ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries" - UNIVERSITE PARIS DESCARTES Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2014-2015 Renseignements relatifs à l’Unité de Recherche : Nom et appartenance : UMR-S 942 Nom et prénom du Directeur : Cohen-Solal Alain Téléphone : 0149956608 courriel : [email protected] Signature obligatoire :(et avis éventuel) : Renseignements relatifs à l’Equipe d’Accueil (EAD) : Nom de l’Equipe d’Accueil : Biomarqueur et Cognition Nom et prénom du responsable : Hugon Jacques Qualité du responsable : PU-PH Téléphone : 0140054949 courriel : [email protected] Signature obligatoire : Renseignements relatifs au sujet de thèse : Nom et prénom du Directeur de thèse (HDR) : Hugon Jacques Qualité : PU-PH Téléphone : 0149958494 courriel : [email protected] Signature obligatoire Titre du sujet proposé : Inflammation et voies de signalisation moléculaire neuronale dans la maladie d’Alzheimer Préciser le secteur disciplinaire (402, 510, 530)* principal et éventuellement secondaire : 510 (530) Résumé succinct (5 lignes maximum) : La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par un déclin cognitif et au niveau pathologique par l’accumulation de dégénérescences neurofibrillaires, de plaques amyloïdes et une mort neuronale Des études récentes suggèrent que les processus inflammatoires contribueraient aux mécanismes pathologiques. L’objectif de ce projet est d’étudier les voies de signalisation à l’origine de la composante inflammatoire de la MA afin d’identifier, à terme, de nouvelles cibles thérapeutiques. Demande dans le cadre d’un projet ANR (donner toutes précisions utiles) : NeurobioPKR ANR 2012 ECOLE DOCTORALE "Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries" - UNIVERSITE PARIS DESCARTES Proposition de sujet de thèse à l’appui d’une demande de contrat doctoral 2014-2015 Nom, prénom du directeur de l'unité de recherche : Cohen-Solal Alain Numéro de l'unité de recherche (et établissement de rattachement) : UMR-S942 INSERM Nom, prénom du responsable de l'équipe d'accueil (EAD) : Hugon Jacques Nom, prénom du directeur de thèse : Hugon Jacques Titre du sujet de thèse proposé : Inflammation et voies de signalisation moléculaire neuronale dans la maladie d’Alzheimer La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection neurodégénérative entraînant des désordres cognitifs qui se caractérise par la présence de plaques séniles composées du peptide ß amyloïde (Aß), de dégénérescences neurofibrillaires contenant de la protéine tau hyperphosphorylée, et de pertes synaptique et neuronale. Les données cliniques et obtenues sur des modèles animaux indiquent que l'inflammation cérébrale joue un rôle important dans la souffrance et la mort neuronale mais également dans les processus moléculaires anormaux de la MA. Ces observations sont cohérentes avec les données d’imagerie cérébrale qui montrent chez les patients atteints de MA, une activation microgliale, associée à l’atrophie corticale, et également corrélée à la progression de la maladie. Au cours de travaux antérieurs, nous avons montré que la forme activée d’une kinase, PKR, était augmentée lors de la MA dans les neurones en dégénérescence et dans le liquide céphalorachidien et, contrôlait la phosphorylation de la protéine Tau et le niveau de BACE1 et d’Aß. PKR apparait également nécessaire pour l’activation macrophagique et dans plusieurs processus de mort neuronale comme l’apoptose ou la nécroptose. L’objectif de ce projet est d’étudier les voies de signalisation moléculaire notamment associé à PKR à l’origine de la composante inflammatoire et des mécanismes de mort neuronale observés dans la MA, en s’appuyant sur des techniques de cultures cellulaires (cultures primaires de neurones corticaux) et dans des modèles transgéniques de la MA (souris 5xFAD). Les retombées espérées de notre projet sont une meilleure compréhension de la physiopathologie de la MA, et l’identification possible d’une nouvelle cible thérapeutique pour des agents pharmacologiques.