranéoplasique : Réponse pauvre usuellement
à cortico / IVIg / phérèses
– Approche générale :
• Tx oncologique (chx, chimio, radiotx)
• Cyclophosphamide
Traitement
–
–
–
–
–
Se souvenir qu’il ne s’agit que d’opinions d’experts
AMPA, GABAB et LGi1: 60-80% de réponse
CASPR-2: moins bon, tx plus agressif nécessaire
NMDA : meilleure réponse à l’immunothérapie si tératome
Tx à long terme si tendance aux récidives
• Inclus anti-NMDA sans tumeur, Caspr2 et AMPA
• On utilise mycophenolate mofetil ou azathioprine
– Ac onconeuraux : peu/pas de réponse (exception = amphyphisine)
au tx (10% seulement d’amélioration ou rémission)
– Recherche de la tumeur :
• PET-Scan utile sauf pour le tératome ovarien : favoriser IRM abdominopelvien
• Le Tx de la tumeur accélère la guérison et prévient les rechute chez les
anticorps de surface; pour les anticorps onconeuraux, le dommage est
souvent déjà fait, avec peu de réponse au tx
• Continuer le screening ad 2 ans post-Dx minimalement
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Présentation de cas #1
• F 54 ans
• ATCD : S/P
• Depuis 6 mois :
– Perte de poids significative
• Depuis 1 mois :
– Vertige et surdité droite
– Engourdissement facial droit
– Ralentissement cognitif et perte de mémoire
• Depuis 5 jours :
– Douleur et parésie du bras gauche
– Vision floue des deux yeux
• Le jour de la consultation à l’urgence :
– Crises focales avec altération de la conscience de novo
Présentation de cas #1 (suite)
• E/P :
– ↓ mémoire à court terme
– Pupilles d’Adie bilatérales
– Surdité D
– Faiblesse MSG 3-4/5 avec perte du bicipital
PLEDs G à l’EEG
Dénervation chronique biceps et brachioradialis G à l’EMG
Retour sur le cas #1
• Dosage de l’anti-HU = +
• FDG-PET Scan : hypercaptation utérine
– Chx : tumeur utérine de haut grade réséquée 2 mois
après la présentation initiale
• Malgré la chirurgie :
– Persistance de l’épilepsie
– Évolution vers un « man-in-a-barrel » syndrome
• Troisième cas rapporté dans la littérature d’antiHU associé avec cancer gynécologique
Présentation de cas #2
• F 26 ans
• ATCD: dépression à 24 ans
• HMA:
– X 1 sem: propos incohérents,
hallucinations visuelles, rires
inapropriés
– X 3 jours : dysartrie
– Vient à l’urgence et évaluée en
psychiatrie pour psychose de novo
• E/P : déviation de la langue vers la
droite (allure dystonique)
• TDM tête N; IRM demandé (ref.
image)
Retour sur le cas #2
• Admise en neurologie
• Progression d’agitation et
d’agressivité, nécessitant un
transfert aux USI pour mener
l’investigation
• Dosage sérique anti-NMDA
négatif
• PL :
– 5 GB (4 mono), 0 GR, 4 BOC IgG
– Anti-NMDA = hautement positif
• Echo abdo et TDM TAP : N
• Tx : IVIg, Solumédrol, puis
Rituximab vu aucune réponse à
2 semaines
• Au départ (6 semaines post
début des tx): beaucoup moins
agressive et agitée, demeure
anxieuse et avec une importante
labilité émotionnelle
• IRM à 2 mois : ref. image
Retour sur le cas #3
• F 35 ans
• ATCD: Db type 1
• HMA:
– X 3 sem: sent une odeur de cadavre
partout où elle va
– X 2 sem: hospitalisation en psychiatrie
pour trouble anxieux vu nombreux
épisodes de « crises de panique »
– La veille : crises de paniques
crescendo, T HDL, Dx status epileticus,
intubée et transférée à HEJ
• IRM demandée (ref. image)
Retour sur le cas #3
• Admise aux USI en neurologie
• Tx pendant 3 semaines d’un
status epilepticus réfractaire,
répondant éventuellement à la
kétamine et aux Ig
• Résultat du « panel » autoimmun :
– Anti-GAD sérique modérément ↑
– Anti-GAD LCR hautement ↑
– Anti-GABAa ↑ sérique et LCR
• Tx rituximab et
mycophénolate mofétil
Plan
• Présentation de cas
• Généralités
• Présentation clinique
– Anticorps vs antigènes de surface
– Anticorps vs antigènes intracellulaires
• Traitement
• Retour sur les cas
• Conclusion
Conclusion
• Présentation multifocale
• Recherche des auto-anticorps pour
permettre de préciser néo à rechercher, tx et
outcome
– PL parfois nécessaire
• Domaine en pleine effervescence, avec
nouvelles découvertes constamment
Lectures suggérées
• Melzer N, Meuth SG, Wiendl H. Paraneoplastic
and non-paraneoplastic autoimmunity to
neurons in the central nervous system. J Neurol
2013; 260: 1215-1233.
• Vincent A, Bien CG, Irani SR, Waters P.
Autoantibodies associated with diseases of the
CNS: new developments and future challenges.
Lancet Neurol 2011; 10: 759-72.

Download Report