Rüdiger C. Braun-Dullaeus Moderne duale Antiplättchentherapie: Was spricht für Ticagrelor? UPDATE Akutes Koronarsyndrom Leipzig, 18. Februar 2012 Der reversible Inhibitor: Ticagrelor • Direkter Inhibitor des ADP Rezeptors (P2Y12) - Cyclo-pentyl-triazolo-pyrimidine (CPTP) • HWZ: 12 h  Zweimal Gabe (2 x 90 mg) • hepatische Metabolisierung, kaum über Nieren ausgeschieden • Schnellere, bessere und homogenere Hemmung des P2Y12 als durch Clopidogrel Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:2577 RESPOND: Plättchenaggregation unter Ticagrelor vs. Clopidogrel Plättchenreaktivitätsindex bei Clopidogrel-Nonrespondern (n= 41) vor und nach Crossover Plättchenreaktivitätsindex* (%) 100 90 Clopidogrel  Ticagrelor *** Ticagrelor  Clopidogrel * 80 * 70 * * * * * *p<0,0001 † p<0,001 ‡ p<0,05 † * *† 60 50 40 ‡ ‡ 30 20 10 0 0 0,5 1 2 4 8 Tag 1 0 2 4 8 Tag 14 Periode 1 *Meßmethode: VASP Phosphorylierung 0 0,5 1 2 Crossover Tag 15 4 8 0 2 4 8 Stunden Tag 28 Periode 2 modifiziert Gurbel PA et al.2010; Circulation 2010; 121(10): 1188-99 Gurbel PA et al.nach Circulation 121(10): 1188-99 PLATO 18.624 Patienten mit ACS (62 Jahre)  Ticagrelor 180/9090 mg vs. Clopidogrel 300 bis 600/75 mg  Prim. Endpunkt: Kardiovask Tod, MI, Apoplex nach 12 Monaten später Effekt Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057 PLATO – Primärer Endpunkt Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057 PLATO – Major Blutungsrate Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057 PLATO – Major Blutungsrate Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057 Non-CABG – Major Blutungsrate 4,5 % vs. 3,8% P= 0,02 Becker et al., Eur Heart J 2011;32:2933 PLATO – Weitere Nebenwirkungen Warum der „späte Effekt“ ? • Nicht-vaskuläre Effekte könnten über den erhöhten AdenosinSpiegel erklärbar sein: - weniger Herzinsuffizienztote (51 vs. 62) - weniger Arrhythmietote (20 vs. 28) - plötzliche Todesfälle (60 vs. 77) • aber auch: - weniger Sepsistote (60 vs. 77) ? - unbekannte Todesursache (39 vs. 58) ? Ticagrelor bei Niereninsuffizienz James S et al. Circulation 2010;122:1056 Ticagrelor bei Diabetes mellitus James S et al. Eur Heart J 2010;31:3006 Ticagrelor bei STEMI & PCI n.s. Steg PG et al. Circulation 2010;122;2131 Wirksamkeit des Ticagrelor abhängig von - PCI vs. konservativ - ACS-Typ Der Patient mit instabiler AP profitiert nicht vom Ticagrelor FDA Advisory Comm.: Gaglia MA, Circulation 2011;123:451 Ticagrelor nach Bypass-Operation jeglicher Tod Abhängigkeit von der letzten Einnahme Warum ?  Redistribution des Ticagrelors (Hemmung neugebildeter oder transfundierter Thrombozyten), Adenosin-Rezeptor Aktivierung? Held C, JACC 2011;57:672 Zusammenfassung - Ticagrelor • Indikation ACS ± PCI  Reinfarkt + Tod (zeitabhängig) - pro 1000 behandelten Pat : 14 Todesfälle 11 Herzinfarkte 8 Stentthrombosen • Nebenwirkungen: Atemnot, AV-Blöcke, Anstieg der Harnsäure und des Creatinin, Agitiertheit/Angst • Compliance könnte im real life ein Problem werden 2010 ESC – Leitlinie Myokardiale Revaskularisation Eur Heart J 2010;31:2501 2011 ESC – Leitlinie NSTEMI Eur Heart J 2011;32:2999 ASS & Ticagrelor oder ASS & Prasugrel Welche Kombination nun beim akuten Koronarsyndrom? Prasugrel (Efient ®) – Pro & Contra Pro (Prasugrel vs. Clopidogrel) • STEMI • Diabetiker • geringe Stentthromboserate - 1,1 vs. 2,4% NNT 42 NNT 22 NNT 77 • nach erneutem ACS - prim. EP 10,8 vs. 15.4% - CV-Tod 3,7 vs. 7,1 NNT 22 Contra (Prasugrel vs. Clopidogrel) • - Alter ≥ 70 Jahre - Gewicht < 60 kg - TIA/Apoplex in der Vorgeschichte • Hohe Blutungsrate bei Bypass-Operation • keine Daten zum konservativen ACS TRILOGY ACS Ticagrelor (Brilique™) – Pro & Contra Pro (Ticagrelor vs. Clopidogrel) • Reduktion der Gesamtmortalität • Überlegen bei - NSTEMI - Niereninsuffizienz - beim konservativen ACS - nach Bypass-Operation NNT 72 NNT 40 NNT 22 Contra (Ticagrelor vs. Clopidogrel) • Kein sign. Vorteil beim STEMI • Kein sign. Vorteil bei der iAP • Eventuell Verschlechterung einer - COPD - AV-Überleitungsstörung NNT 71 NTT 200 So sieht es der GBA Pressemitteilung vom 15.12.2011 Ticagrelor • IA/NSTEMI, konservativ/PCI - Vergleich zu Clop & ASS beträchtlicher Zusatznutzen • STEMI, konservativ - im Vergleich zu Clop & ASS kein Zusatznutzen • STEMI, PCI - im Vergleich zu Prasugel & ASS kein Zusatznutzen - Ausnahme: ≥ 75 Jahre ein auf Anhaltspunkten nicht TIA/Schlaganfall quantifizierbarer Zusatznutzen • ACS, ACVB-Op - im Vergleich zu ASS kein Zusatznutzen Vorschlag (auf bisher zwei Maga-Studien basierend) Ticagrelor (Brilique™) • NSTEMI: konservativ & PCI • iAP konservativ & PCI • STEMI: PCI bei ≥75 Jahre, < 60 kg, nach TIA/Apoplex PCI bei Niereninsuffizienz Prasugrel (Efient®) • STEMI PCI (< 75 J, ≥ 60 kg, keine TIA/Apoplex) • NSTEMI PCI bei hohem Risiko (DM, Reinfarkt, einschl. Stentthrombose) • NSTEMI PCI & COPD oder höhergradiger AV-Block Clopidogrel • iAP konservativ & PCI • STEMI konservativ • elektive Eingriffe Ticagrelor (Brilique™) Noch Wissenswertes zum Schluss • Z.n. intrakranieler Blutung und mäßige bis schwere Leberfunktionsstörungen sind eine KI für Ticagrelor • Ticagrelor ist ein Inhibitor der CYP3A4 und CYP3A5  Simvastatin und Lovastatin: max. Dosis 40 mg • Ticagrelor hemmt den P-Glykoprotein Transporter  cave: Digoxinspiegel können steigen • ASS: nicht mehr als 100 mg/d • Keine Interaktion mit PPI´s (hemmen CYP2C19) Wirksamkeit des Ticagrelor abhängig von - PCI vs. konservativ - ACS-Typ Der Patient mit instabiler AP profitiert nicht vom Ticagrelor FDA Advisory Comm.: Gaglia MA, Circulation 2011;123:451 Akutes Koronarsydrom (ACS) Linke Kranzgefäße Rechtes Kranzgefäß Erfolgreiche Stentimplantation RIVA ASS bereits durch Notarzt (500 mg i.v. gegeben) Clopidogrel „loading dose“ 600 mg (8 Tbl.) im Herzkatheterlabor Akute Stentthrombose Probleme des Clopidogrels • Nur moderate Plättchenhemmung - Vermeidbare Stentthrombosen ? • Große individuelle Wirkungsschwankungen • Starke Abhängigkeit der Wirkung von der Konversion durch das Cytochrom P-450 System - Konversionshemmung durch Medikamente - Genotypen mit verminderter Wirkung • Langsamer Wirkungsbeginn die verminderte Plättchenhemmung wird mit vermehrten Stentthrombosen und Tod in Verbindung gebracht FDA Prasugrel Action Package Serebruany VL, Am J Cardiol. 2010;105:1356 STEMI Substudie ! GPIIb/IIIa Gebrauch? Lancet 2009;373:723 RESPOND: Plättchenaggregation unter Ticagrelor vs. Clopidogrel Plättchenreaktivitätsindex bei Clopidogrel-Respondern (n= 57) vor und nach Crossover Plättchenreaktivitätsindex* (%) 100 90 80 Clopidogrel  Ticagrelor † * Ticagrelor  Clopidogrel 70 † 60 ‡ † * * * * † † † 50 † 40 ‡ ‡ 30 20 10 0 * P < 0,0001, † p < 0,001, ‡ p< 0,05 0 0,5 1 2 4 8 Std 0 Tag 1 2 4 Tag 14 Periode 1 *Meßmethode: VASP Phosphorylierung 8 Std 0 0,5 1 Crossover 2 4 8 Std 0 2 4 8 Std Tag 28 Tag 15 Periode 2 Gurbel PA et al. Circulation 2010; 121(10): 1188-99 US-„real world“ : The PREMIER Registry • 500 Patienten, Myokardinfarkt, DES-Implantation • Nach 30 Tagen telefonische Rückfrage: - 13,6% (68 Pt.) hatten Clopidogrel abgesetzt - Nach 11 Mo follow up 7,5% 0,5% Spertus JA, Circulation 2006;113:2803 PLATO – Pausen im 7 Tage LZ-EKG 5,8% vs. 3,6% 2,1% vs. 1,7% Scirica BM; JACC 2011;57:1908