Consulter le sujet (document PDF)

ECOLE DOCTORALE/PHD PROGRAM
CANCEROLOGY/ONCOLOGY
SUJET DE THESE N° 9
ANNEE UNIVERSITAIRE 2014-2015
TITRE DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
Etude du rôle de l’adhésion à la matrice extra-cellulaire dans l’invasion collective des
cancers colorectaux.
Adhesion and extra-cellular matrix in collective invasion of colorectal carcinoma.
L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
Nom du directeur ou de la directrice de thèse (HDR requise) :
Dr. Fanny Jaulin et Dr. Jacques Bertoglio
L’Equipe d’Accueil des Doctorants
(Intitulé du Laboratoire, adresse postale, e-mail, téléphone)
Equipe « invasion collective » UMR-8200 Institut Gustave Roussy
114 Rue Edouard Vaillant, 94805 Villejuif Cedex
E-mail : [email protected]
Tél. : +33 1 42 11 50 68
Nom du directeur ou de la directrice du Laboratoire :
Dr. Patricia Kannouche
NOMBRE DE DOCTORANTS ACTUELLEMENT DANS L’EQUIPE D’ACCUEIL DES DOCTORANTS
(noms, prénoms et année d’inscription en thèse)
Libanje Fotine (2013, sous la direction de Fanny Jaulin)
Petit Dominique (2011, sous la direction de Jacques Bertoglio)
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418
DESCRIPTION DU PROJET DE RECHERCHE (en français ET en anglais)
90% des patients atteints de carcinomes décèdent de leurs métastases. A ce jour, nous ne
disposons pas de thérapie efficace ciblant la dissémination des cellules tumorales. L’invasion des cellules
transformées dans le stroma péri-tumoral est la première étape de ce processus et représente, à ce titre,
une cible thérapeutique attrayante. Depuis les années 1980, de nombreux laboratoires ont contribué à la
compréhension de la voie de signalisation, dénommée transition épithélio-mésenchymateuse (EMT),
médiant l’invasion de cellules dédifférenciée et isolées dans le stroma. Cependant, depuis plus de 30 ans,
les anatomopathologistes décrivent la présence de groupes de cellules tumorales, plus ou moins larges et
différenciés, dans le microenvironnement local, mais aussi à distance, et jusque dans la circulation
lymphatique et sanguine. Les caractéristiques phénotypiques de ces cohortes de cellules cohésives
excluent l’implication de l’EMT dans leur dissémination, qui a été dénommée invasion collective. Bien que
prépondérante dans de nombreux types de carcinomes, les mécanismes cellulaires et moléculaires de
l’invasion collective restent à ce jour incompris.
Notre équipe a entrepris d’étudier l’invasion collective dans le contexte des cancers colorectaux
(CCR), deuxième cause de mortalité liée au cancer. Le sujet proposé vise à comprendre le rôle de
l’adhésion à la matrice extra-cellulaire dans l’invasion collective. Plus spécifiquement, nous étudierons i) la
ou les voie(s) de signalisation qui régule(nt) l’adhésion dans ce processus, ii) la contribution biomécanique
de la matrice et iii) la contribution de la polarité apico-basolatérale et « leader-follower » dans le mode
collectif d’invasion.
Pour répondre à ces questions, l’étudiant utilisera des approches de biologie moléculaire et cellulaire
combinées à des cultures organotypiques tridimensionnelles. Nous avons, au laboratoire, développé de
nouveaux modèles d’invasion collective permettant des études quantitative, et qualitative, par videomicroscopie confocale, pour visualiser les différentes étapes de l’invasion collective et en analyser les
mécanismes. Grace à un crible siRNA nous avons déjà identifié une dizaine de protéines de la voie
RhoGTPase activant ou inhibant l’invasion collective. De plus, l’imagerie multi-photonique et SHG à partir
de xenogreffes chez la souris ainsi que l’analyse de tumeurs colorectales de patients traités à l’IGR,
permettront de valider la pertinence des résultats obtenus in vitro et d’évaluer la contribution du
microenvironnement tumoral dans la régulation de l’invasion collective.
-----------------------------------------
Carcinomas, tumors derived from epithelial tissues, account for 85% of human cancers. Their
invasion into the local stroma is the first step in the dissemination process leading to metastasis. Activation
of a signaling pathway, named epithelial-to-mesenchymal transition, induces the dissociation of all cell-cell
junctions and the generation of dedifferenciated isolated single-cells with high invasive potential.
Nevertheless, the histopathological analyses of human carcinomas samples demonstrate that tumor cells
predominantly invade as multi-cellular units, including small cell-clusters or much larger glandular
structures. These cohorts display a polarized supra-cellular organization, with leader cells at the front,
pulling large number of followers. Despite its frequency, this mode of invasion, recently defined as
collective invasion, has been under-investigated and the molecular and cellular mechanisms underlying this
process remain unclear.
This PhD research project aims at identifying the molecular and cellular mechanisms regulating
collective invasion with a specific interest for adhesion to the extra-cellular matrix (ECM). We will address
these questions in the context of colorectal adenocarcinomas, the second-leading cause of cancer-related
death. We will use molecular and cell biology approaches in 3D organotypic epithelial cultures and patientderived tumors. We have developed unique in vitro invasion assays suitable for screening approaches and
qualitative study by high-speed spinning disc confocal microscopy. A siRNA-based screen targeting the
RhoGTPase signaling pathway has been completed and successfully yielded 10 hits. The PhD student will
i) identify the molecular events controlling cell adhesion, ii) determine the contribution of the ECM and iii)
elucidate the contribution of apico-basolateral and Leader-Follower polarization to collective invasion of
glandular carcinoma.
Ecole Doctorale de Cancérologie, Biologie, Médecine et Santé 418

Download Report