総
説
β-lactam薬
剤
と くに β-lactamaseに
横
の
抗
菌
力
対 する安定性について
田
健
順天堂大学医学部細菌学教室
(昭 和54年2月28日
は じめに
受 付)
い 安 定 性(水 解 され 難 さ)の3つ
原核 細胞 とい う特 異 な 構造 の 細菌 細 胞 は そ の 形 と固 さ
と
保つため細胞 壁 にmureinと
呼 ぼ れ る,ア セ チ ル グル
ロ
サ ミンとペ プチ ドか ら成 る高 分 子 物 質 を も って い る。
β-lactam薬 剤 と総 称 さ れ るpenicillin類(PC)と
Kephalosporin類(CES)は
こ のmurein生
の性 質 を 兼 ね そ な え な
け れ ば な らな い 。
1.
β-lactam薬 剤 のmurein
る阻 害 作 用:PC結
transpeptidaseに
対す
合蛋白群への親和性
青 か び の代 謝 産 物 が ブ ドウ球 菌 を とか す 現 象 を 見 出 し
合成の最終
た のがPC発
見 の い と ぐち に な って い るの で(FLEMING,
投
階を抑え るの で,そ の作 用 を 受 け た 細 菌 は 細 胞 壁 の固
1929年)1),こ
定
を保つ ことが で きな くな り自己 融 解 を お こ して 殺 菌 さ
る ら しい こ とは 早 くか ら形 態 学 的 に 想 像 され て い た。
の薬 が 菌 の細 胞 壁 合 成 阻 害 に 関 係 して い
れる。しか も人体 細 胞 は細 胞 壁 を もた な い ので β-lactam
す でにPCが
薬剤の影響を うけ ず,薬 物 ア レルギ ーを 注 意 す れ ば 安 全
DUGUID2)がPCの
な化学療 法剤 といえ る。 こ の よ うに 人 体 細 胞 に 作 用 点 が
下 に あ る こ とが 必 要 で あ り,増 殖 阻 止 濃 度 以下 の 薬 剤 加
ない抗菌物質 を質 的選 択 毒 性(qualitatively
培 地 に 培 養 され た 菌 細 胞 の形 態 変 化 か らそ の作 用 点 は 細
selective
oxicity)の あ る化 学 療 法 剤 とい うが,β-lactam薬
剤は
元来,β一lactam薬 剤 の抗 菌 力 は グ ラ ム陽 性 菌 で は 細
transpeptidase)に
る阻害効果 の強弱 に 左右 され るが,グ
の最外層に外膜(outer
membrane)と
後 の1946年
には
抗 菌 力発 現 に は菌 が 増 殖 可 能 の 条 件
胞 壁 合 成 経 路 に あ る で あ ろ うこ とを 明 らか に して い る。
しか し作 用 点 の くわ し い究 明 の手 が か りを つ か む に は そ
にれに属す る数少 い もの の一 つ であ る。
包質膜 にあ る作用 点(murein
実 用 化 さ れ て5年
対す
ラ ム陰 性 菌 は 細 胞
い わ れ る余 計 な
るのがあ り,こ れ が 分子 量 数 百 以 上 の物 質 透 過 に 関 係 す
の後10年 の研 究 期 間 を要 し,PARK3,4,5)やSTROMINGER6)
の努 力に よ りPCで
増 殖 が 阻 止 され た ブ ドウ球 菌 が 培 地
中 に 細 胞 壁mureinの
前 駆 体 で あ るUDP-N-acetyl-
muramy1-pentapeptide(Fig.1)等
か った(1952∼1959年)。
を 蓄 積 す る こ とが わ
さ らに そ の後PCはmurein
るので,こ の群 の菌 に対 し ては 作 用 点 に お け る阻 害 効 果
のほか,外 膜 の通 り易 さが β-lactam薬 剤 の 抗 菌 力 に 深
関係があ る。PCやCESの
うち 一 部 の も のだ け が グ ラ
ム陰性桿菌に も有 効 な の は こ のた め で,そ
れ を 広 域 β-
actam薬 剤 とい う。
さて,PCGやampicillin(ABPC)が
感染症の治療に
応用 され た当初 は 以上 の1つ また は2つ の 要 因 が 薬 剤 の
抗菌力 を決め る主 な も ので あ った が,長 い 間 の 臨 床 使 用
の結果耐 性菌が 増 加 した 今 日で は 耐 性 菌 の 産 生 す る βactam薬 剤加 水 分解 酵 素 す な わ ち β-lactamaseに
る安定性(加 水 分解 され 難 さ)も
対す
これか らの β-lactam
薬剤には欠 くこ との で きな い重 要 な性 質 で あ る。
現在に おい ては,優 れ た β-lactam薬 剤 と は抗 菌 力 に
関係 して少 くと も上 記 の(1).作
用 点(murein
transPeptidase)に 対す る強 い阻 害 作 用
,(2).良
好 なグ ラ
ム陰性菌外膜 の通 過 性
,(3).β-lactamaseに
対 す る高
Fig.
1
PARK-STROMING
lates
in
aureus
nucleotide
penicillin-treated
that
accumu-
Staphylococcus
CHEMOTHERAPY
212
Fig.
の モ ノ マ ー で あ るN-acetyl-glucosaminyl-N-acetylmuramyl-pentapeptideの
-alanineに
ペ プ チ ド末 端D-alaninyl-D
そ の 立 体 構 造 が 似 て い る た め7),そ
mureinポ
リ マ ー に 組 み 込 ま れ た あ と,隣
peptideと
の 間 で 形 成 さ れ る 架 橋 結 合(cross
を 阻 害 し,細
1979
2 Pathway
of biosynthesis
of the peptidogl
ycan in Escherichia
coli and site of action
of
penicillins
and cephalosporins
接 のpentalinking)
胞 壁 合 成 を 抑 え る こ とが 明 らか に さ れ8),
抽 出 さ れ た 大 腸 菌 のmureinモ
ノマ ーを ダ イ マ ーに す る
酵 素,transpeptidase-D-alanine
PC作
れ が
MAR.
carboxypeptidaseが
用 の 標 的 酵 素(target
enzyme)で
あ る と考 え ら
れ る に 至 っ た(IZAKI,MATSUHASHI
&
STROMINGER,
1966年)9)。
そ の 後STRoMINGERは
細 胞 壁mureinが
固 さだ け で
な く,菌 の 形 も 決 め て い る こ と に 注 目 し,PCの
複 数 存 在 す る 可 能 性 を 指 摘 し,菌
PCに
結 合 性 の 高 い 蛋 白 群 をaffinity
と ゲ ル 電 気 泳 動 で 解 析 し た 結 果,枯
PC結
作用点が
の細 胞 質 膜 に存 在 す る
chromatography
草 菌 に は5種
類 の
合 蛋 白 が 存 在 す る こ と を 明 ら か に し た10,11)。 こ の
方 法 は 複 雑 で あ っ た た め 普 及 し な か っ た が,1975年
SPRATTI2'13)が
大 腸 菌 の 細 胞 破 砕 液 の 膜 画 分 に14C-PCG
を 作 用 さ せ た あ と,表
PC結
面 活 性 剤 で 膜 を と か し,遊
離した
合 蛋 白 群 を ア ク リル ア ミ ド平 板 電 気 泳 動 で 分 け,
こ れ を 蛍 光 ラ ヂ オ オ ー トグ ラ フ ィ ー で 見 る 方 法 を 開 発 し
こ と が 知 られ た 。 ま た 先 にPCの
て 以 来,こ
transpeptidase-D-alanine-carboxipeptidase1Aと1B
の 分 野 の 研 究 は 急 速 に 進 展 し た 。 そ の 結 果,
大 腸 菌 に はPC結
るmureinの
合 蛋 白 と し て,菌
細胞 伸 長時 合 成 され
はPC結
架 橋 結 合 を 司 る と 考 え ら れ る1aと1b,
特 有 の 細 胞 形 態 に 必 要 なmureinに
(septum)のmurein合
か で な い4,5お
Fig.
Grown
関 係 す る2,隔
成 に 要 す る3,ま
よ び6の
3
少 く と も3種
Morphological
without
drugs
壁
示 す こ と が わ か り,真
以上 が存 在 す る
of
the
cells
よ び5,6に
相 当 す る が,そ の後の
田16)ら の 研 究 か ら,そ
れ らを欠 く変異菌
で も 正 常 に 細 胞 壁 合 成 が お こ な わ れ,PCに
だ役 目が 明 ら
changes
合 蛋 白4お
松 橋14,15)ら,広
標 的 酵 素 と考 え られた
っ た 。 し た が っ て 現 在 で は 大 腸 菌 のPCの
of
Escherichia
Grown with 1/8 MIC of cefuroxime that has strong affinity to
PC-binding protein 3 required for
the septum formation
coli
も感受性を
の 作 用 点 で な い と考 え られ るに至
induced
by ƒÀ
標 的 酵 素は
-lactams
Spheroplasts induced by 100 pg/
ml of PCG in the presence of 20
% sucrose and 0.2% MgCl2
VOL.27
CHEMOTHERAPY
NO.2
C結 合 蛋 白1a,1b,2お
に記 のmureinモ
よ び3と
理 解 さ れ,こ
め,生 体 内 で の効 果 が特 に 良 い こ と も想像 され る(Fig.
れを
7)。 今 後 研 究 が 進 めばPC-CES結
ノ マ ー を ダ ィ マ ー に す るtranspepti-
ase-D-alanine-carboxypeptidasesと
transpepidasesと
designが
作 用 点 もPCの
以
上 のCES結
そ れ と ほ ぼ 同 じ と 考 え られ て い
のPS-CES結
これ らのPC-CESま
PC結
合 蛋 白 に 加 え,1種
た はCES結
(APPC)に
に
親 和 性 の 高 い 薬 剤 は 殺 菌 力 が 強 く,ま
剤の低 濃 度(MIC以
二
補 体)の
下)存
に1b)
よ び6に
た この よ うな 薬
と30。C,10分
淋 菌 のPC結
合蛋 白 のPCに
腸 菌 の 膜 画 分 に 加 え,
らに14C-PCG
反 応 さ せ た 時 の 競 合 結 合 に よ るPC-CES
結合蛋 白群 の 電 気 泳 動 パ タ ー ン変 化 を 蛍 光 ラ ジ オ オ ー ト
ガラフ ィー で 示 し た*。 一 般 にCESは1aと3に
見和 性 を示 す が,側
059等
Zの2位
は1aと3に
高い
鎖 の 変 化 に よ っ て 微 妙 な 差 が あ り,
α 位 にmethoxy基(-OCH3)を
持 っCFX,CMZ,
加 え て4,5,6に
親 和 性 が 強 く,
にmethoxyimino(=NOCH3)の
あ る 誘 導 体,
すな わ ちCXM,HR756,FK749等
は 他 に く ら べ て1b
に対 す る親 和 性 が 高 い よ う に 見 え る*。 し た が っ て こ の
おうな薬 剤 は 殺 菌 力 が 優 れ て い る の み な ら ず,低
濃度 の
それ の存 在 下 で 増 殖 し た 菌 は 血 清 に よ り殺 菌 さ れ 易 い た
Fig.
5
Competition
binding
Indicated
30•Ž:prior
of various
proteins
amounts
to
the
cephalosporin
of Escherichia
(ƒÊg/ml)
addition
of
of
産 性)
対 す る親和
Competition of cefuroxime (CXM) and
cephaloridine (CER) for penicillin binding
proteins of Escherichia coli
(CMZ),6059S
間 結 合 さ せ た あ と,さ
合 蛋 白 は8
性 株(β-lactamase非
Fig. 4
開 発 中 の 新CES,cefuroxilne(C
およびFK749を1∼25μg/ml大
0℃ で2∼10分
工PC耐
性 が 低 下 して い る こ とを 明 らか に した。
在 下 で 増 殖 し た 菌 は 血 清(特
(CFX),cefmetazole
合 蛋 白 は7種 類 で3と
強 い結 合 親 和 性 を示 す とい
は 感 受 性 株 に くらべPC結
つ
か つた18)。
Fig.4,5お
対 し,1aと3が
画 分 に 別 れ,人
殺 菌 効 果 を うけ 易 い こ と が 著 者 ら の 研 究 か ら
M),cefoxitin
は 緑 膿 菌 のPC結
う。 またRODRIGUEZら20)は
剤
添 加 で お き る 菌 細 胞 の 形 態 変 化 を 良 く説 明 す る こ と が
合 蛋 白1(特
類 あ る こ とを報 告 し,
4が 各 々2本 の パ ン ドに 別 れ,抗 緑 膿 菌 新PC,apalcillin
合蛋白群に対 す る
一 般 にPc-cEs結
合 蛋 白 を し らべ,3が2種
NOGUCHI19)ら
剤 の 親 和 性 は 誘 導 体 毎 に 差 が 認 め ら れ,薬
ぐき る(Fig.3)。
合蛋 白 と薬 剤 親 和 性 に関 す
る研 究 は まだ 少 い が,斎 藤18)らは イ ンフ ル エ ン ザ 菌 の
合 蛋 白 の 存 在 が 示 唆 さ れ て い る17)。
-lactam薬
可 能 とな る時 が 来 る こ とを期 待 した い 。
大 腸 菌 以 外 のPC-CES結
は単離 され て い な い(Fig2)。
CESの
合 蛋 白へ の親 和 性 と
薬 剤 の化 学 構 造 との関 係 がわ か り,こ の 方 向 か らのdrug
区 別 し,murein
呼 ん で い る。 しか し まだ 酵 素 と し て
のが,大 腸 菌 で は7種
213
drugs
14C-PCG.
derivatives
for penicillin-
coli
were
incubated
(SEKIGUCHI
for
&
10
min.
YOKOTA,
at
1979*)
CHEMOTHERAPY
214
Fig.
6
New, ƒÀ-lactamase
cephalosporin
tolerant-derivatives
and
relataed
of
MAR.1979
Fig.
chemicals
1.7-α-methoxy-derlvatives
7
Influence of 7-Z (2)-methoxyimino derivatives
of
effect
of the fresh
cephalosporin on the bactericidal
E.coli
1)
sheep-serum
NIH•EJC2
Cefuroxime (MIC 6.25)
2. 7-Z(2)-methoxyimino-derivatives
fecillin(PCBPC)等
著 者 ら21)はコ レラ菌 の 細 胞 壁 合成 経 路 の代 謝 調 節 を研
究 中 で あ るが,こ の 菌 に は10種
類 内 外 のPC-CES結
後 と腹 背 の 区 別 の あ る この菌 のPC-CES結
合蛋白群 が
大 腸 菌 の それ よ り複 雑 な こ とは,murein合
成酵素の分
化 と関連 して興 味 深 い*。
β-lactam薬
係 は わ か ら な い。
また β-lactam薬 剤 の外 膜 通 過 度 を 正確 に測定する方
法 も まだ 確 立 され て お らず,RICHMONDとCURTIS24)
は β-lactamase産
剤 の グ ラム 陰 性 桿 菌 の 外膜 通過 性
グ ラ ム陰 性 菌 に は 細 胞 壁 の 外 側 に 外 膜(outermembrane)が
のは た また ま グ ラム 陰 性 桿 菌 に も強 い抗菌 力を示すこと
が 見 出 され た も の で,薬 剤 の 化 学構 造 と外膜 通過性の関
合 蛋 白 群 が 認 め られ る。 単 毛菌 で轡 曲 し てお り細 胞 に 前
2.
続 々実 用 化 され たが,こ れらのも
生 グ ラ ム陰 性 桿菌 の細胞破 砕液によ
る薬 剤 加 水 分解 速 度(β-lactamase活
性)と 全菌体によ
る それ との 比か ら薬 剤 の 外 膜 通 過 性 を推 定す ることを考
あ る22)。この 構 造 物 は 分 子 量 数百 以上 の 物 質
え,こ れ をcripticityvalue(訳
語 は 無い)と 呼び,沢
が 菌 体 内 に 入 る時 の 第 一 の関 所 で23),そ の物 質 透 過 の性
井27)らは,各薬 剤のcripticityvalueとβ-lactamaseに
質 を 通 過 性(penetrability)と
対 す るKm値
い い,細 胞 壁 の内 側 に あ
る細 胞 質 膜 の 物 質 透 過 性(permeability)と
ば れ る場 合 が 多 い24)。前 述 のPC-CESの
区 別 して 呼
作 用 点(結 合
お よび 添 加 した 薬 剤濃 度 か ら,菌 の外膜
を 通 過 した 薬 剤 量 を算 出す る計 算 式 を提 唱 したが,どち
ら も全 菌 体 に よ る β-lactamaseの
反応 初速 度と薬剤の
蛋 白 群)は 細 胞 膜 上 に 結 合 して い るの で,細 胞 質膜 の透
通 過 速 度 の 経 時 変 化 が 不 明 な の で問 題 が多 く,大 まかな
過 性 制 御 は うけ な いが25),外 膜 は 通 過 しな け れ ば な らな
こ と しか わ か らな い 。
い の で,こ れ を通 り易 い 薬 剤 だ け が グ ラム 陰 性 桿 菌 に も
優 れ た 抗 菌 力 を 示 す こ とに な る。
1961年
され て 以 来26),hetacillin
amoxicillin
(IPABPC),
(CBPC),
(AMPC),
開発
ciclacillin (AC
sulbenicillin
talampicillin
剤 の 正 確 な 外 膜 通 過 性 を知 るには分離精
製 した 外膜 の 再 構 成vesicle28)に
最 初 の 広 域PC,ampicillin(ABPC)が
PC), carbenicillin
β-lactam薬
(SBPC)
(TAPC) ,
,
car-
よる薬 剤 のとり込みを
見 る よ り仕 方 が な い が,そ の 実 験 系 は未 完成 である。次
善 の方 法 と し て,薬
CES結
剤 のMICと,作
合 蛋 白1a,1b,2ま
用点 であ るPC-
た は3の50%量
に数分
間 で 結 合 す る最 低 薬 剤 濃 度 の比 を見 る こ とも一法であろ
VOL.27
CHEMOTHERAPY
NO.2
215
明 で き る ま で に至 らな い。 β-lactam薬
グ ラ ム陰 性 桿 菌 の な か で も 緑 膿 菌 の 仲 間(Pseudomoas属)の
外 膜 は 特 別 に 通 過 性 が 悪 く,β-lactaln薬
剤
等のPCやFK749,HR756,6059-S,T1551な
特 殊 な も の だ け が,程
どの
度 の 差 は あ る が,有
うる。 緑 膿 菌 の もつ 薬 剤 耐 性 因 子(R
には β-lactamase産
plaslnid)の
性 遺 伝 子 の ほ か,外
性を低 下 させ る 遺 伝 子(intrinsic
菌 が 産 生 す る薬 剤 不 活 化 酵 素 で あ るが,そ
もつ も の
剤 に対 す る外 膜
お28,29),どの よ う な 外 膜 構 造 の 変 化 が 通 過 性 上 昇 に 関 係
して い る か は わ か らな い 。グ ラ ム 陰 性 桿 菌 の 外 膜 はFig.
に示 す よ うに 燐 脂 質 の に 重 膜 と0抗
原 内毒 素 で あ る リ
いわ れ る 小孔 を形 成 す
る蛋 白 等 の モザ イ ク と 考 え ら れ て い る が30),に
はLPSが
変 化 す れ ば 疎 水 性(lipophilic)の
方 を整 理 して見 た い。
(1)β-lactam薬
剤 耐 性 菌 の β-lactamase活
性 と耐
性度 の 関係
β-lactalnaseのPCま
た はCES破
壊速 度(酵
素活
性)は 存在 す る薬 剤(基 質)濃 度 に よ って 変 化 す る(Fi縁
10)。 薬 剤 が酵 素 量 に 比 べ過 量 に あ る時 の 加 水 分 解 速 度
Fig. 9
Major membrane
Escherichia coli
phospholipids
of
燐
陽荷電
含 有 量 が 低 下 す る と 親 水 性(hydro-
hilic)薬 剤 の 通 過 性 が 良 く な る と い い,ま
だ 全 体 を説
Schematic
diagram
of the bacterial
lope: the outer membrane,
peptidoglycan
cytoplasmic
の遺 伝 的 背 景
と酵 素 特 性 が 多様 な た め 各菌 種 に お け るPCとCES各
階 堂31のら
脂質 二 重 膜 中 のphosphatidylethanolamine(陰
Fig.8
臨床分離の 耐 性
誘 導 体 間 の交 叉 耐 性 はか な り複 雑 で あ る。 こ の点 に 関 し
β-lactam
薬剤 の 通 過 が 良 くな る と し,RAETZとFOULD32)は
型リピ ド)(Fig9)の
を 加 水 分解 して
なか
通過 性 が 良 く な っ た と 考 え ら れ る も の も 知 ら れ て い る
よ びporinと
あ る β-lactam環
て はす で に 多 くの綜 説 が あ る の で33,34,35,36),今回は 考 え
腸 菌 の 変 異 株 で β-lactam薬
ポ多 糖 体(LPS)お
よびCESに
対 す る安 定 性
そ の抗 菌 力 を失 わ せ る β-lactamaseは
膜 の薬 剤 通 過
factor)を
PCお
剤 の β-lactamaseに
効 で
おあ る こ と も知 られ て い る24)。
一 方,大
究 明 は 残 され た 研 究 課 題 で あ る。
3.β-lactam薬
のうちCBPC,SBPC,APPC,piperacillin(T-1220)
IES等
剤 の化 学 構 造 と
そ の抗 菌 域 の広 さ(外 膜 通 過 性 の 良否)の 理 論 的 関 係 の
membrane
of Escherichia
enveand
coli
Fig.
10
Influence
on
the
plasmids
of
type
substrate
III ƒÀ-lactamase
(PC)-concentration
encoded
by
R
CHEMOTHERAPY
216
をVmaxと
い い,Vmaxの2分
る薬 剤 濃 度 をKmと
MAR.1979
胞 数 が 少 い と 薬 剤 破 壊 に 必 要 な 酵 素 濃 度 に 達 せず,た と
の1の 水 解 速 度 を 与 え
えPC耐
して1モ ル 濃 度 で示 す 。 薬 剤 が 菌
の増 殖 に影 響 を 与 え るMIC前
後 の 量 は β-lactamaseの
価 を 示 す よ う に な る37)。
基 質 と して は か な り低 濃 度 な の で,こ の酵 素 の水 解 速 度
グ ラ ム 陽 性 菌 の β-lactamaseはpenicillinase(PCase)
(薬剤 を不 活 化 す る効 率)はVmaxよ
りか な り低 くな る
のが 普 通 で あ る。 またPCやCESは
誘 導 体 毎 に β-
lactamaseに
対 す るKm値
型 で,基
が違 うの で,そ れ が 小 さい
薬 剤 はMIC近
辺 で もよ く破 壊 され るが,Km値
な薬 はMIC近
くの濃 度 ではVmaxよ
性 株 で も接 種 菌 量 が 小 さ い 時 は か な り低い耐性
度 を 示 す 。 接 種 菌 量 の 増 大 と と も に 耐 性 度 は 急激に高い
質 特 異 性 が 高 く,PCG等
の大 き
球 菌 等 に は 現 在 で もcloxacillin
(DMPPC),SBPC,CBPC等
年)37)は耐 性 菌 のMICと
のCESは
関 係 が 深 い の はVmaxをKm
に した。
が 等 しい β-lactamase産
もそ の 産 生 量 が異 なれ ぽ 耐 性 度 が 違 うの は 当 然 で,結 局
β-lactam薬
Vmax/Km×
で,β-lactamaseで
酵 素 単位/蛋 白量 とい うこ とに な る。 酵 素 単
位/蛋 白 量 は 菌 体 抽 出液 のspecific
(2)グ
グ ラム 陽 性 菌 は β-lactamaseを
zyme)と
菌 体 外 酵 素(exoen-
して 分 泌 す る。 誘 導 酵 素 で,薬
と,セ
剤が 存在する
Table
*
less
CEX,
CED in less
means
1
Interrelationships
CEZ indicates
extent
the same
but
sence
between
that
not
the
CRX,
but confers
enzyme
CF X,
types
ブ ドウ 球 菌 のように
hydrolyzes
CMZ,
the resistance
支 配 され るもの
レ ウ ス 菌 の よ うに 染 色 体 上 の 遺 伝 子 に よるものと
へ の 伝 達 は な い が,前
of ƒÀ-lactamase
FK 749
only
CER
よるもの
はない。
が あ る42)。 ど ち ら も 接 合(conjugation)に
時 の産 生 量 は か な り多 い が 菌 体 外 で 薄 め られ るた め,細
合 蛋 白の
剤 に 対 す る 親 和 性 低 下 の 変 異)に
非 伝 達 性 細 胞 質 因 子(miniplasmid)に
薬剤耐性
の耐 性の仕組
そ ら くはPC結
グ ラ ム 陽 性 菌 の β-lactamaseは
activityを 示 す。
ラム陽 性 菌 の β-lactamaseと
すべて
も か な り抵 抗 性 の 高 い ブ ドウ球菌39)
み は 細 胞 壁 合 成 系 の 変 化(お
生菌で
methicillin
多 く の 合 成PCや
や 肺 炎 球 菌40,41)が 報 告 さ れ つ つ あ る が,そ
しか しVmax/Km値
性ブ ドウ
(MCIPC),
有 効 な こ と が 多 い 。 近 年MCIPCやcepha-
loridine(CER)に
そ の も の で ない こ とを 明 らか
れ
ど の 一 部 の 合 成PC
を 水 解 す る に 過 ぎ な い38)。 し た が っ てPCG耐
りは るか に 遅 い
速 度 で しか 水 解 され な い。 この こ とか らPOLLOCK(1965
で割 った 係 数 で,Vmax値
の 天 然PCと,そ
に 構 造 が 近 いABPCやAMPCな
and
, CEZ,
drug-resistance
CET,
よる菌 から菌
者 のminiplasmidは
CEG,
in
CEP,
パ クテ リオ
bacteria
CTZ,
CEC, and
, HR 756 and 6059-S.
some times CEX, CEZ
when a large amount of the enzyme is produced.
VOL.27
アー ジ の形 質 等 入 で 運 ば れ る の で,ブ
ドウ球 菌 多 剤 耐
ラ ム 陰 性 菌 の β-lactamaseと
グ ラ ム陰 性菌
ctam薬
の 理 由 か ら β-
か も耐 性 化 した あ
と,PCを
は伝 達 性細 胞 質 因 子
に そ の 産 生 遺 伝 子 が あ る も の と,染
支 配 の もの と2通
と,CESを
す るcephalosporinase(CESase)型
良 く破
とに 大 別 され る。
グ ラ ム陰 性 菌 の β-lactamaseを
異 性 か ら5型
色
り あ る 。 ま た そ の 基 質 特 異 性 か ら見
良 く水 解 す るPCase型
CHMONDは
その基質
に 分 類 し た(1973年)44)(Table1)。
patho-
en)と い わ れ る 弱 毒 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 が 本 来 染 色 体 上 に
よびCEXの
ERを
ceftezole (CTZ),
cephapirin
(CEC), cephaloglycin
(CEG),
現用CESす
低 い45)。こ れ に 対 し,プ
CESaseは
外の もの は
の 他 の も の の水 解 率 は 比 較
ロ テ ウ ス ・ブ ル ガ リ ス の1c
す べ て の 現 用 のCESを
I型
β-lactamaseの
特 徴 は そ れ に よ っ て加 水 分 解 さ
抗 性 の 新CESに
和性 が 高 い こ と で,こ
III型とV型
述)。
はRplasmidの
ctamaseで,そ
対す る結 合
れ が そ れ ら薬 剤 に 対 す る 菌 の 耐
と複 雑 な関 係 を 示 す(後
支 配 す るPCase型
れ ぞ れTEM型46)(代
名前 に 由来 す る)お
β-
表 的1∼Plasmid
よ び オ キ サ シ リ ン 水 解 型 と呼 ば れ
こと も あ る47)。 わ が 国 でABPC耐
性 グ ラ ム陰 性 桿 菌
ら得 られ る も の は 大 部 分TEM型Rplasmidで,オ
サ シ リ ン水 解 型
β-lactalnaseを
産 生 す るR
plasmid
前者 の 数 パ ー セ ン トに 過 ぎ な い 。
III型 β-lactamaseはABPC
,CERに
し,SBPC,CBPC,CEZ,CEX等
高 いVmaxを
に 対 す るVmaxは
あ
り高 くな い 。 し か し こ の 種 の 酵 素 を 産 生 す るPlasmid
グ ラム 陰 性 菌 に 伝 達 さ れ る とABPC
,SBPC,CBPC
極 め て 高 度 な 耐 性 と な り,CER,CEX,CEZに
中 等 度 耐 性 に 止 る こ と が 多 い 。CERに
くな らな い の は こ の 薬 剤 のIII型
Km値
が 大 き い た め(1
が 小 さ くな る(MIC近
対 して
対す る耐性が
β-lactamaseに
,000μM内
対す
外),Vmax/Km
辺 で は 水 解 効 率 が 悪 い)こ
容 易 に 説 明 さ れ る が35) ,SBPCやCBPCに
が 小 さ く,
が 大 き い の で,こ
う け と っ た 菌 が 主 と し てPCに
の
とか
高度耐性
β-lactamaseは
ン ド ー ル 陰 性)等
の
対す
プ ロテ ウ ス ・ ミラ
お よび ク レブ ジエ ラ等 が 染
色 体 性 に 作 る も の で,IIはV型
に,IVはIII型
β-lactamase
に 基 質 特 異 性 が 良 く似 て い る 。 一 方,III型
β-lactalnaseを
産 生 す るR
plasmid上
ン ス ポ ソ ン(transPoson)と
の よ うに
お よ びV型
の遺 伝 子 は トラ
呼 ば れ る も の で48の,Fig.11
β-lactamasegene(bla)の
両端 に 逆 向 の繰 返
repeat)構
造 を も つ て お り49),R
PlasmidDNAか
ら ル ー プ を 作 っ て 切 り出 さ れ,染
そ の 他 のDNA上
に 容 易 に 転 位,組
β-lactamaseに
色体
込 ま れ る50)。 し た が
関 す る 限 り,plasmid
支 配 か 染 色 体 支 配 か は そ の分 類 の根 拠 には な らな い。 い
ず れ に し て もIII型 お よ びV型
β-lactamase産
伝 達 と うJatransposon転
構 に よ っ て 菌 か ら菌 に 伝 え られ,急
お よ びIV型
Fig. 11
高 い水 解 率 で破 壊
る。
な いPCやCESase抵
ビ リス(イ
plasmidの
べ て を水 解 す る。1型 は1a
の亜 型 に分 け られ るが,1c以
最 も良 く水 解 し,そ
plasmidを
っ て,PCase型
生 遣 伝 子 を も つCESaseで,CER,cefazolin(CEZ),
1dの4つ
種 のR
含め多 く
大 き く,Km値
小 さ く,Km値
し 塩 基 配 列(inverted
1型 は い わ ゆ る 日和 見 病 原 体(opportunistic
phalothin (CET),
CEP), cephacetrile
はVmaxが
II型 お よ びy型
素 学 的多 様 性
グ ラム陰 性 菌 の β-lactamaseに
R plasmid)上
CESに
対 す るVmaxが
項 参 照)。
る耐 性 だ け が上 昇 す る理 由 は 素直 に理 解 され る。
の各 誘 導 体 間 の 交 叉 耐 性 が 複 雑 な こ と に な る 。
伝学 的,酵
β-lactamaseはoxacillin(MPIPC)を
のPCに
薬剤耐性
と くに 桿 菌 は 次 の2つ
剤 に 対 し耐 性 化 し易 く,し
(イ)遺
と な る 理 由 は 別 に 求 め な け れ ば な ら な い(次
V型
化 の原 因 と な る43の
。
(3)グ
217
CHEMOTHERAPY
NO.2
β-lactamase産
生 性 はR
位 のに 重 の移 動機
速 に 拡 大 す る 。II型
生 遺 伝 子 はV型
Representative
illustration
genes (transposons)
ま た はIII型
of transposable
CHEMOTHERAPY
218
Fig.
12
Electronmicrogram
Escherichia
location
coli
of thin
cells
and
section
model
of
MAR,1979
Fig.
14
Shift
of the
of the sensitivity
to new
transfer
of 8-lactamase
CSH 2. Broken
of E. coli
CFX耐
Fig. 13
Comparative susceptibility to new cephalosprin-derivatives
of cefoxitin (CFX)-resistant
clinical isolates of Enterobacter
distribution
cephalosporin-derivatives
of 53 R plasmids
to
bars
cur
ve
by th
e
Escherichia
CSH 2 not
R plasmids.
receiving
性 の エ ン テ ロ パ ク タ ー ユ8株 に対 す るCFX
CMZ,FK749,HR756,お
曲 線 を,Fig.14に
大 腸 菌CSH2に53種
類 のABPC
伝 達 した 時 のMIC変
こ れ ら のCES新
化 の分 布 曲線を
誘 導 体 は エ ンテ ロパ クターの
産 生 す る1a型
に もR+大
β-lactamaseに
も 分 解 さ れ な い 。 そ れ に もか かわ らず,
1a型
β-lactamaseを
腸 菌 の 作 るIIIま た はV型 の
産 生 す る エ ン テ ロ パ ク ター(CFX
耐 性)の95%がCMZに
は50∼1,600μg/mlの
を 示 し,FX749,HR756,6059-Sに
耐性
対 し て も20∼40%
の も の が25∼100μg/mlの
か 。 ま たPCase型
耐 性 で あ る の は 何 故 であろう
β-lactamaseを
(III型51種,V型2株)を
産 生 す るRplasmids
伝 達 さ れ た 大 腸 菌(おH2は
そ れ を うけ と る 前 に 比 べFK749とHR756で
の 変 化 は ほ と ん ど 無 い が,6059-Sで
で4倍,CMZで2倍
transposonが
染 色 体上 に 転 位 した結 果 か も知 れ
な い。 幸 いI型 のCESタ
伝 子 はtransposonで
イプ の β-lactamase産
は な い の で,CES高
生遺
度 耐性 が弱
毒 菌 か ら強 毒 菌 に 拡 大 す る心配 は 少 な い。
(ロ)表
に あ るの で,も
β-lactamaseを
大 腸 菌 に 伝 達 す る と,そ
ABPCの
菌 では
薬 剤 結 合 親 和 性 と耐 性(Fi&12)
臨 床 分 離 のPC,CES耐
の 耐 性 上 昇 が 認 め られ た。
著 者 ら51)は す で にIII型
Plasmidを
み な らず,加
β-lactamaseが
素(perienzyme)と
性 菌 の主 な 仕 組 が β-lactamase
産 生 す るR
れ で よ く水解 される
水 分 解 さ れ 難 いSBPCやCBPC
し この酵 素 で加 水 分 解 され 難 い 新 薬 剤 を
に くい 薬 剤 で も β-lactamaseに
成 す る と い う仮 説 を 立 て た が,こ
くTable2に
ブ ドウ球 菌 の問 題 を 解 決 した 歴史 もあ る。 しか し グ ラ ム
とえ水解され
結 合 親 和 性 の 高 いもの
は 両 者 が 結 合 し て 薬 剤 の 作 用 点 到 達 を さ ま た げ る壁を形
実 グ ラム陽 性 菌 では こ の考 え方 が 的 を 射 て,PCG耐
性
ラ ム陰性桿
外 膜 と細 胞 質 膜 の 間 隙に表層酵
し て 局 在 す る た め,た
開発 す れ ば 耐性 菌 に も強 い 抗 菌 力 を 示 す は ず で あ る。 事
陰 性 桿 菌 で は 必 ず し も この 通 りに な ら な い。Fig13に
はMIC
平 均10倍,CFX
に 対 し て も 高 度 耐 性 と な る現 象 を 解 析 し,グ
層 酵 素 で あ るグ ラム 陰 性 菌 β-lactamaseの
,
積
よ び6059-SのMIC累
耐 性Plasmidを
あ げ た*。
のbla
coli
indicate the sensitivity
るKm値
示 し た 新CES剤
が 大 き い も の(結
れ は 普 遍 的 な ものらし
の β-lacta血aSeに 対す
合 親 和 性 が 低 い)ほ ど耐性株
が 少 い の は こ れ を 裏 付 け て い る*。
VOL .27
Table
2
219
CHEMOTHERAPY
NO.2
Affinities
of
cephalosporin
now ƒÀ-lactamase-tolerant
derivatives
to various
β-lactamases
(AZUMA, SUZUKI & YOKOTA, 1979*)
わ
ちうん,こ の水 解 され に くい β一1actam薬
剤 が β一
camaseの 結合 す るこ とだ け で お き る 耐 性 化 の 度 合
この酵素 で水解 され る薬 剤 に 対 す る耐 性 化 に くらぺ
試行錯誤の域をでない。
本 綜 説 に お い て は,主
つ つ あ る新CES誘
と し て現 在 臨 床 応 用 が 検 討 され
導 体 に つ い て,抗 菌 力 に関 係 す る3
ば
遙かに低 いが,無 視 で き る も ので は な いQ
つ の因 子,す なわ ち,作 用 点 に お け る作 用 の強 弱,グ ラ ム
ハ)β 一lactamase活 性 の阻 害 と薬 剤 耐 性 度 の低 下
陰 性 桿 菌 外 膜 通 過 性 の良 否,お よ び β-lactamaseに
-lactamaseに よる耐 性 菌 に も有 効 な β一1actam薬 剤
る安 定 性 につ い て し らべ た結 果 を通 し,将 来 の β-lactam
してこの酵 素に 水解 され に くい も の の ほ か に,β 一1ac・
薬 剤 に つ い て の著 者 の考 え方 を ま と めた 積 り で あ る。
tase活 性を阻 害す る もの が考 え られ る。 しか し実 際
優 れ た 抗 生 物 質,化 学 療 法剤 は抗 菌 力 の ほ か に体 内動 態
はその阻 害型式 が不 可 逆 的 な もの で な い と 意 味 が な
や 安 全 性(毒 性,発 癌 性)等 の面 で も秀 れ て い な けれ ば
古 くか らMCIPCがIa型CESaseを
競 合 的 に阻
することが知 られ,こ れ とCERま
ればCES耐
た はCEZを
併用
性菌 に も有 効 な 合 剤 が で き るか も知 れ な
対す
な らな い こ とは い うま で もな い。 しか し後者 に つ い ては
そ れ ぞ れ優 れ た研 究者 が お られ る の で,今 回 は 細菌 学 の
立 場 か らPCとCESの
抗菌 力 に 的 を しぼ っ た。 本 綜 説
に思わ れたが結 果 は期 待 外 れ で あ った 。これ はMCIPC
が β-lactam薬 剤 の臨 床使 用 に い さ さか で も参考 に なれ
β-lactamase結 合物 は 可 逆 的 な た めCER等
ぽ 著 者 の 望 外 の幸 で あ る。
が多量
うればそれ との結 合物 に か わ り,そ の 後 の薬 剤 の作 用
引 用 文 献
剤
達 もさまたげ る と考 えれ ば 納 得 され る。
モ知物質で β一1actamaseを 不 可 逆 的 に不 活 化 す るの は
1)
FLEMING,
action
ラブ ラン酸(clavulanicacid)52・53・54)とCP-45,89955)
A.:
of
reference
げで,PCase型
β一lactamaseを 強 く不 活 化 し,AB
と併用 すれば,1a,CSEase産
生 菌 以 外 の もの に は
月な協力作用 が認 め られ る。 不 思 議 な こ とにCES型
アラブ ラ ン酸 とも い うぺ き6059-Sに
はCESaseに
3)
する不可逆的 不活 化 作用 は無 い(Fig.15)。
おわ りに
-1actam薬 剤 の抗 菌 力 に関 す るi基
礎 的研究 の最 終 目
action
の優れた薬剤 を デザ イ ンす る こ と に あ る。 しか し 内外
5)
だ新 薬 剤 の 開発 は
53:
401•`412,
PARK,
J. T.:
tives.
I.
tives.
J.
ig.
15 Irreversible
inhibitors
of 8-lactamase
6)
J. T.:
tives.
Jill.
31:
of
194:
D-alanine.
to
Med.
J.
deriva-
877•`887,
aureus.
1952
deriva-
common
194:
to
the
deriva-
885•`895,
1952
deriva-
acid-containing
194:
J. L.:
derivatives.
897•`904,
The
1952
amino
acid
nucleotidepeptide
aureus.
181•`192,
their
1929
bacteria
Staphylococcus
Chem.
uridine
C. R.
sequence
from
Tray.
Lab.
Sta-
Carlsberg
1959
D.
action
of
Edinburgh
structure
Chem.
TIPPER,
226•`236,
sensitivity
from
Amino
phylococcus
7)
B.infiu-
Uridine-5'-pyrophosphate
STROMINGER,
the
1:
special
of
Uridine-5'-pyrophosphate
A
PARK,
in
with
isolation
1946
Biol.
Biol.
antibacterial
Uridine-5'-pyrophosphate
Chem.
It.
the
penicillin.
J. T.:
tives.
in
Pathol.
The
Isolation
Biol.
PARK,
J.
F
J. Expt.
of
specific
a Penicillium,
use
J. P.:
the
the
of
their
Brit.
DUGUID,
J.
4)
は化学構造 と抗菌 力 に 関係 す る諸 因 子 の相 関 を知 り,
おの研究者 の努 力 にか かわ らず,ま
to
enzae.
2)
On
cultures
J.
of
&
J. L. STROMINGER:
penicillins:
structural
similarity
Proc.
Nat.
Mechanism
a proposal
to
Acad.
based
on
acyl-D-alanylSci.
U.
S. A.
54:
CHEMOTHERAPY
220
1131-4141,
8)
MAR.1979
&
1965
TIPPER,
D.
thesis
of
J.
&
the
J. L.
STROMINGER:
peptidoglycan
walls. XII.
Biosyn-
of
Inhibition
of
bacterial
S. MITSUHASHI:
cillin,
proteins
cell
cross-linking
and
cephalosporins:
Staphylococcus
243:
9)
aureus
3169•`3179,
IZAKI,
K.;
GER:
in
M.
of
walls.
and
XIII.
of
243:
10)
the
11)
U.
BLUMBERG,
action
&
J. L.
&
penicillin
12)
Nat.
23)
Acad.
the
bacterial
and
Bacteriol.
B. G.
&
254:
SPRATT,
and
Acad.
291•`
U.
MATHUHASHI,
YAMA,
U.
Y.
&
coli
sensitive
D-alanine
Proc.
Nat.
Y.
K
12.
I. N.
SUZUof
highly
Es-
activity.
S. A.
74:
27)
SPRATT,
tion
of
G. B.
of
process
coli:
A
Acad.
17)
H.;
the
the
J.
as
Y.
NISHIMURA
of
cellular
of
&
松 橋 通 生:
U.
mutants
of
奥 村 和 夫,
75:
健:
in
Cefuroximeの
29)
1978
東 京,
June
New
Microbiologi.
a
Brit.
M.
H.;
new
Med.
J.
broad2:
191•`
山 岸 三 郎: β-ラ クタム抗生
D.
method
C. CLARK
for
in
assessing
& S. WOTTON:
the
penetration
penillins
Escherichia
Agents
RICHMOND,
to
集 号
(印 刷
30)
化 学 療 法 学 会 総 会,
Ann.
1974
1976
study
1979
紺 野 昌 俊:
cells.
S. STEVENS:
松 葉 清 貴,
Antimicr.
micr.
生 方 公 子,
Peni.
penicillin-binding
1961
RICHMOND,
Chemotherapy
斎 藤 洪 太,
T. KAM1.
R. YOCUM:
210•`224,
penicillin.
Is
New
1974
E.,
"Penbritin",
cephalosporins
血 清 お よ
Cefuloxime特
&
on
沢 井 哲 夫,
the
26:
R.
and
235:
in
&
coli
Chemoth.
and
strains.
10:
215•`218,
1976
日本 化
Oct.
553•`567,
of beta-lactamase-nonsusceptible
Nat.
第25回
東 京,
factor
Ann.
bacterial
G. N.
studies
Indirect
1978
イ ン フル ェ ンザ
菌 の ペ ニ シ リ ン 結 合 蛋 白 に つ い て 。 第26回
19)
On
altered
Proc.
664•`668,
ペ ニ シ リ ン 結 合 蛋 白,
横 田
28)
Escherichia
coli
ROLINSON,
び 多 形 核好 中球 に よる殺 菌 増 強 効 果 に つ い て。
中),
18)
in
E.
1976
HIROTA:
proteins.
S. A.
学 療 法 学 会 東 日本 支 部 総 会,
17')
Y.
division
penicillin-binding
Sci.
660•`663,
Sci.
Nov.
carboxypep-
127:
in
Acad.
inter.
bacteria
WILLOUGHBY,
&
1975
The
物 質 の 細 菌 表 層 透 過 性, (1) 透 過 性 測定 法につい
て 。 第36回
日本 細 菌 学 会 関 東 支 部 総会, 東京,
protein
D-alanine
Bacteriol.
series
Identifica-
penicillin-binding
coli
IA.
SUZUKI,
J. L. STROMINGER:
major
Escherichia
tidase
16)
the
&
intrinsic
BLUMBERG
York
196,
and
enzymes
spectrum
2976•`2979,
CURTIS:
235:
J. L.;
vein.
7359•`7356,
A. C.
cephalosporins.
Sci.
polysac.
peptidoglycan
gram-negative
and
tyPhi.
and
membrane
250:
&
of
components
cal
1977
15)
26)
penicillin-
outer
8-lactamases
P. M.
.
membrane
oligo-
degraded
Chem.
Acad.
Acad
Salmonella
of
H.
cillin-sensitive
MARU-
H.
Mutants
in
U.
Biol.
STROMINGER,
RYO,
1975
NISHIMURA,
HIROTA:
Sci.
Proc.
2999•`3003,
carboxypeptidase
Acad.
25)
elongation,
TAKAGAKI,
lacking
of
gram
York
Outer
in
with
M.
of the
New
NIKAIDO:
isolated
resistance
York
binding
division,
72:
Y.
J.
the
H.
cells
RICHMOND,
,
of
120: 1060,413
,
function
barrier
into
3'
mutants
1974
&
penicillins
coli
S. A.
M.;
OGINO
coli.
Chemoth,
Adenosine
Ann.
106•`127,
and
play
E.
penicillin
the
S. TAMAKI,
cherichia
in
barrier
Penetration
layer.
tragical
-resistant
&
J. Bacteriol.
diffusion
cles
Differential
Agents
S. KUWAHARA:
The
T.
a
charides
Penicillin-
shape
Escherichia
Sci.
SAZ:
membrane
and
envelope.
NAKAE,
cell
1975
in
of
&
cholerae.
235:
murium:
38:
PARDEE:
cell
Distinct
involved
Nat.
B.
516•`517,
shape
KI,
A.
and
B. G.:
proteins
K.
by
monophosphate-deficient
L.:
Inter-
penicillin-
Rev.
cross.
Agents
1978
T.
LEIVE,
as
1972
with
proteins
A.
Antimicr.
YOKOTA,
Sci.
24)
SPRATT,
Nature
14)
Proc.
.
1978
&
penicillin
-negative
mem-
1974
binding
13)
22)
of
from
proteins
enzymes.
335,
J.
597•`598,
Vibrio
Isola-
J. L. STROMINGER:
Penicillin-binding
sensitive
Chem.
components
3751•`3755,
P.M.
of
Biol.
of
5; -cyclic
st-
chromatography
subtilis.
69:
enzyme
penicillin-susceptible
13:
21)
in
STROMINGER:
affinity
Bacillus
S. A.
the
Antimicr.
617•`624,
W.
gonococci.
trans-
reaction
J.
of
1974
binding
of
Sci.
of
Peptidoglycan
coli.
covalent
penicillin
branes
STROMIN-
1968
P. M.
by
14:
RODRIGUEZ,
from
carboxypeptidase:
Escherichia
3180•`3192,
tion
J. L.
enzymatic
BLUMBERG,
20)
Chem.
peptidoglycan
D-alanine
Penicillin-sensitive
rains
&
the
inhibition
peni
penicillin-binding
in
Biol
binding
MATSUHASHI
cell
peptidase
J.
1968
Biosynthesis
bacterial
Studies
vivo.
to
peptidoglycan.
Chemoth.
penicillins
antipseudonional
Affinity
and
linking
by
New
PC-904:
日本
&
surface
and
layers
Agents
C.
Escherichia
of
&
R.
S. WOTTON:
cephalosporins:
beta-lactamases
RAETZ,
in
H.
seven
regulation
1978
NOGUCHI,H.; M. MATSUHASHI, M. TAKAOKA
M.
of
ability
Escherichia
Chemoth.
H.:
10:
Enzymology,
of membrane
Comparative
susceptibilitY
to
penetrate
coli.
219•`222,
genetics
phospholipid
coli.
Microbiol.
Anti1976
and
synthesis
Rev.
42:614
∼659,1978
31)
中 江 太 治,
二階堂
博:
細 菌 外 膜 の構 造お よび物
CHEMOTHERAPY
VOL,27NO.2
質 透 過 性 。 日 本 細 菌 学 雑 誌33:
715∼727,
32
) RAETZ, C. R. H. & FOULDS: Envelope
tion and antibiotic
hypersensitivity
chia coli mutants
serine synthetase.
defective
J. Biol.
∼5915,
33
)
)
横田
37
)
615∼629,
&
M.
function
28:
M.
H.:
S.;
from
GIBSON
in
S.:
P. C.;
A.
COOPER:
Penicillin-
resistant
Streptococcus
clinical
HEFFRON,
1:
J.:
th
in
R. P.:
mutants
affecting
52)
53)
of
formation
J.
Gen.
in
Microbiol
.
54)
1963
RICHMOND,
M.
H.
44
&
gram-negative
physiological
R. B.
Physiology.
A.
9:
N.Y..
SYKES: ƒÀ-lactamases
bacteria
role.
In
H.
and
ROSE
31•`85,
their
Advances
&
possible
in
D . W.
Academic
55)
TEMPEST,
Press,
種 β-lactamaseに
24: 635∼644,
Spring
1977
YAMAMOTO,
T.
carrying
健:
Ceftezoleの
11:
C.
各
P. KONTOMICHALOU
YOKOTA:
penicillins
M.
of Escherichia
Agents
1977
COLE:
Clavulanic
acid:
beta-lactam
clavuligerus.
Antimicr.
1977
J.;
R.
852•`857,
L. CHARNAS
studies
chia
coli
acid.
Biochem.
on
the
&
17:
R. L.;
J. R.
Chemical
studies
cherichia
coli
acid.
ENGLISH,
of
LYNCH
2180•`2184,
on
the
R.;
&
17:
J. A.
W.
1978
&
J. R.
E.
spectrum
of
by
that
of
Chemoth.
14:
1978
A.
BARTH:
Es-
clavu-
2185•`2189,
E.
GIRARD,
CP-45,
899,
extends
beta-lactams:
characterization.
&
KNOWLES:
inactivation
RETSEMA,
inhibitor
Escheri-
clavulanic
RTEM ƒÀ-lactamase
Biochem.
A.
KNOWLES:
by
J. FISHER
A
from
Agents
inactivation
RTEM ƒÀ-lactamase
CHARNAS,
I.
Eds.
Antimicr.
11:
FISHER,
A.
Beta-lactamase
&
Chemoth.
Insertion
Laboratory,
Streptomyces
Agents
*
T.
for
inhibiting
bacteriological
対 す る 安 定 性 。Chemotherapy
Harbor
936•`940,
&
DNA
S. L. ADHYA
plasmids.
beta-lactamase
1976
46
) HEDGES,R. W.; N. DATTA,
R
Chemoth.
antibacterial
横田
&
barrier
by
carrying
Episomes.
&
N.Y.,
1977
COHEN:
deletions
In
and
SHAPIRO
Y.,
&
DNA
genes.
&
Spring
N.
and
Cold
York,
SHAPIRO
NISEN
of
p.169•`478,
J. E.
New
1973
山 本 達 男,
insertions
J. A.
A.
York,
P.
Plasmids,
READING,
In
and
Cold
New
resistance
des-
Plasmids,
J.
segments
which
considerations.
p.151•`160,
D. J. KOPECKO,
of
Trans-
general
BUKHARI,
Eds.
J.;
lanic
Microbial
other
31•`40,
sequence
Elements,
Laboratory,
Kinetic
43
transduction
penicillinase
aureus.
penicil-
1978
by
to
S. FALKOW:
epidemiologic
beta-lactamase
bacteria.
4
132:
resistance:
New
&
Chemo-
of
67•`83,
Analysis
Staphylococcus
根 橋 敏 行,
regulation
&
DNA
A.I.
DREVET,
coli
Chemo-
Cong.
RP
Genet.
plasmid
ADHYA
-directed
strains
gram-positive
42:
121•`436,
51)
C.
1978
Rev.
NOVICK,
1974
BHA41
evi-
Bacteriol.
Transposition
from
Gen.
Insertion
antibiotic
R.
J.
E. JACOB:
C. RUBENS
a
and
Elements,
Bac-
&
A.
ampicillin
mutant
A.
Current
Natl.
&
translocating
chloramphenicol-
Int.
Genetic 42
synthesis
Microbiol.
York.
BOWEN
pneumoniae
462•`464,
Vol.
J.
and
10
F.;
of
J.
474,
oxacillin:
groups.
resistance
Promation
increased
2:
HALLETT,
A.
specimens.
(Proc.
IMSANDE,
F.
W.
Molec.
Harbor
50)
resis-
with
Lancet
R-factor-mediated
hydrolyze
1974
R.
ampicillin
S. L.
SWEENEY:
39
by
J. Bacteriol.
SMITH:
distinct
351•`356,
BUKHARI,
Pneumococcus
40
SCRAGG,
J. N.
M.
plasmids.
penicillin.
MJEE,
therapy
J. T.
two
Episomes.
1972
APPELBAUM,
linase
methicillin
aureus
682•`689,
to
ther.)
H.
penicillinase
J. M.
from
&
Staphylococcus
DIXON,
&
for
DNA
Staphylococcus
of
compatibility.
that
mediates
.
1963
R
1974
properties
452•`459,
of
correla-
1974
replicons.
1966
and 38
88:
suppression
112:
Eds.
237•`323,
J.
C. J.
teriol.
of
(penicillinase)
specificities
beta-lactamases:
plasmid
HEDGES,
of
biochemistry
Purification
Biochem.
COBEN,
33:
The
exopenicillinase
resistance
45
)
48)
49)
R. POLLOCK:
Enzymol.
RICHMOND,
the
Molecular
J. W.
119:
1978
197536
of ƒÀ-lactamase
noninducible
)
360∼377,
cription
tance
)
DALE,
CITRI,
Phenotypic
)
56•`62,
position
aureus.
)
with
117:
沢井 哲 夫,高 橋 郁 子: β-ラ ク タ マ ー ゼ 測 定 法 と そ
の応 用 。 蛋 白 質 ・核 酸 ・酵 素23:
391∼400,
1978
of
)
tion
dence
山岸 三 郎, 沢 井 哲 夫: グ ラ ム 陰 性 菌 の β-lactamase
につ い て(そ の 分 類 を 中 心 と し て)。 日 本 細 菌 学 雑
N.
SMITH:
R-lactamase
横 田 健: β-ラ ク タ マ ー ゼ と 薬 剤 耐 性 。 フ 34
ァルマ
シ ア15:
印 刷 中, 197935
Advan.
)
47)
健: β-ラ ク タ マ ー ゼ 測 定 法 と そ の 酵 素 活 性
and
)
T.
factor-determined
1977
誌30:
)
&
1978
composiof Escheri-
in phosphatidylChem.
252: 5911
と耐 性 。 モ ダ ン メ デ ィ ア24:
)
221
a
the
Initial
Antimicr.
414•`419,
1978
著 者 と当 教 室 の 山 本 達 男,関 口玲 子,東 映 子 の 協 同
研 究 に よ る未 発 表 成 績。

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