Was tun, wenn Leitlinien sich widersprechen? - Deutsches Ärzteblatt

ANGIOLOGIE – GEFÄSSCHIRURGIE
Was tun, wenn
Leitlinien sich
widersprechen?
Das Blutungsrisiko bei der Kombination von
antiaggregatorischen und antikoagulatorischen
Substanzen in der Langzeittherapie von Gefäßpatienten wird von Fachgesellschaften derzeit höher
bewertet als ihre Vorteile. Daher bedarf es praktischer Entscheidungshilfen für den klinischen Alltag.
wischen den Leitlinien und einer Therapieentscheidung in Klinik oder Praxis herrscht oftmals ein Widerspruch. Dieser besteht zum Beispiel
hinsichtlich der antiaggregatorischen und antikoagulatorischen Therapie von Gefäßpatienten. Diese Substanzen haben in Studien einen hohen Nutzen bewiesen, sie sind aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.
Vorreiter bei der Bewertung antiaggregatorischer
und antikoagulatorischer Therapien sind in der Regel
die kardiologischen Fachgesellschaften. Aktuell
empfiehlt die Leitlinie der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) zur Therapie des Vorhofflimmerns, dass Patienten mit zusätzlicher koronarer
Herzerkrankung nach Stentimplantation oder akutem
Koronarsyndrom langfristig nur eine antikoagulatorische Therapie erhalten sollen (2, 3).
Kurzfristig – das heißt: für einen Monat bei unbeschichtetem Stent (BMS), und für sechs bis
zwölf Monate bei Medikamenten freisetzendem
Stent (DES) oder akutem Koronarsyndrom – sind
Zwei- und Dreifachtherapien mit erhöhtem Blutungsrisiko notwendig und vertretbar; langfristig
aber nicht.
Grundlage dieser Aussage ist eine Analyse (4) von
vier Studien mit 3 008 Patienten, in denen verschiedene Konzepte der Nachbehandlung nach akuter Koronarintervention untersucht wurden. Die Autoren
benennen als wichtigstes Ergebnis, dass die duale
Plättchenhemmung erforderlich ist, um Stentthrombosen nach akuter Koronarintervention zu verhindern. Interessanterweise waren die Raten von schweren Herz-Kreislauf-Komplikationen und Stentthrombosen in diesen Studien vergleichbar.
Aus gefäßmedizinischer Sicht stellt sich nun die
Frage, ob der bewusste Verzicht auf die Antiaggrega-
Z
26
tion bei Patienten, die einer langfristigen antikoagulatorischen Therapie bedürfen, auch auf atherosklerotische Erkrankungen anderer Gefäßprovinzen
übertragbar ist.
Sekundärprävention
der Atherosklerose
Unabhängig von interventionellen oder operativen
Therapien ist bei jedem Patienten mit Atherosklerose
eine Sekundärprävention anzustreben, um deren Progression zu bremsen und die akute Manifestation eines vaskulären Ereignisses zu verhindern. Die Leitlinien der US-Fachgesellschaften (AHA/ACCF) aus
dem Jahr 2011 empfehlen (1):
● bei Patienten mit extrakranieller Arteriosklerose (A. carotis oder A. vertebralis), die einen ischämischen Schlaganfall oder TIA hatten, eine Behandlung
mit ASS (75–325 mg täglich) oder Clopidogrel
(75 mg täglich) (Level of Evidence: B) und
● bei Patienten mit symptomatischer peripherer
arterieller Verschlusskrankheit die Gabe von ASS
(75–325 mg täglich) oder Clopidogrel (75 mg täglich) (Level of Evidence: A).
Sie betonen, dass der Antiaggregation der Vorzug
vor der Antikoagulation zu geben ist. Außerdem befürworten sie im Fall der zwingenden Indikation
zur Antikoagulation (Vorhofflimmern, künstliche
Herzklappe, linksventrikuläre Thromben oder
gleichzeitige venöse thromboembolische Erkrankung) die Gabe von Warfarin zusätzlich zu niedrig
dosierter ASS (75–81 mg täglich) (Level of Evidence: A).
Diesem Vorgehen widerspricht die Europäische
ESC-Leitlinie zum Vorhofflimmern zumindest bezüglich der Langzeittherapie von Koronarstents beziehungsweise eines akuten Koronarsyndroms; sie
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empfiehlt das gezielte Absetzen der Antiaggregantien
nach entsprechenden Zeitintervallen. Alle anderen
atherosklerotischen Komorbiditäten werden dort
nicht erwähnt. Um diesen vielschichtigen Bereich
abzudecken, soll dieser Artikel eine Diskussionsgrundlage bieten zu der Frage, wann bei Gefäßpatienten unter antikoagulatorischer Langzeittherapie
zusätzlich eine Antiaggregation durchgeführt – und
das dadurch erhöhte Blutungsrisiko in Kauf genommen – werden muss.
Karotisstenose: Alle gültigen Leitlinien zur Therapie der symptomatischen Karotisstenose fokussieren auf die interventionelle oder operative Therapie
(7, 8). Die Diskussion über die Komedikation von
Antiaggregantien und Antikoagulantien wird nur
kurz geführt (9). Nach den ESC-Leitlinien sollten alle Patienten mit atherosklerotischen Veränderungen
der Halsschlagader – unabhängig von den Symptomen – niedrig dosiert Acetylsalicylsäure (ASS) respektive (bei ASS-Intoleranz) Clopidogrel erhalten
(6), obwohl der Nutzen von Antiaggregantien bei
diesen Patienten nicht in Studien untersucht wurde.
Begründet wird dies mit den Ergebnissen der letzten Auswertung der Antithrombotic Trialists’ (ATT)
Collaboration (5). Darin wird das relative Risiko in
der Antiaggregation im Vergleich zu ihrem Verzicht
mit 0,78 (95-%-Konfidenzintervall 0,61–9,99,
p = 0,04) angegeben.
Auch in der deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der extrakraniellen Karotisstenose (12) ist zu lesen, dass es zum Nutzen einer antiaggregatorischen Therapie zusätzlich zu einer (aus anderen Gründen notwendigen) Antikoagulation weder belastbare Daten noch eindeutige Aussagen gibt.
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Periphere
arterielle
Verschlusskrankheit
(PAVK): Für Patienten mit PAVK empfehlen die
ESC-Leitlinien Thrombozytenaggregationshemmer
zur Verringerung tödlicher oder nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, aber auch um die Offenheitsraten nach Revaskularisationen zu verbessern.
In einer Metaanalyse von 16 Studien wurde ihre Wirkung bei Patienten nach infrainguinaler Bypassoperation analysiert (14) Die Antiaggregation verbesserte die primäre Offenheitsrate nach zwölf Monaten
(OR 0,59; 95-%-Konfidenzintervall 0,45 bis 0,79).
Die Rolle der Antikoagulation nach infrainguinaler Ballondilatation (PTA) oder Stentplatzierung
wurde in drei prospektiven randomisierten Studien
beurteilt (13). Dadurch konnte zwar eine signifikante
Verbesserung der arteriellen Durchgängigkeit erzielt
werden, es kam jedoch zu einem Anstieg der Blutungskomplikationen.
Die deutschen S3-Leitlinien (16) haben einen ähnlichen Wortlaut. Sie sagen, dass die Gabe von
Thrombozytenfunktionshemmern nach operativen
Eingriffen oder Hybridverfahren, sofern sich keine
Kontraindikationen ergeben, langfristig fortgeführt
werden solle (Empfehlungsgrad A, Evidenzklasse 1).
Außerdem sollten Patienten mit infrainguinalem, femoropoplitealem oder distalem Venenbypass nicht
routinemäßig antikoaguliert werden, da das Blutungsrisiko signifikant erhöht ist (Empfehlungsgrad
A, Evidenzgrad 2).
Eine Aussage, wie mit der Antiaggregation bei Patienten zu verfahren ist, die bereits eine Indikation
zur dauerhaften oralen Antikoagulation haben, wird
in dieser Leitlinie nicht gemacht.
Die Inzidenzrate
für Blutungen war
bei Patienten mit
Vorhofflimmern am
höchsten nach der
dualen Therapie
mit Clopidogrel und
Warfarin und der
Dreifach-Kombinationstherapie.
Nieren- oder Viszeralarterienstenose: Auch für
Patienten mit einer relevanten Stenose im Bereich
der Nieren- beziehungsweise Viszeralarterien wird
eine langfristige Gabe von Antiaggregantien empfohlen, um kardiovaskuläre Komplikationen zu vermeiden (15). Speziell zu den Viszeralarterien heißt es:
Obwohl keine kontrollierten Daten diese Strategie
stützen, ist nach Intervention die duale Antiaggregation für vier Wochen postinterventionell gefolgt von
einer langfristigen Behandlung mit Aspirin der heutige Standard. Bei DES wird diese duale Antiaggregation für sechs bis zwölf Monate empfohlen.
Blutungsrisiko vielfach untersucht
Das Blutungsrisiko unter den verschiedenen Formen
der antiaggregatorischen und antikoagulaorischen
Therapieformen wurde in den letzten Jahren mehrfach analysiert (16–22). Hansen et al. (17) analysierten Daten von Patienten, die wegen Vorhofflimmerns
stationär behandelt wurden und nach der Entlassung
mindestens ein Rezept für Warfarin, Acetylsalicylsäure (ASS) oder Clopidogrel erhalten hatten.
Während eines Beobachtungszeitraums von im
Mittel 3,3 Jahren hatten immerhin 11,4 Prozent der
Patienten eine nicht-tödliche oder tödliche Blutung.
Die Inzidenzrate für Blutungen war am höchsten für
27
TABELLE
Blutungsrisiko für verschiedene antiaggregatorische und antikoagulatorische Behandlungskonzepte bei Patienten
nach Krankenhausaufenthalt wegen Vorhofflimmerns (17)
Medikation
Dosis,
Median,
mg
Dauer der
Therapie,
Median
(Range, 5–95
Perzentile), d
Dauer der
Therapie/
Beobachtungsdauer Median
Blutungen,
n
Expositionszeit,
Patientenjahre
Inzidenz
Rate, % pro
Patientenjahr, (Unadjus-
Anstieg des
Relativen
Risikos,
NNH pro Jahr,
tiert 95-%-KI)
(Unadjustiert
95% KI)
3 642
93 492
3,9
1 [Reference]
1 [Reference]
(Range)
391 (106–1 036) 0,58 (0,15–0,93)
Warfarin
Monotherapie
5 (3,5–6,5)
Aspirin
Monotherapie
75 (75–150) 323 (98–861)
0,42 (0,11–0,80)
2 694
72 146
3,7
0,96 (0,95–0,96)
217 (151–388)
Clopidogrel
Monotherapie
75 (75–75)
75 (26–213)
0,10 (0,02–0,35)
105
1 865
5,6
1,45 (1,22–1,66)
619 (288–4 102
Clopidogrel +
Aspirin
NA)
99 (34–263)
0,14 (0,04–0,37)
94
1 264
7,4
1,91 (1,59–2,21)
28 (20–48)
Warfarin +
Aspirin
NA
198 (74–496)
0,22 (0,06–0,60)
1 209
17 712
6,9
1,75 (1,71–1,79)
34 (30–39)
Warfarin +
Clopidogrel
NA
64 (27–154)
0,08 (0,02–0,23)
69
496
13,9
3,57 (2,88–4,22)
10 (8–14)
Warfarin +
Clopidogrel +
Aspirin
NA
83 (28–180)
0,09 (0,03–0,24)
64
408
15,7
4,03 (3,22–4,78)
8 (7–12)
No treatment
NA
NA
NA
2 959
140 800
2,8
NA
NA
die duale Therapie mit Clopidogrel und Warfarin
(13,9 Prozent pro Patientjahr) und die DreifachKombinationstherapie (15,7 Prozent pro Patientjahr).
Akzeptiert man die Monotherapie mit Warfarin als
Referenz, betrug die Hazard Ratio (95-%-Konfidenzintervall) für den kombinierten Endpunkt für ASS
0,93 (0,88–0,98), für Clopidogrel 1,06 (0,87–1,29),
für ASS-Clopidogrel 1,66 (1,34–2,04), für WarfarinASS 1,83 (1,72–1,96), für Warfarin-Clopidogrel 3,08
(2,32–3,91) und für Warfarin-ASS-Clopidogrel 3,70
(2,89–4,76) (Tabelle). Danach sind bei Patienten, die
wegen Vorhofflimmerns eine orale Antikoagulation
erhalten, alle Kombinationen von Warfarin, ASS und
Clopidogrel mit einem erhöhten Risiko von nichttödlichen und tödlichen Blutungen verbunden.
In der WOEST*-Studie (23) wurde gezielt getestet, ob 573 oral antikoagulierte Patienten mit Vorhofflimmern nach Stentimplantation mit Clopidogrel allein besser fahren als mit der Kombination von ASS
und Clopidogrel. Bei Zweifachtherapie lag die kumulative Blutungsinzidenz nach einem Jahr bei
19,5 Prozent. Die zusätzliche ASS-Gabe erhöhte die
Inzidenz signifikant auf 44,9 Prozent (Hazard Ratio
[HR]
0,36;
95-%-Konfidenzintervall
[KI]
0,26–0,50). Dabei verhinderte die Zweifachtherapie
thrombotische Komplikationen ebenso wirksam wie
die Dreifachtherapie. Weder Myokardinfarkte noch
Stentthrombosen traten häufiger auf. Dennoch war
die Sterblichkeit unter der Zweifachtherapie signifikant geringer als unter der Dreifachtherapie (2,6 ver*WOEST = What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy
in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing
28
(Unadjustiert
95-%-KI)
sus 6,4 Prozent). Allerdings war die Studie nicht primär auf Aussagen zur Mortalität angelegt. Es gibt daher in der Kardiologie eine Diskussion, ob man bei
oral antikoagulierten Patienten nicht grundsätzlich
auf die duale Antiaggregation verzichtet.
Belastbare Daten zu den neuen antiaggregatorischen Substanzen (Ticagrelaor, Prasugrel), die in der
Gefäßmedizin keine Zulassung haben, gibt es bisher
nicht. Einzelnen Autoren zufolge ist das Blutungsrisiko bei kombinierter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten wohl noch höher (24).
Empfehlungen für den Alltag –
auf konsensusbasiertem Level
Es gibt sich widersprechende Leitlinien zur klinisch
sinnvollen Kombination antiaggregatorischer und
antikoagulatorischer Therapien bei multimorbiden
Patienten, die eine zwingende Indikation für eine
langfristige Antikoagulation haben. Insgesamt wird
heute das Blutungsrisiko einer zusätzlichen Antiaggregation höher bewertet als ihr Vorteil hinsichtlich
der Verhinderung klinisch manifester atherosklerotischer Ereignisse.
Solange die Nutzen-Risiko-Bewertung für eine
solche zusätzliche Antiaggregation nicht in großen
Kollektiven unter entsprechender Berücksichtigung
der individuellen atherosklerotischen Manifestationen untersucht wurde, bleiben alle Aussagen auf einem konsensusbasierten Level. Dennoch glauben
wir, dass folgende Statements für die Entscheidungen im klinischen Alltag hilfreich sind.
● Es gibt keine Evidenz, die eine langfristige antiaggregatorische Therapie mit ASS oder Clopidogrel
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allein oder in Kombination zusätzlich zu einer bei
Vorhofflimmern, künstlicher Herzklappe, akuten
oder rezidivierenden venösen Thromboembolien
oder kritischen peripheren Bypassen notwendigen
Antikoagulation bei Patienten mit atherosklerotischen Veränderungen an anderen Gefäßsegmenten
(Karotis, Nierenarterie, Viszeralarterien, periphere
Arterien) notwendig macht.
● Dies gilt auch bei hochgradigen asymptomatischen beziehungsweise symptomatischen Stenosen
dieser Gefäßsegmente (Karotis, Nierenarterie, Viszeralarterien, periphere Arterien).
● Sollte man im individuellen Arzt-Patienten-Gespräch bei Patienten mit hochgradigen asymptomatischen beziehungsweise symptomatischen Stenosen
oder rasch progressiver Atherosklerose dieser Gefäßsegmente doch zu der Entscheidung kommen, dass
man eine kombinierte antiaggregatorische und antikoagulatorische Therapie einleiten beziehungsweise
fortführen will, ist der Patient über die fehlende Evidenz für einen Nutzen und über das erhöhte Risiko
für schwere Blutungen aufzuklären.
● Nach Platzierung eines unbeschichteten Stents
im Bereich der Karotis, der Nierenarterien, der Viszeralarterien oder der peripheren Arterien ist es bisher üblich, aus Angst vor einem thrombotischen
Frühverschluss für vier Wochen eine Antiaggregation (Monotherapie entweder mit ASS, 75–325 mg
täglich, oder Clopidogrel, 75 mg täglich, oder einer
Kombination beider Medikamente) zusätzlich zur
gleichzeitig unabhängig davon bestehenden Antikoagulation durchzuführen. Danach sollte die orale
IMPRESSUM
Perspektiven der Kardiologie
in Verbindung mit dem Deutschen Ärzteblatt
Antikoagulation als Monotherapie fortgeführt werden. Studien zur Notwendigkeit einer dualen Antiaggregation hat es für diese Gefäße nie gegeben. Sollte
sich als Folge der WOEST-Studie in der Kardiologie
die Monotherapie mit Clopidogrel durchsetzen,
kann diese auch auf die erwähnten Gefäße übertragen werden. Für den Nutzen anderer Antiaggregantien wie Ticagrelor oder Prasugrel gibt es keine
Daten.
● Nach operativen Eingriffen im Bereich der Karotis, der Nierenarterien, der Viszeralarterien oder
der peripheren Arterien bei Patienten, bei denen nach
Vorhofflimmern, künstlicher Herzklappe, akuten
oder rezidivierenden venösen Thromboembolien
oder kritischen peripheren Bypässen eine Notwendigkeit zur Antikoagulation besteht, gibt es keine Indikation für eine zusätzliche antiaggregatorische
Therapie. Dies gilt unabhängig von dem Eingriff und
dem dabei verwendeten Material.
Alle Aussagen gelten unabgängig davon, ob die
Patienten zur antikoagulatorischen Therapie Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Phenprocumoun, Falithrom) oder ein neues Antikoagulans (Faktor-XaInhibitor, Thrombin-Inhibitor) einnehmen, da es belastbare Daten zu den neuen Antikagulantien und ihrer langfristigen Kombination mit Antiaggregantien
▄
nicht gibt.
Prof. Dr. med. Knut Kröger
HELIOS Klinik Krefeld
Dr. med. Hinrich Böhner
St. Rochus-Hospital Castrop-Rauxel
@
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