Teoría de cómo convertir el cáncer en una enfermedad crónica y silente. Concepto de “huella dactilar” proteínica tumoral y biomarcador proteínico Esta teoría se basa en que todos los tumores y enfermedades con sustrato molecular del ser humano producen sustancias (la mayoría son proteínas), que circulan libremente en la sangre y que representarían a una enfermedad subyacente como biomarcadores únicos en lo que se ha denominado la huella dactilar de un tumor o una enfermedad. Por lo tanto pueden ser detectadas en sangre circulante. Para esto se puede utilizar un chip con una sola gota de sangre1, en búsqueda de estas proteínas anómalas y/o raras que se expresan en nanogramos (no nos olvidemos que las proteínas habituales/normales de la sangre son mucho más abundantes) identificándolas individualmente. En esta tarea se han desarrollado otras formas de detección adecuadas (por ejemplo los Nanotraps, que atraparían o excluirían a las proteínas)2, y hasta se ha lanzado un proyecto, similar al del genoma humano, para determinar el proteoma humano completo: Human Proteome Organisation (HUPO)3 y bases de datos enormes que albergan dicha información (por ejemplo Swiss-Prot).4 Además, sumado a lo anterior, se ha creado otro proyecto para identificar las proteínas circulantes en sangre, el Plasma Proteome Project (PPP).5 Específicamente en el tema de este trabajo, de determinar una proteína circulante específica del cáncer, podemos citar como ejemplo la CD133, que es una proteína glicosilada de superficie celular del cáncer de colon, así como se ha visto en otros cánceres. Esta proteína se expresaría solo en las células madre de cáncer.6 7 8 Este concepto de células madre de cáncer tiene implicancias muy interesantes, tanto desde el punto de vista del tratamiento médico como quirúrgico. Si se logra tener éxito con este tipo de terapéutica, la de atacar 1 Service RF. Protein chip promises cheaper diagnostics. Science 2008;322:1784-5. Shimadzu Scientific Instruments. En Science 2010; 10th September:1373. 3 www.hupo.org 4 Service RF. Proteomics ponders prime time. Science 2008;321:1758-61. 5 http://www.hupo.org/research/hppp 6 Yeung TM, Mortensen NJ. Colorectal cáncer stem cells. DCR 2009;52:1788-96. 7 Clarke MF, Dick JE, Dirks PB, et al. Cancer stem cells—perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on Cancer Stem Cells. Cancer Res 2006;66:9339–44. 8 Ricci-Vitiani L, Lombardi D, Pilozzi E, et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature 2007;445:111–5. 2 específicamente las células madres capaces de producir líneas celulares tumorales, entonces no se tendría la necesidad de ningún tratamiento quirúrgico ni invasivo de los cánceres, ya que la sola identificación de las células madre capaces de generar el cáncer y perpetuarlo, nos daría la oportunidad de destruirlas selectivamente sin necesidad de destruir todo el tumor o extirparlo en su totalidad. Volviendo a qué hacer con las sustancias circulantes, una vez detectadas estas proteínas habría que ―fabricar‖ a medida (tailored) anticuerpos monoclonales específicos contra esta proteína que ha producido el tumor y que circula por la sangre. Mattias Uhlen y colaboradores lanzó en Suecia en el 2005 un proyecto de crear anticuerpos específicos para cada proteína y ya cuenta en su catálogo con 6000 anticuerpos, terminando con este ambicioso objetivo cerca de 2014. Estos anticuerpos neutralizarían a la proteína tumoral y además atacarían a las células cancerosas en forma específica, ya que estas proteínas generalmente se expresan en la superficie celular. Si estas sustancias estarían dentro de la célula pues habría que utilizar los vehículos necesarios para introducir estos anticuerpos dentro de la célula o diseñar las estrategias necesarias para lograr este objetivo. Otro punto a tener en cuenta es que una vez identificada la proteína y elaborados los anticuerpos monoclonales, estos se pueden ligar a elementos fluorescentes o ligandos que se puedan visualizar con técnicas de imágenes (biolumniscencia corporal total) para cerciorarse que están dirigidos al tumor y no tener reacciones cruzadas con otros tejidos u otras células. Algunos autores han captado la idea en forma similar, relacionando el proceso con la inmunidad.9 Uno de los primeros en hablar de inmunidad y cáncer fue Olivera Finn quién descubrió el primer antígeno tumoral; capaz de despertar una respuesta inmune.10 Y si el cáncer genera una respuesta inmune, entonces se pueden detectar también los anticuerpos 9 Bargou et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody. Science 15 august 2008;321:974-77. 10 Leslie M. Directing a life in Science. Science 15 august 2008;321:906-7. específicos de cada tumor, así como otros autores sugieren su detección como biomarcadores de enfermedad.11 Líneas similares de investigación se caminaron con el advenimiento de la droga trastuzumab, anticuerpo monoclonal, para el tratamiento del cáncer de mama, en aquellas mujeres con receptores HER2 celulares positivos. Es decir, la droga bloqueaba estos receptores relacionados con el crecimiento tumoral. De la misma manera, para el cáncer de colon se aprobó el cetuximab, anticuerpo para el receptor EGFR (similar al HER2), y la relación con el oncogen Kras normal.12 Es decir, aquellos pacientes con el Kras mutado desarrollarían resistencia al tratamiento con Cetuximab. Otra de las implicancias que podría tener este tipo de tratamiento es la terapia hacia células con infección latente (o terapia anti-latencia), pues seguramente expresan en su superficie algún tipo de receptor celular o han cambiado algo dentro de su estructura interna, tanto citoplasmática como nuclear (inclusive el genoma) que se puede detectar en la sangre circulante. De esto dan cuenta algunas investigaciones sobre los pacientes infectados con HIV.13 Esta situación se traduce como que las proteínas expresadas en la superficie celular de las células tumorales fueran las huellas digitales de los tumores, ya que serían exclusivas de cada estirpe tumoral y no serían expresadas por las células normales (Steenbergen et al14 de Amsterdam publicaron en 1995 su trabajo sobre el virus HPV integrado a las células de tumores de cabeza y cuello y estas expresaban las oncoproteínas). Otros investigadores han llamado a este fenómeno ―firma de expresión genética‖15 refiriéndose a que cada tumor de cada paciente tiene un patrón de expresión genética único, como si fuera una firma escrita o una huella dactilar.16 11 Reddy MM et al. Identification of Candidate IgG Biomarkers for Alzheimer's Disease via Combinatorial Library Screening. Cell, Volume 144, Issue 1, 132-142, 7 January 2011 12 Kaiser J. Looking for a target on every tumor. Science 2009 October;326:218-20. Richman DD et al. The challenge of finding a cure for HIV infection. Science 6 March 2009; 323:1304-07. 14 Steenbergen RD, Hermsen MA, Walboomers JM, Joenje H, Arwert F, Meijer CJ, Snijders PJ. Integrated human papillomavirus type 16 and loss of heterozygosity at 11q22 and 18q21 in an oral carcinoma and its derivative cell line. Cancer Res. 1995 Nov 15;55(22):5465-71. 15 Nevins JR, Huang ES, Dressman H, Pittman J, Huang AT, West M. Towards integrated clinico-genomic models for personalized medicine: combining gene expression signatures and clinical factors in breast cancer outcomes prediction. Hum Mol Genet 2003;12:R153-R157. 16 Potti A, Schilsky RL, Nevins JR. Refocusing the War on Cancer: The Critical Role of Personalized Treatment. Scie Transl Med 21 April 2010; Volume 2 Issue 28 28cm13 13 Autores en la misma línea que la anterior han demostrado esta misma acción de cambio de los receptores celulares ante una infección, como por ejemplo el virus Influenza A, el cual cambia algunos aminofosfolípidos de la membrana celular.17 Por supuesto todo lo dicho anteriormente hay que investigarlo y probarlo en estudios amplios. 17 Soares MM, King SW, Thorpe PE. Targeting inside-out phosphatidylserine as a therapeutic strategy for viral diseases. Nat Med. 2008 Dec;14(12):1357-62.