microALBUMINURIA - ilte

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI MILANO-BICOCCA
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E PREVENZIONE
AZIENDA OSPEDALIERA
SAN GERARDO DI MONZA
DIPARTIMENTO DI MEDICINA
LA NEFROPATIA DIABETICA
LA NEFROPATIA DA
IPERTENSIONE ARTERIOSA
Federico Pieruzzi
SS3 – Nefrologia
aa 2013/2014
14/05/2014
Il Diabete Mellito: classificazione
Tipo 1
Caratterizzato dalla distruzione delle betacellule, di solito porta ad una insulinodeficienza assoluta. Ha due forme: Diabete Mellito Immuno-Mediato (ImmuneMediated Diabetes Mellitus):
Risulta da una distruzione mediata autoimmune delle beta cellule del pancreas.
Diabete Mellito Idiopatico (Idiopathic Diabetes Mellitus):
Riferito a forme della malattia che non hanno eziologia conosciuta.
Tipo 2
Disturbo di insulino resistenza che usualmente ha una relativa (anziché assoluta)
insulino-deficienza. Può variare da un'insulinoresistenza predominante con una insulinodeficienza relativa ad una insulino-deficienza predominante con qualche insulino
resistenza.
Alterata Omeostasi Stato metabolico intermedio tra omeostasi glicemica normale e diabete. Fattore di
rischio per il diabete e malattie cardivascolari. Alterata Glicemia a Digiuno (IFG:
Glicemica (IGH)
Impaired Fasting Glucose)
Glicemia a digiuno superiore alla norma, ma non patologica.
Alterata Tolleranza al Glucosio (IGT: Impaired Glucose Tolerance)
Glicemia superiore alla norma, ma non patologica, a seguito della somministrazioni di
75grammi di glucosio.
Diabete Mellito
Intolleranza al glucosio in gravidanza.
Gestazionale (GDM)
Altri tipi specifici
Diabete causato da altre eziologie identificabili:
1. Difetti genetici della funzione delle cellule beta (p.e., MODY 1, 2, 3)
2.Difetti gernetici dell'azione dell'insulina
3.Disturbi del pancreas esocrino (p.e., cancro del pancreas, cisti fibrosa, pancreatite)
4.Endocrinopatie (p.e., di Cushing)
5.Indotto da farmaci o agenti chimici (p.e., steroidi)
6.Infezione (p.e., rubella, Coxsackie, CMV)
7.Forme non comuni di diabete immuno-correlato
8.Altre sindromi genetiche
Il Diabete Mellito: diagnosi
Test
Glicemia a digiuno
(FPG: Fasting Plasma
Glucose Test)
(Preferito) *
Diabete
Alterata
Omeostasi
Glicemica
Normale
Glicemia casuale (Casual
Plasma Glucose Test)
FPG maggiore o
Casual Plasma Glucose maggiore
uguale a 7.0 / 126 ** o uguale a 11.1 / 200 + sintomi ***
Alterata Glicemia a
Digiuno (IFG: Impaired
Glucose Homeostasis)
= FPG maggiore o
uguale di 6.1 / 110 e
minore di 7.0 / 126
FPG minore di
6.1 / 110
Tolleranza orale al glucosio
(OGTT: Oral Glucose Tolerance
Test)
Glicemia 2 ore dopo (2hPG)
maggiore o uguale a 11.1 /
200 ****
Alterata Tolleranza al Glucosio
(IGT: Impaired Glucose
Tolerance) = FPG maggiore o
uguale a 7.8 / 140 e minore di
11.1 / 200
2hPG minore di 7.8 / 140
Il Diabete Mellito: complicanze
Si manifestano spesso e sono di tipo:
neurologico
oculare
cardiologico
vascolare
renale
La Nefropatia Diabetica
• è la principale causa di morbilità e di mortalità
nei soggetti diabetici
• E’ una sindrome clinica caratterizzata da
proteinuria persistente, insufficienza renale
cronica (IRC) ed ipertensione arteriosa non
correlabili ad altra nefropatia preesistente
• Si può suddividere schematicamente in diversi
stadi
NEFROPATIA DIABETICA:
PREVALENZA
Diabetici tipo I
Il 35-45% sviluppa proteinuria nel corso della vita, generalmente
dopo 10-15 anni dall’esordio del diabete
Un 20-30% sviluppa solo microalbuminuria
Diabetici tipo II
Prevalenza:
8-10% dopo 5 anni dalla diagnosi
20-30% dopo 25 anni
DIABETE & IRC
La nefropatia diabetica rappresenta il:
≅ 95% delle cause di IRC nei diabetici di tipo I
≅ 40% delle cause di IRC nei diabetici di tipo II
Distinguere tra:
- Diabete come causa di IRC (NEFROPATIA DIABETICA)
- Diabete associato ad altra causa di IRC
(frequente nell’anziano, cioè diabete tipo II)
Elementi a favore di nefropatia diabetica:
- lunga durata diabete
- presenza di retinopatia diabetica
- ecografia: dimensioni renali maggiori dell’atteso
Prevalent counts &
adjusted rates of
ESRD, by primary
diagnosis
Figure 1.15 (Volume 2)
December 31 point prevalent ESRD patients.
Adj: age/gender/race; ref: 2010 ESRD patients.
USRDS 2013 ADR
Stadi della nefropatia diabetica
1. Ipertrofia / iperfunzione renale
2. Nefropatia subclinica (silente)
(danno morfologico / funzionale)
3. Nefropatia diabetica incipiente
(microalbuminuria)
4. Nefropatia Clinica
5. IRC
1
1. Ipertrofia/Iperfunzione renale:
•
Iperfiltrazione (aumento GFR fino a 40%)
•
Aumento di volume dei reni
•
Ipertrofia glomerulare
2
2. Nefropatia subclinica
•
Dopo 2-3 anni dall’inizio del diabete compare
microalbuminuria da sforzo
•
Persiste aumento GFR
•
Aumenta il mesangio e si ha ispessimento delle
membrane basali glomerulari
3
3. Nefropatia diabetica incipiente
In media dopo 10-15 anni dall’inizio del diabete
Microalbuminuria persistente, predittiva di
nefropatia clinica in oltre l’80% dei casi
– GFR aumentato o normale
– Pressione arteriosa aumentata o normale
4
4. Nefropatia Clinica
•
Proteinuria dosabile spesso in range nefrosico
•
Riduzione del GFR (in media 1 mL/min/mese)
•
Ipertensione arteriosa
•
Glomerulosclerosi / Arteriolosclerosi
5
5. Insufficienza renale cronica
•
Riduzione costante GFR
•
Ipertensione arteriosa
•
Uremia terminale (3 - 20 anni dopo l’inizio della
nefropatia clinica)
La Proteinuria
La proteinuria si manifesta abitualmente nel
30 –35 % dei soggetti con DM1 e nel 10 % dei
soggetti con DM2 a distanza di circa 10 di anni
dall’insorgenza della malattia.
(La valutazione statistica dell’incidenza nei soggetti con NIDDM
potrebbe essere inficiata dall’età avanzata, causa potenziale di
altre patologie renali)
La Microalbuminuria
L’albuminuria persistente (> 300 mg/24 h) è una
caratteristica della nefropatia diabetica che si
associa spesso anche alla retinopatia.
(L’escrezione urinaria di albumina, anche su singolo
campione e sotto la soglia di sensibilità delle abituali
metodiche [microalbuminuria] è predittiva di nefropatia
diabetica)
Albuminuria: valori di riferimento
Albuminuria
24-ore
(mg/die)
Albuminuria
minutata*
(mg/min)
Spot
ACR* *
(mg/mmol)
< 30
< 20
U < 2,5
D < 3,5
Microalbuminuria
30-300
20 - 200
U 2,5 - 35
D 3,5 - 35
Macroalbuminuria
o Proteinuria
conclamata
> 300
> 200
U > 35
D > 35
Normale
*
Notturna minutata: Raccolta segnando l’ora dell’ultima minzione serale (che si getta)
e della prima mattutina (che si tiene e si misura); trasformare le ore in minuti
**
Spot: raccolta alla mattina; ACR: rapporto albumina urinaria (mg/l) e creatinina
urinaria (mmol/l) = ACR mg/mmol: è un indice accurato di albuminuria
microALBUMINURIA:
CARATTERISTICHE
• Marcatore di rischio dell’outcome renale e cardiovascolare
• Esame semplice (ma fatto solo nel 25% dei diabetici!)
• Costo contenuto
• Possibilità di utilizzo su larga scala
microALBUMINURIA NEL DIABETICO
PREDITTORE DI NEFROPATIA DIABETICA
Dato precoce di coinvolgimento renale in: - nefropatia diabetica
- ipertensione arteriosa
- obesità
Incidenza di nefropatia diabetica in pazienti diabetici:
- senza microalbuminuria:
4% dopo 14 anni
9% dopo 23 anni
- con microalbuminuria:
Diabete tipo I:
Diabete tipo II:
88%
22%
I pazienti con microalbuminuria hanno valori di pressione arteriosa media
maggiori di quelli dei pazienti senza microalbuminuria.
TAKE HOME MESSAGE
Nei pazienti diabetici è obbligatorio:
- conoscere la funzione renale
(clearance creatinina misurata o calcolata)
- misurare l’albuminuria
(proteinuria in fase avanzata)
- intervenire su tutti i possibili fattori di rischio, anche in
caso di modesto peggioramento di una di queste.
La nefropatia diabetica provoca alterazioni
strutturali in tutte le componenti del
parenchima renale:
– Glomeruli
– Tubuli
– Vasi
– Interstizio
Glomeruli
1. Glomerulosclerosi diffusa
2. Glomerulosclerosi nodulare
3. Lesioni essudative (fibrin cap)
4. Gocce capsulari (capsular drop)
Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy (DN).
A, Normal glomerulus (periodic acid–Schiff). B, Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion
(periodic acid–Schiff). C, Nodular lesion as well as mesangial expansion; there is a typical KimmelstielWilson nodule at the top of the glomerulus (arrow) (periodic acid–Schiff). D, Nodular lesion: methenamine
silver staining showing the marked nodular expansion of mesangial matrix.
Electron micrograph of the external surface of glomerular tufts from
rats after removal of Bowman’s capsule by freeze-fracture.
Left, A normal rat kidney with podocyte cell body; the primary processes and
terminal foot processes resting on the glomerular capillary basement membrane are
clearly seen. Right, The decrease in the density of foot processes and the denuded
glomerular capillary basement membrane are apparent.
Glomerulo normale
Nefropatia diabetica
1) Glomerulosclerosi diffusa
–
–
–
–
Accumulo diffuso nel mesangio di materiale eosinofilo, PAS-positivo
Aumento spessore pareti capillari
Riduzione pervietà lumi capillari
Ispessimento capsula di Bowman
Aumento aree mesangiali per presenza materiale PAS
positivo. Depositi ialini nella parete arteriolare (freccia).
Presenza di materiale PAS-positivo diffuso mesangiale e
lungo la parete della arteriola.
Presenza di materiale PAS-positivo diffuso mesangiale e
lungo la parete dell’arteriola. Microaneurisma(freccia)
2) Glomerulosclerosi nodulare
– Accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo,PAS-positivo, a forma
rotondeggiante nelle aree mesangiali
– Formazione di microaneurismi
Accumulo di materiale PAS-positivo in forma
nodulare associato a forma diffusa.
Grossi noduli di materiale amorfo.
Anse aneurismatiche alla periferia.
3) Lesioni essudative (fibrin cap)
Accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PAS-positivo fra membrana
basale ed endotelio
“Fibrin cap” in un capillare
4) Gocce capsulari (capsular drop)
Accumulo di materiale eosinofilo, PAS-positivo, fra membrana basale
ed epitelio parietale della capsula di Bowman
Materiale amorfo, PAS-positivo nel mesangio.
Presenza di “goccia caspulare” (freccia).
Tubuli
1. Atrofia tubulare
2. Membrane basali ispessite e slaminate
3. Degenerazione vacuolare
Arteriole
1. Depositi ialini
2. Arteriolosclerosi
Estesi depositi di materiale ialino nella
parete dei piccoli vasi. Ematossilina-eosina
Interstizio
• Fibrosi interstiziale
• Infiltrati infiammatori
Particolare attenzione è stata posta alle fasi
iniziali, in quanto un intervento terapeutico
precoce ed un efficace controllo
metabolico sembrerebbero ridurne la
progressione verso un danno strutturale
irreversibile
Iperglicemia e Iperfiltrazione
La nefropatia diabetica è una complicanza del
diabete sia di tipo 1 che di tipo 2, alla cui
patogenesi concorrono:
• l’iperglicemia cronica che porta al danno
microangiopatico (analogamente a quanto si
verifica in altri organi e apparati)
• l’ipertensione glomerulare, specifica per il rene
con conseguente iperfiltrazione
L’iperglicemia e l’iperfiltrazione sono le
cause del principale meccanismo
patogenetico della nefropatia diabetica
che è costituito dalle alterazioni
emodinamiche renali, presenti sin dalle
fasi precoci del tutto asintomatiche.
L’iperfiltrazione
• L’ipertensione glomerulare si verifica quindi prima
della microalbuminuria per aumento del GFR
• Il fenomeno si associa a:
– ipertrofia dei glomeruli
– aumento del volume dei reni
• L’eccesso di glucosio filtrato viene riassorbito nel
tubulo prossimale col sistema di cotrasporto sodioglucosio.
Aumento Gfr (Hyperfunction)
Danno funzionale dei podociti
Iperfiltrazione proteica
Aumento del traffico proteico
tubulare
Attivazione dei mediatori locali di
flogosi
Attivazione locale di fibroblasti e
fibrogenesi
Renal Scarring
L’ipertensione glomerulare è fra i principali
determinanti del danno a carico della
membrana basale glomerulare e quindi
dell’insorgenza della nefropatia diabetica
1. Aumento di volume dei reni per ipertrofia dei tubuli, aumento
della componente interstiziale
2. Aumento del volume dei glomeruli per aumento della
lunghezza e del diametro dei capillari
3. Ispessimento della membrana basale glomerulare e tubulare
4. Espansione mesangiale
a) diffusa
b) nodulare (Kimmelstiel – Wilson)
5. Sclerosi (obsolescenza) glomerulare
6. Ialinosi dell’arteriola afferente ed efferente
7. Depositi lineari di IgG nella MBG
8. Degenerazione – atrofia tubulare e fibrosi interstiziale
NEFROPATIA DIABETICA
Storia naturale
Possiamo intervenire
in modo efficace?
DIABETE
I
Iperfiltrazione
II
Silente
III
Incipiente
Quando e come
intervenire ?
IV
Proteinuria
V
IRC
NEFROPATIA DIABETICA:
interventi precoci
DIABETE
Controllo glicemico e della PA
Controllo glicemico, peso,
fumo, forse ACEI e sartani
I
Iperfiltrazione
II
Silente
ACEI e
sartani, PA,
peso, fumo
III
Incipiente
ACEI e sartani,
PA, peso e fumo
Quali i rischi da evitare?
IV
Proteinuria
V
IRC
CONTROLLO PRESSORIO
Il trattamento antipertensivo
nei diabetici ha come obiettivo:
PAS <130 mmH g
PAD <80 mmHg
Un obiettivo pressorio <125/75 mmHg
è raccomandato nei soggetti diabetici
con proteinuria >1 g/die.
Livello della prova III
Forza della raccomandazione B
Livello della prova II
Forza della raccomandazione B
Livello della prova II,
Forza della raccomandazione B
LA NEFROPATIA DA
IPERTENSIONE ARTERIOSA
Stroke
Ri
sk
Cholesterol
Smoking
fa
ct
or
s
Diabetes
IPERTENSIONE - RENE
IPERTENSIONE ARTERIOSA DA QUALUNQUE
CAUSA SE SOSTENUTA PER UN PERIODO DI
TEMPO
SUFFICIENTEMENTE
LUNGO
CAUSA
NEFROPATIA
NEFROPATIA DA QUALUNQUE CAUSA GENERA
IPERTENSIONE ARTERIOSA NON DISTINGUIBILE DA
IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE
IL DANNO RENALE ASSOCIATO AD IPERTENSIONE
ARTERIOSA DIVENTA A SUA VOLTA CAUSA DI
MANTENIMENTO E/O AGGRAVAMENTO DI UN
ELEVATO STATO IPERTENSIVO.
Associazione tra PAS e rischio di ESRD:
lo studio MRFIT
Klag et al. NEJM 1996
Popolazione con insufficienza renale cronica:
le dimensioni del problema
Diabete e ipertensione sono le due più frequenti cause di ESRD
Altro
10%
Diabete
No. pazienti in trattamento
dialitico (migliaia)
50.1%
Glomerulonefrite
13%
USA
Mondo
Ipertensione
27%
700
No. di pazienti
Proiezione
600
IC 95%
r2=99.8%
520 240
2 095 000
500
400
300
281 355
1 065 000
200
243 524
100
0
426 000
1984
1988
1992
1996
2000
USRDS. Annual data report. 2000, Lysaght, J Am Soc Nephrol, 2002
2004
2008
RISPOSTA INDIVIDUALE
ALL’IPERTENSIONE
IPERTENSIONE
AUTOREGOLAZIONE
NORMALE
GCP NORMALE
ASSENTE O LENTA
PERDITA DI GFR
INADEGUATA
ECCESIVA
GCP E GBF
ELEVATI
ISCHEMIA GLOMERULARE
GLOMERULOSCLEROSI
FOCALE
GLOMERULOSCLEROSI
GLOBALE
E ATROFIA TUBULARE
GCP: Glomerular Capillary Pressure; GBF: Glomerular Blood Flow; GFR: Glomerular Filtration Rate
ECCESSO DI VASOCOSTRIZIONE
PORTA A ISCHEMIA GLOMERULARE
RIFLESSO MIOGENICO + FEED-BACK GLOMERULO-TUBULARE
ECCESSIVA CONTRAZIONE ARTERIOLA AFFERENTE
ISCHEMIA GLOMERULARE
ATTIVAZIONE CASCATA PRO-FIBROTICA
SCLEROSI GLOMERULARE
ATROFIA TUBULARE, FIBROSI INTERSTIZIALE
Luke G.R., Nephrol Dial Transplant, (1999) 14: 2271-2278
PATOGENESI DELLA MICROALBUMINURIA NELL’IPERTENSIONE
COME LA PROTEINURIA DANNEGGIA I RENI
PERCHE’
NEFROPROTEZIONE
PATOGENESI
DELLA
DANNO
RENALE DA IPERTENSIONE
PERCHE’
LADANNO
NEFROPROTEZIONE
PROGRESSIONE
DEL
RENALE DA IPERTENSIONE
RUOLO DI FATTORI NON EMODINAMICI NEL DANNO RENALE DA
IPERTENSIONE
Ipertensione e insufficienza renale
Ipertensione
Tipologia di
malattia renale
Progressione
dell’insufficienza
renale
Gravità del danno renale
Proteinuria
TERAPIA ANTIPERTENSIVA E NEFROPROTEZIONE: L’IMPORTANZA DEL
CONTROLLO PRESSORIO
Percentuale di pazienti con il doppio
di creatininemia o con nefropatia terminale
Rapporto proteinuria - sviluppo di nefropatia
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
< 0,5
0,5-3,0
3,0-6,0
> 6,0
Escrezione urinaria proteine (g/die)
Jafar T.H., et al.: Kidney International, 60: 1131–1140, 2001, mod.
TARGET PRESSORIO OTTIMALE E PROTEINURIA NEL PAZIENTE NEFROPATICO:
LO STUDIO MDRD
RIDUZIONE DELLA PROTEINURIA E CARDIOPROTEZIONE

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