Krebserkrankungen im Kindesalter im Wandel der Zeit Prof. Dr. Michael Grotzer Leiter Schwerpunkt Onkologie, Immunologie, Hämatologie, SZT Universitäts-Kinderspital Zürich Aus- und Weiterbildung       1970 - 1976 1976 - 1982 Studium Spezialarzttitel Habilitation Titularprofessur Klinische Tätigkeit  1990 - 1996  1996 1996 - 1997 1997 - 2000 2000 - 2004 Seit 2004 Seit 2013      Primarschule Ilgen A und B, Zürich Matura Typ B, Literargymnasium Rämibühl, Zürich Humanmedizin Universität Zürich, Staatsexamen 1989 Pädiatrie FMH 1996, Schwerpunkt Pädiatrische Onkologie-Hämatologie Medizinische Fakultät, Universität Zürich 2002 Medizinische Fakultät, Universität Zürich, 2009 . Assistenzarzt Pädiatrie und Kinderchirurgie in Davos, St. Gallen, Zürich Gastarzt Onkologie, St. Anna Kinderspital Wien Oberarzt Onkologie, KISPI Zürich Research Fellow, The Children‘s Hospital of Philadelphia, USA Oberarzt Onkologie, KISPI Zürich Leitender Arzt Onkologie, KISPI Zürich Leiter Schwerpunkt Onkologie/Immunologie/Hämatologie/SZT, KISPI Zürich Jedes Jahr werden in der Schweiz bei ca. 230 Kindern Krebserkrankungen diagnostiziert ZNS Tumoren Akute lymphatische Leukämie Neuroblastom Non-Hodgkin Lymphom Wilms Tumor  1 auf 600 Kinder unter 15 Jahren  Im Säuglingsalter prozentual häufiger als im übrigen Kindesalter Hodgkin Lymphom Akute myeloische Leukämie Rhabdomyosarkom Retinoblastom Osteosarkom Ewing Sarkom Andere 0% 10% 20% 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit Prognose kindlicher Krebserkrankungen 100% Wilms Tumor ALL 80% Osteosarkom ZNS Tumoren 60% 40% 10% aller Todesursachen im Kindesalter 20% Überlebende Im Jahre 2015: 1/250 Erwachsene (15-45j.) 0% 1960-64 1970-74 1980-84 Diagnosezeitraum 1990-94 2000-05 Prognose von Kindern mit Akuter Lymphatischer Leukämie 100% 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit Lanvis MTX, Cytosar 80% Asparaginase Adriblastin 60% Oncovin Cyclophosphamid 40% Purinethol Aminopterin 20% Prednison 0% 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Prognose von Kindern mit Akuter Lymphatischer Leukämie 100% 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit Lanvis MTX, Cytosar 80% Asparaginase Adriblastin 60% Oncovin Cyclophosphamid 40% Fortschritte dank internationalen Multizenter-Studien Purinethol Aminopterin 20% Prednison 0% 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Entwicklung neuer Medikamente    Aus der biomedizinischen Forschung: > 1000 Substanzen 5% davon werden wahrscheinlich klinisch anwendbar (> 50) Aber: meistens nicht spezifisch gegen kindliche Krebserkrankungen Generic name Popular name Target Potential pediatric indications Trastuzumab Herceptin ErbB2 osteosarcoma, neuroblastoma Imatinib Gleevec BcrAbl Ph+ ALL, Ph+ CML, sarcomas Gefitinib Iressa EGFR Epithelial cancers, germ cell tumors Cetuximab Erbitux EGFR Epithelial cancers, germ cell tumors Sirolimus Rapamune mTOR Sarcomas, leukemias, brain tumors Bevacizumab Avastin VEGF Neuroblastoma, Wilms tumor Tipifarnib Zarnestra Ras, Rho Leukemias, neurofibromatosis type I PKC412 BMS-354825 NA NA Flt3 Src/Abl Leukemias Ph+ leukemias, osteosarcomas Vatalanib PTK787 VEGFR Sorafenib BAY 43-9006 Brain tumors, Germ cell tumors, neuroblastoma Raf, VEGFR Melanoma, renal tumors, brain tumors Alvocidib Flavopiridol CDK präklinisch I Leukemias, brain tumors II III Erwachsene präklinisch Kinder Technische Fortschritte in Bildgebung und Chirurgie Unterschiede von Krebserkrankungen bei Kindern und Erwachsenen Kinder Erwachsene Mutationen: spontan induziert +++ + + +++ Anzahl Ereignisse 2-4 >4 Prävention + +++ Heilungschance +++ + Überlebenswahrscheinlichkeit Survival Probability Population Überleben abhängig von Alter bei Malignen Hirntumoren 1 0.8 Alter 0-19 0.6 Alter 20-39 0.4 Alter 40-59 0.2 Alter 60+ 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Jahre seit Diagnose SEER (USA) Medulloblastom Chirurgie Radio Vor 1930 Chemo 5-Jahres Überleben 0% 1930-40 lokal 0% Seit 1940 lokal + cs 50% Seit 1975 65% 1995 70% Medulloblastoma: Behandlung für Kinder > 3 Jahre (Packer RJ, 1994) C H I R U R G I E BESTRAHLUNG Posterior fossa 54 Gy Cisplatin Lomustin Craniospinal 36 Gy Woche 1 2 3 4 5 6 7 8 Vincristin 10 16 22 28 34 40 46 52 Tumor- und Therapie-bedingte Spätfolgen  Neurologische Defizite  Zerebelläres Mutismus Syndrom  Endokrinologische Defizite  Kleinwuchs  Kognitive Defizite  Zweittumor-Erkrankungen Kognitive Defizite  Normalerweise kein Verlust von bereits Gelerntem  Altersentsprechende Lernrate vermindert  Konzentration, Kurzzeitgedächtnis, Multitasking Zusammenspiel von verschiedenen Faktoren Therapie Tumor Patient Radiotherapie direkt Entwicklung Chemotherapie indirekt Genetische Prädisposition Chirurgie Kompensationsmechanismen „Cure is more than the eradication of cancer… cure is the restoration of health“  Körperliches Wohlbefinden  Psychisches Wohlbefinden  Bestmögliche Entwicklung  Soziale Integration Selektivere Intensität Neue Therapeutische Ziele Intensity-Modulated Radiotherapy (IMRT) 54.2 Gy 64 % auditory apparatus radiation WHO grade 3/4 hearing loss (n = 26 medulloblastoma) 36.7 Gy (-32%) 13 % Huang E et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Energie Protonen-Bestrahlung Photonen Protonen Distance Protonen Photonen Paul Scherrer Institut + Universitäts-Kinderspital Zürich HIT-SKK`92 Medulloblastoma Age <3 years CYC/VCR hdMTX Carbo/VP CYC/VCR hdMTX Carbo/VP CYC/VCR hdMTX Carbo/VP MTX i. ventr. MTX i. ventr. MTX i. ventr. CCR End of Therapy no CCR <18 Months >18 Months experimental Chemo craniospinal Radiation Rutkowski S et al. N Engl J Med 2005 Medulloblastom bei Kindern < 4-jährig HIT-SKK`92 keine RT Überlebens-Wahrscheinlichkeit 1.0 0.93 ± 0.06 kein residueller Tumor n=17 14 0.56 ± 0.14 residueller Tumor n=14 7 0.38 ± 0.15 Solide Metastasen n=12 3 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jahre seit Diagnose Rutkowski et al. N Engl J Med 2005 Bessere Patienten-Stratifizierung Niedriges Risiko: Minimale Therapie C H I R U R G I E Klinische Faktoren + Standard Risiko: Maximale Therapie Molekularer Phänotyp Hohes Risiko: Neue Therapien Unsupervised hierarchical clustering of human 1.0 exon array expression data Medulloblastom Subgruppen from 103 primary medulloblastomas using 1,450 high–standard deviation genes Northcott P A et al. JCO 2010 10% Nuclear β-catenin 30% 25% 35% Onkogene, Tumor Suppressor Gene, und Zytogenetik Northcott PA et al. (2012) Nat. Rev. Neurol. Therapeutische Ziele von SHH Medulloblastomen GDC-0449 IPI-026 LDE225 SMO Inhibitor Behandlung bei einem Erwachsenen mit metastasiertem MB Rudin CM et al. N Engl J Med 2009 nach 2 Monaten Therapie mit GDC-0449 after 5 months of therapy with GCD-0449 SMO Inhibitor Behandlung bei einem Erwachsenen mit Metastasiertem MB Rudin CM et al. N Engl J Med 2009 nach 2 Monaten Therapie mit GDC-0449 nach 5 Monaten Therapie mit GCD-0449 LDE225: Responses in Medulloblastoma Pre-treatment: surgery, irradiation, 4 chemotherapy regimens and HDCT Partial response maintained for 4 months LDE225: Responses in Medulloblastoma Pre-treatment: surgery, irradiation, 4 chemotherapy regimens and HDCT Partial response maintained for 4 months MB Metastasen und Primäre Tumoren sind unterschiedlich XH Wu et al. Nature 2012 Körperbewegungen Körpergefühl Lesen Sprechen Sprachverständnis Sehen Hören Riechen Gleichgewicht [email protected]