Fahrplan Evidence Based Medicine in der Patientenorientierten Pharmazie • Allgemeines • Die gute Frage • Suchstrategien Harald Herkner UK Notfallmedizin Med Uni Wien • Kritische Überprüfung • Integration der Evidenz EBM Evidenz »innere Gewissheit der Gültigkeit einer Erkenntnis« Woher kommt EBM? Wurzeln Mitte 19. Jht Postrevolutionäres Paris Großbritannien 1979er (Cochrane) Evidence »Beweis« Canada/ UK 1990er (McMaster, BMJ) EBM Klinische Expertise Was ist EBM? • Erfahrung und klinische Praxis Integration 9 individueller klinischer Expertise • Treffsichereren Diagnosen 9 bestmöglichen externen Evidenz • Berücksichtigung der besonderen 9 spezieller Situation des Patienten EBM Situation EBM 1 Spezielle Situation des Patienten Beste verfügbare externe Evidenz klinisch relevante Forschung: • Alter, Geschlecht • Diagnostische Verfahren • Umstände, Machbarkeit • Prognostische Faktoren • Begleiterkrankungen • Therapie / Management • Wünsche und Rechte • Prävention EBM EBM Wozu EBM? Traditionelle Quellen problematisch Ständige Neubewertung bisher Lehrbücher: akzeptierter diagnostischer Tests •Nicht am neuesten Stand und therapeutischer Verfahren •Oft Expertenmeinungen EBM EBM Traditionelle Quellen problematisch Traditionelle Quellen problematisch Journale: Journale: •6.976 Titel im Katalog (print) ZBMed •1.900 elektronische Journale ZBMed •Was lese ich regelmässig? •Wie bewerte ich die einzelnen Arbeiten? •Was lese ich nicht/ überlese ich? •Finde ich die relevanten Arbeiten sofort? EBM EBM 2 Traditionelle Quellen problematisch Traditionelle Quellen problematisch Journale: Journale: Methodologische Qualität •RCT: Allocation Concealment, Rd, ITT, BAO •Kohortenstudien: Selection Bias EBM •Language Bias •Publication Bias (negative Studien) EBM Womit EBM? Traditionelle Quellen problematisch Die explizite Frage Journale: »Was bringt meinem Patienten Aspirin?« Treffen die Ergebnisse »Leben Patienten mit erhöhtem KHK-Risiko, wenn sie low-dose Aspirin regelmässig nehmen im Vergleich zu solchen, die kein Aspirin nehmen länger?« auf meinen Patienten überhaupt zu? Einschluss und Ausschlusskriterien EBM EBM Hierarchie der Evidenz Wo ist die Antwort? Metaanalyse random. Studie kontrollierte Studie experimentelle Studie Nicht kontrollierte Studien Internet-basierte Datenbanken EBM-Sammlungen EBM-Guidelines Nicht evidenzbasierte Expertenmeinung EBM EBM 3 Was ist EBM? ein alter Hut Alter Hut? • Evidenz widerspricht vielen Gepflogenheiten (z.B. Bettruhe nach LP) macht sowieso schon jeder • Für viele Interventionen existiert immer noch keine gute Evidenz (z.B. Bettruhe nach AMI) EBM EBM Was ist EBM? Tyrannei? Nicht ersetzbar sind: Tyrannei durch akademische Zentren Kochbuch medizin EBM Klinische Expertise • Individuelle Bewertung • Individuelle Anpassung • Präferenzen des Patienten EBM The 4 »B’s« Was ist EBM? • NO EBM source can (or should try to) identify – Burden – Barriers – Behaviours – Balance • They can ONLY be determined at the local (or even patient) level MM 12/03 • Sackett D Zentrale Sparstrategie Reine Geldbeschaffungs -aktion EBM 4 Sparinstrument? • Weltweit unabhängige Zentren • Industrieunabhängig • Expertenmeinung untergeordnet • EBM kann sinnvoll sparen helfen • EBM kann Medizin auch teurer Was ist EBM? Kumulative Ergebnisse, nur für die Gruppe, nicht für den individuellen Patienten anwendbar machen (wenn effektiv) EBM EBM Gruppenergebnisse • Die Kunst der EBM ist die Anpassung der besten externen Evidenz an die individuelle klinische Situation. • Externe Evidenz alleine ist nicht EBM ALTERNATIVEN ... Basis for clinical decisions Marker Measuring device Unit of measurement Evidence Randomised controlled trial Meta-analysis Odds ratio Eminence Radiance of white hair Luminometer Optical density Vehemence Level of stridency Audiometer Decibels Eloquence (or elegance) Providence Smoothness of tongue or nap of suit Teflometer Adhesin score Level of religious fervour Sextant to measure angle of genuflection International units of piety Diffidence Level of gloom Nihilometer Sighs Nervousness Litigation phobia level Every conceivable test Bank balance Confidence* Bravado Sweat test *Applies only to surgeons. EBM No sweat Isaacs D. BMJ 1999;319:1618 EBM Zusammenfassung Fragen? Pro stationärem Patienten EBM ist eine Methode, um effektiv aktuelle Evidenz für den einzelnen Patienten nutzbar zu machen. –5 Fragen Pro 3 ambulanten Patienten –2 Fragen EBM 5 Die explizite Frage PICO - Patient /Population »Was bringen meinem Patienten ACE-Hemmer?« - Intervention »Sind Herzinsuffizienzpatienten mit einer Therapie aus Diuretikum plus ACE-Hemmer belastbarer als solche, die nur ein Diuretikum bekommen?« - Control - Outcome P.I.C.O. Model for Clinical Questions Patient, Population, or Problem How would I describe a group of patients similar to mine? Intervention, Prognostic Factor, or Exposure Which main intervention, prognostic factor, or exposure am I considering? Comparison of Intervention (if appropriate) What is the main alternative to compare with the intervention? Was suchen wir? Daten von Studien aus verlässlicher Quelle Outcome you would like What can I hope to accomplish, measure, improve to measure or achieve or affect? What type of question are you asking? Diagnosis, Etiology, Therapy, Prognosis, Prevention, Harm Type of study you want to find What would be the best study design/methodology? Hierarchie der Evidenz Metaanalyse Einzelnes gutes RCT nichtrandomisierte, kontrollierte Studie experimentelle Studie nichtexperimentelle Studie, Vergleichsstudie, Korrelations- oder Fall-Kontroll-Studie Wo ist die Antwort? Cochrane Library Clinical evidence ACP Journal Club Medline Web browser Nicht evidenzbasierte Expertenmeinung EBM EBM 6 Wo ist die Antwort? Cochrane Library www.update-software.com/cochrane • Qualitativ hochwertig www.clinicalevidence.com • Systematisch www.acpjc.org/ • Übersichten www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez • Metaanalysen www.google.com • Auch „empty reviews“ EBM EBM ACP Journal Club • • • • Kommentierte Studien Qualitätsbewertung »Advanced Search« möglich Nicht komplett EBM Medline •Nur Abstracts •Expertise notwendig •Systematische Suche möglich •Keine Qualitätskontrolle •Häufig viele »Treffer« EBM Web browser •Unklare Qualität •Jeder kann Beiträge verfassen •Relevante Beiträge fehlen oft •Häufig irreführende Inhalte Datenbanken Bool‘sche Operatoren – – – – – – AND OR NOT NEAR NEXT IN … Wildcards: *, $, … EBM 7 Externe vs interne Validität Generalisierbarkeit Gültigkeit d. Ergebnisse - Studienpopulation - Randomisierung - Effectiveness - Maskierung - Outcome Erfassung - Stichprobengröße CM RCT ― Was ist so besonders? Nachteile anderer Designs Unkontrollierte Studien - Spontane Besserung - andere Einflüsse - Placeboeffekt Um die Wirksamkeit einer Intervention festzustellen: Historische Kontrollen • Interventionsgruppe und Kontrollgruppe - unterschiedliche Patientenselektion - unterschiedliche Datenerfassung - zeitabhängige Einflüsse • Gruppenzuordnung nach Zufallsprinzip Gewährleistet, dass beide Gruppen sich nur hinsichtlich der Intervention unterscheiden Nicht-randomisierte Kontrollen - vorhersagbare Gruppenzuteilung - Imbalance von Kovariablen MM CM Das Skelett eines RCT Was ist so besonders? RCT vs historische Kontrollen (HK) Sacks Am J Med 1982 50 RCTs vs 56 Studien mit HK 6 Interventionen C O N S E N T 20% der RCTs zeigten Vorteil vs 79% der HK RCT vs non-RCT Ioannidis JAMA 2001 240 RCTs vs 168 non-RCTs 45 Interventionen In 16% Überschätzung des Effekts durch non-RCT, nicht durch Zufallsvariabilität erklärbar R A N D O M A L L O C A T I O N Intervention Kontrolle A N A L Y S E HH02 8 Studienpopulation Allocation Concealment Gesamtpopulation Zuweisung, etc. „Klinikpopulation” Selection bias! Definition der „Erkrankung” (Inklusionskriterien) Population mit „Erkrankung” Ungeeignet für Studie (Exklusionskriterien) Studienpopulation - Stichprobe, Ressourcen - Patienteneinverständnis Studienprobe CM HH Warum keine »offenen« Studien? Masking = Blinding ? Open label No Blinding: Effekt um 19% überschätzt Single blind-Investigator, Patient, Assessor No allocation concealment: Double blind-Investigator, Patient, Assessor Effekt um 33% überschätzt Triple blind- Investigator, Patient, Assessor, Analysis BMJ 2001 and JAMA 1995 HH Loss to follow-up Intention to treat-Effectiveness C O N S E N T HH02 R A N D O M A L L O C A T I O N Intervention Kontrolle A N A L Y S E C O N S E N T R A N D O M A L L O C A T I O N Sensitivity Analysis Intervention Kontrolle A N A L Y S E HH02 9 RCT Qualität CONSORT • Randomisierung • Allocation Concealment • Blinded Outcome Assessor • Intention to Treat • Follow up > 80% www.consort-statement.org Designformen • Parallelgruppen • Cross-over • Faktoriell Interv. Studiendesign • Randomisierte Studie Kontr. Interv. Interv. Kontr. Kontr. • Metaanalyse / systematischer Review Interv.2 Interv.1 Kontr.1 Kontr.2 Interv.2 Kontr.2 HH Metaanalyse Hintergrund Suchstrategien Warum Metaanalyse? Darstellen kleiner Effekte Wie, wo wann Evaluierung der Studien Die üblichen Verdächtigen Spezielle Freunde Die Kombination der Studien Auf Aggregat Ebene Seltene Erkrankungen / Sicherheit Verminderung von Bias Effekte auf Aggregat-Ebene / Klassen-Effekte Individuelle Patienten Daten MM 12/03 10 Traditional Review Electronic search Good quality systematic Review No stated hypothesis Clear question & hypothesis No formal attempts to locates all relevant published and unpublished studies Locates all relevant published and unpublished studies No description why some studies are included and others not Explicit description of types of studies Often no consideration of differences in methods and quality Examines systematically methods, heterogeneity and bias Often no differentiation between sound and unsound studies Conclusion based on sound studies Datenbanken EMBASE, www.embase.com MEDLINE, www.pubmed.gov PASCAL Biomed, www.silverplatter.com/catalog/pbma.htm MM 12/03 Petticrew BMJ 2001 CC Search, www.isinet.com Cochrane Library, www.cochrane.org/cochrane/cdsr.htm MM 12/03 Vasopressors for shock Condition Intervention RCT filter (Medline) "shock"[MESH] OR "Sepsis Syndrome"[MESH] OR "Shock, Cardiogenic"[MESH] OR "Shock, Hemorrhagic"[MESH] OR "Shock, Septic"[MESH] OR "Shock, Surgical"[MESH] OR "Shock, Traumatic"[MESH] OR ["hypotension"[MESH] AND ["critical care"[MESH] OR "Intensive Care, Neonatal"[MESH] OR "Intensive Care"[MESH]]] OR circulatory NEAR failure OR shock OR Sepsis Syndrome OR Cardiogenic Shock OR Hemorrhagic Shock OR Haemorrhagic Shock OR Septic Shock OR Surgical Shock OR Traumatic Shock OR Anaphylactic Shock OR Allergic Shock OR Burn Shock OR [hypotension AND [[critical NEAR care] OR [intensive NEAR care] OR [neonatal NEAR intensive NEAR care]]] "Vasoconstrictor Agents"[MESH] OR "Epinephrine"[MESH] OR "Norepinephrine"[MESH] OR "Catecholamines"[MESH] OR "Orciprenaline"[MESH] OR "dobutamine"[MESH] OR "dopamine"[MESH] OR "Vasopressins"[MESH] OR "Argipressin"[MESH] OR "Desmopressin"[MESH] OR "Lypressin"[MESH] OR "Felypressin"[MESH] OR "Ornipressin"[MESH] ] OR Vasoconstrictor NEAR Agents OR Epinephrine OR Norepinephrine OR Catecholamines OR Orciprenaline OR dobutamine OR dopamine OR drenaline OR noradrenaline OR Vasopressins OR Argipressin OR^Desmopressin OR Lypressin OR Felypressin OR Ornipressin OR Terlipressin OR Glypressin #1 RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL in PT #2 CONTROLLED-CLINICAL-TRIAL in PT #3 RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIALS #4 RANDOM-ALLOCATION #5 DOUBLE-BLIND-METHOD #6 SINGLE-BLIND-METHOD #7 #1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 #8 TG=ANIMAL not (TG=HUMAN and TG=ANIMAL) #9 #7 not #8 #10 CLINICAL-TRIAL in PT #11 explode CLINICAL-TRIALS #12 (clin* near trial*) in TI #13 (clin* near trial*) in AB #14 (singl* or doubl* or trebl* or tripl*) near (blind* or mask*) #15 (#14 in TI) or (#14 in AB) #16 PLACEBOS #17 placebo* in TI #18 placebo* in AB #19 random* in TI #20 random* in AB #21 RESEARCH-DESIGN #22 #10 or #11 or #12 or #13 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20 or #21 #23 TG=ANIMAL not (TG=HUMAN and TG=ANIMAL) #24 #22 not #23 #25 #24 not #9 #26 TG=COMPARATIVE-STUDY #27 explode EVALUATION-STUDIES #28 FOLLOW-UP-STUDIES #29 PROSPECTIVE-STUDIES #30 control* or prospectiv* or volunteer* #31 (#30 in TI) or (#30 in AB) #32 #26 or #27 or #28 or #29 or #31 #33 TG=ANIMAL not (TG=HUMAN and TG=ANIMAL) #34 #32 not #33 #35 #34 not (#9 or #25) #36 #9 or #25 or #35 Evaluierung der Studien »Die üblichen Verdächtigen« Random allocation? Allocation concealment? Blinded outcome assessment? Intention-to-treat analysis? Loss to follow up? Müllner Cochrane Library 2003 MM 12/03 Bed rest to prevent headache after lumbar puncture? Evaluierung der Studien Short bed rest Trial Long bed rest (Rate) RR 0.1 Thornberry et al19 »Die speziellen Freunde« (Rate) Anesthesia 0.2 0.5 1 2 5 95% CI 9/41 0.22 14/39 0.36 Fassoulaki et al20 6/30 0.20 22/39 0.56 0.35 0.16–0.76 Frenkel et al21 4/106 0.04 3/96 0.03 1.21 0.28–5.26 Cook et al22 5/43 0.12 7/59 0.12 0.98 0.33–2.88 6/55 0.11 8/57 0.14 0.78 0.29–2.10 Andersen et al26 30/275 Total Fixed weight, % 10 0.61 0.30–1.25 54/290 Myelography Heterogenität: 9/37 0.24 22/40 0.55 0.44 0.23–0.83 Robertson et al27 16/30 0.53 29/60 0.48 1.10 0.72–1.69 8.9 Teasdale et al28 36/60 0.60 36/60 0.60 1.00 0.75–1.34 16.6 32/61 0.52 32/58 0.55 0.95 0.68–1.33 15.2 37/100 0.37 37/100 0.37 1.00 67/191 0.35 70/191 0.37 Jensen et al24 Macpherson et al29 Macpherson et al30 klinisch / statistisch Language Bias Macpherson et al31 Total 226/509 0.70–1.44 17.1 0.96 0.73–1.25 32.4 0.93 0.81–1.08 Diagnostic Johannsson et al13 2/23 0.09 0.15 0.57 0.11–2.81 3.3 Spriggs et al23 17/54 0.31 17/56 0.30 1.04 0.59–1.81 14.8 Dieterich et al25 48/82 0.59 44/78 0.56 1.04 0.79–1.36 40.0 8/20 0.40 8/19 0.42 35/150 0.23 39/150 0.26 Congia et al32 Publication Bias 197/479 9.8 Vilming et al33 Total 110/329 4/26 0.95 112/329 0.1 0.2 0.5 Short bed rest 1 2 5 Long bed rest 10 0.45–2.02 7.3 0.90 0.60–1.33 34.6 0.97 0.79–1.19 Thoennissen CMAJ 2001 11 Possible ways to go Publication Bias & Funnel Plot Lau Lancet 1998 Fixed effects model Random effects model MM 12/03 Multilevel model MM 12/03 Take home message Metaanalyse • Systematische Suche ist das Kernstück einer guten Metaanalyse • Eine gute systematische Suche ist kein Mirakel • Studien mit schlechter Qualität können die neugierig? Ergebnisse verzerren • Expertise und Ressourcen sind nötig www.cochrane-net.org/openlearning Informationsbeschaffung Von der Evidenz in die Praxis EB guidelines somewhere between MM 12/03 12 Levels of evidence The Oxford Centre for Evidence Based Medicine Richards D EBD 2003 MM 12/03 EBM Quellen Direkte EBM-Quellen • regelmässiges Update • definierte Qualitätskriterien Indirekte EBM-Quellen • z.B. Guidelines der Fachgesellschaften 13 14 Probleme mit EBM Quellen Take home message Informationsbeschaffung • langsam • nicht primär Primärquellen • Allgemeine Information • EBM Ressourcen verwenden • Guidelines müssen auch Guides bei • EBM Ressourcen haben Grenzen »dünner« Information sein • EB Guidelines - Know how für internationale Expertise • Interventionen im Vordergrund - Know how für lokale Expertise • »weiße Flecken« • Zugangsschwierigkeiten Smith R MM 12/03 Risikofaktor Interpretation • »klassischer« Risikofaktor • Intervention • Medikament • diagnostischer Test • Management • Setting •… Outcome Clinical endpoint • Mortalität • Morbidität • Subjektive Parameter • QALYs • Physiologische Parameter • Nebenwirkungen !! →ASSESSMENT!!! • ... »A variable that reflects how a patient feels, functions, or survives« →EFFECTIVENESS!!! Clin Pharmacol Ther, 69: 89- (2001) MM 12/03 15 Nicht so relevante Endpunkte Lungenfunktion z.B. FEV1 Knochendichte Biomarker EKG, RR Glukose, HbA1c Die Wirkung • Efficacy • Effectiveness Tumorgrösse MM 12/03 CD4-cell count Die Wirkung EBM is about Effectiveness!! Effektgrösse Effekt Kausale Assoziation • Risikofaktor → Outcome Risiko Wahrscheinlichkeit des Outcome Wie sehr beeinflusst ein bezogen auf den Risikofaktor Risikofaktor das Outcome RF+ RF- Outcome + a b Outcome - c d 16 Risiko-Ratio Odds-Ratio Risiko-Verhältnis bezogen auf den Risikofaktor = RR RF+ RF- Outcome + a b Outcome - c d Unsicher? »Chancen-Verhältnis« = OR 1:1 1:2 2:1 = 1:0,5 RF+ RF- Outcome + a b Outcome - c d Unsicher? Effekt-Schätzer (OR, RR) = Point estimate Confidence-Intervall z.B. 95% CI Unsicherheit kann nicht beseitigt, aber beschrieben werden … Wenn diese Studie 100x durchgeführt wird, in welchem Bereich liegen die Effektschätzer von 95 (%) der Studien? Konfidenz-Intervall Konfidenz-Intervall Line of unity Behandlung besser Line of unity Kontrolle besser Behandlung besser Effekt Kontrolle besser Effekt 17 Konfidenz-Intervall Behandlung besser Kontrolle besser Effekt MM 12/03 Zufrieden? Zink besser Kontrolle besser 1 / 0.53 = 1.88 1 / 0.38 = 2.63 1 / 0.75 = 1.33 Wie viele Patienten muß man behandeln, damit einer profitiert? Zink besser Kontrolle besser 18 Number needed to treat ARR= CER - EER Zink besser NNT= 100 / ARR Kontrolle besser CER = 135 / 294 = 0.46 = 46% EER = 88 / 282 = 0.31 = 31% ARR= CER – EER = 46 – 31 = 15% NNT = 100 / ARR = 100 / 15 = 7 Number needed to treat Ereignisraten (%) Risikoreduktion (%) relativ (RRR) NNT* Kontrolle (CER) Experiment (EER) absolut (ARR) 36 24 12 33 9 9 6 3 33 34 1,5 1 0,5 33 200 RRR = ((CER - EER) / CER) x 100 ARR = CER - EER NNT= 100 / ARR Take home message Relevante Maße verwenden! Absolutes Risiko, NNT Unsicherheit einbeziehen Konfidenz Intervalle 19
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