小児急性リンパ性白血病(ALL)の分子生物学

臨
床
血
液 54：10
第 75 回日本血液学会学術集会
小児科領域
EL-57 プログレス
小児急性リンパ性白血病（ALL）の分子生物学
真部
淳
Key words : Acute lymphoblastic leukemia, Molecular biology, Children
はじめに
白血病は小児がんの約 40％を占める大きなグループ
発現をもたらす変異（IgH@-CRLF2，P2RY8-CRLF2，
CRLF2 F232C）が 4 つのグループからほぼ同時に報告
された5∼8)。CRLF2 異常は BCP-ALL の 5％弱に生じ，
であるが，そのうち約 70％は急性リンパ性白血病（ALL:
Down 症候群に合併した ALL（DS-ALL）では約半数で
Acute lymphoblastic leukemia）が占める。ALL は成人が
認められた5∼8)。CRLF2 異常の発見に先立ち，DS-ALL
んも含め，過去 30 年間にもっとも予後が改善した悪性
の約 20％に JAK2 遺伝子変異があることが明らかになっ
腫瘍である。その一方で，近年，分子生物学の理解が深
ていたが9)，この JAK2 および JAK1 に変異を有する例
まってきた1)。
は CRLF2 異常を合併していた5∼8)。CRLF2 は IL-7 レセ
1．白血病細胞を用いた研究
初めに白血病細胞を用いた体細胞変異（somatic muta-
プター a 鎖とヘテロダイマーを形成して TSLP 受容体と
して働き，JAK-STAT 系を介し T 細胞や樹状細胞の分化
や B 細胞の増殖などに関与するが，CRLF2 の過剰発現
tion）の研究を紹介する。
と JAK の機能亢進により下流のシグナル伝達分子の異
a）Ikaros 異常
常リン酸化がおきることが白血病発生に寄与するものと
白血病の基礎研究は網羅的遺伝子解析の進歩とともに
考えられている5∼8, 10)。CRLF2 の下流は JAK-STAT 系と
大きな発展を遂げており，この 5 年ほどで多くの重要な
考えられていたが，PI3 K-mTOR 系にも異常活性化が生
遺伝子異常が同定された（表 1，図 1）
。Mullighan らは
じており，これらは分子標的療法の応用の可能性を示唆
DNA を用いたゲノム解析により BCP-ALL の 40％で B
する10)。CRLF2 異常を有する例のうち JAK 変異を合併
細胞の発生・分化に関わる遺伝子に異常を来しているこ
しているのは半数程度であり，残りの症例では JAK 以
とを発見した。それらの遺伝子の中でもリンパ球分化
外のキナーゼに異常が生じているものと推測されてい
における幹細胞に近い段階で作用する転写因子である
た。
2)
Ikaros をコードする遺伝子 IKZF1 の欠失をフィラデル
フィア染色体（Ph）陽性 ALL の 84％で認めた3)。
c）BCR-ABL-like ALL
IKZF1 欠失は慢性骨髄性白血病の慢性期では認められ
IKZF1 異常を有する ALL は Ph 陽性でも陰性でも同
なかったがリンパ性急性転化時に獲得しており，白血病
等に予後不良であるのみならず，遺伝子発現プロファイ
発生に直接関与していると考えられる3)。この IKZF1 異
ルも類似しており，造血幹細胞で発現する遺伝子発現が
常（欠失と配列異常）は，Ph 陰性の高リスク BCP-ALL
亢進し，B 細胞レセプターシグナル経路と B 細胞分化
の約 30％においても認められ，有意な予後不良因子で
を調節する遺伝子の発現は減弱していた7)。同時期にオ
あった4)。
ランダの研究グループも，既知の遺伝子異常を有さない
小児 ALL の中に BCR-ABL 融合遺伝子（Ph の遺伝子産
b）CRLF2 異常
物）陽性 ALL 例と類似した発現プロファイルを呈する
サイトカインレセプターの一種である CRLF2 の過剰
一群が存在することを発見した11)。この“BCR-ABL-
聖路加国際病院
不良な一群で，IKZF1 や PAX5 など B 細胞発生に関わ
like”群は再発頻度が高く，Ph 陽性 ALL と同様に予後
小児科
453（1999）
−臨
床
血
液−
表 1 予後予測や治療標的に関連しそうな新規遺伝子異常（文献 1 より改変）
遺伝子
PAX5
異常の種類
欠失，転座，配列異
頻度
BPC-ALL の 31.7％
常
IKZF1
欠失，配列異常
生物学的意義
B 細胞発生に必要な転
白血病発生に関与。予後
写因子
には関与せず
BCP-ALL の 15％ ?
リンパ球発生に必要な
Ph 陽性 ALL の 80％以上
転写因子。欠失や配列
異常により機能喪失
Ph 陰性の高リスク ALL
の約 30％
JAK1/2
偽キナーゼおよびキ
DS-ALL の 18∼35％
ナーゼドメイン変異
臨床的意義
予後不良因子
再発のリスクが 3 倍に
JAK-STAT 経路の異常
将来は JAK 阻害剤を導入 ?
活性化
Ph 陰性の高リスク ALL
の約 10.7％
CRLF2
IgH@-CRLF2，
BCP-ALL の 5∼16％
半数以上の例は JAK
変異と協働し，JAKSTAT 経路の異常活性
DS-ALL の 50％以上
化を来す
高リスク ALL の 14％
IKZF1 異常，JAK 変異
と協働する ?
予後不良因子
再発 ALL の 19％。多くは
変異によりヒストンア
ステロイド抵抗性に関与
再発時に獲得
セチル化異常および転
P2RY8-CRLF2, 配列
異常
CREBBP
欠失，配列異常
写調節に異常を来す
TP53
欠失，配列異常
BCP-ALL の 3％。多くは
機能喪失変異
再発時に獲得
図1
（2000）454
小児 ALL における核型異常1)
予後不良因子
臨
床
血
液 54：10
る遺伝子の欠失を 80％以上の例で認めていた。アメリ
は hypodiploid の中で稀であるが，これは染色体数 30
カの研究グループはさらに解析を進めて IKZF1 異常と
本台の low hypodiploid と 20 本台の near haploid に分け
BCR-ABL 様発現プロファイルを来す一群の約半数が
られ，前者の EFS は 40％前後，後者の EFS は 25∼30％
CRLF2 異常と JAK 変異を合併していることを明らかに
と，染色体数が少ないほど予後が不良であることがわ
。興味深いことに IKZF1 異常があっても JAK
かってきた。これらは発症時の白血球数や治療反応性で
した
12∼14)
変異や BCR-ABL 様発現プロファイルを呈さない例も存
は予後が予測できない症例が多い。
在し，この一群の予後はむしろ良好であり，複数の遺
最近アメリカから分子生物学的な特徴が報告され
伝子異常が複雑に影響しあって生じる遺伝子発現パター
た20)。これは hypodiploid ALL の小児 124 例と成人 11
ンが治療抵抗性白血病細胞発生に寄与していると考えら
例の検体を用いた研究である。それによると，near hap-
れた。BCR-ABL-like ALL の全例が IKZF1，CRLF2，
loid（24∼31 本）例 71％で NF1, PTPN11, FLT3 などの
15)
JAK の異常を同時に有するわけではないことより，その
RTK/Ras の経路異常が見つかった。また 13％で IKZF3
他のキナーゼやサイトカインレセプターシグナル経路の
（AIOLOS をコードする）の異常があった。一方，low
異常が推測されていたが，最近になって mRNA シーケ
hypodiploid（32∼39 本）の 91％で TP53 の異常が見ら
ンスと全ゲノムシーケンスを駆使することで BCR-ABL-
れた。驚くべきことに，そのうち 43％では非腫瘍検体
like ALL の遺伝子基盤が解明された16)。BCR-ABL-like
（生殖細胞系列）でも TP53 の変異が検出された。TP53
ALL の 15 例を用いた検討で，JAK に加えて PDGFRB，
変異がある例は RB1 の変異あるいは CDKN2A/2B 変異
ABL1 などの活性化をもたらす融合遺伝子や，FLT3，
を合併して有しており，細胞周期の制御異常が示唆され
IL7R，SH2B3 などの変異を同定した。PDGFR と IL7R
た。なお，low hypolpoid 例の 53％で IKZF2（HELIOS
はサイトカインレセプターである。また，JAK を負に
をコードする）の異常もみられた。なお，生殖細胞系列
調節する LNK をコードする SH2B3 に変異が生じるこ
で TP53 変異が検出された例の中には，臨床的に Li-
とで JAK 下流のシグナル経路が活性化される。これら
Fraumeni 症候群とわかっている家系もあったが，わ
の異常により生じるシグナル異常をチロシンキナーゼ阻
かっていない家系が大部分であった。
害剤によって是正することが可能であり今後の治療応用
が期待される。
2．白血病になりやすい体質についての研究
a）ALL の原因の探索：歴史的背景
d）early T-cell precursor（ETP ALL）の分子異常
放射線被曝，ある種の抗がん剤の使用などの環境要因
ETP ALL は T 細胞系と骨髄球系への分化能を保持す
が白血病を引き起こすことが知られている。またダウン
る極めて未熟な T 細胞の一群である ETP の遺伝子発現
症候群において AML の頻度が高いなど，体質要因が白
プロファイルを参考に Coustan-Smith らによって同定さ
血病を引き起こすことも知られている。しかしながら小
れた ALL で，特徴的な表面マーカー所見を呈する17)。
児の ALL のほとんどの症例で原因は不明である。一卵
ETP ALL の遺伝子発現プロファイルは正常造血幹細胞
性双生児では胎生期に子宮内で胎盤の血管を介して白血
および顆粒球マクロファージ前駆細胞などと共通してお
病になる可能性をもった細胞（白血病幹細胞？）が一方
り，分化が広汎に障害された幹細胞型白血病と考えられ
の胎児からもう一方の胎児に移ることが報告されている
る。興味深いことに予後不良 AML でみられる“leuke-
が，白血病患児の二卵性の双生児，あるいは兄弟姉妹に
mic stem-cell signature”や BCR-ABL-like ALL の発現プ
おいて白血病の発症が多いということはない。また，小
ロファイルとも類似していた18)。ETP-ALL は RAS シグ
児の白血病を引き起こすウイルスは発見されていない。
ナルやヒストン修飾，造血細胞の分化に関わる遺伝子に
ところで上述の一卵性双生児の研究により，例えば
変異が好発するなど，AML の変異スペクトラムと共通
TEL-AML1 融合遺伝子を有する細胞は胎児期から血液
点が多いことから，大量 Ara-C など AML で用いる治療
中に存在することが示唆された。実際に臍帯血をスク
レジメンやシグナル伝達阻害剤などの効果が期待され
リーニングしたところ TEL-AML1 融合遺伝子を有する
る18)。
症例の頻度は実際の ALL の頻度の約 100 倍も多いた
め21)，この細胞が存在するだけでは ALL にはならず，
e）Hypodiploid ALL
従来，染色体数 46 本未満の低 2 倍体（hypodiploid）
さらにいくつかのイベントが起こって初めて ALL が発
症するものと考えられた。UK の Greaves らは，TEL-
の ALL は予後不良とされてきたが，45 本の例は予後不
AML1 融合遺伝子を有する細胞を持った小児が，乳児期
良ではない。44 本の例は一般的な ALL と比較すると不
に感染症に罹患せずに育ち，次いでリンパ組織が急激に
良であり，EFS は 50％前後である19)。一方，43 本未満
発達する幼児期に「よくある感染症」（“common infec455（2001）
−臨
床
血
液−
tions”
）に曝露されると ALL を発症するのだろうという
モデルを提唱している。
22)
最近，アメリカからさらに詳細な研究結果が報告され
た。上述の ARID5B はヒスパニックの ALL 患者で
25)
germline 変異が多いことが知られていたが，これまで
b）生殖細胞系列変異（germline mutation）の研究
分子疫学（molecular epidemiology）の分野も注目さ
れている。
の GWAS のほとんどは白人を対象としてきたもので
あった。今回は白人以外の人種（民族）をも対象として
GWAS が行われた。新たな変異部位として，10p12.31-
英国において小児 ALL の患者二組についておのおの
12. 2 が見つかった。ここには COMMD3/BM1 と
二組の正常対照群を用いて GWAS（Genome-wide asso-
PIP4K2A の 2 つの遺伝子がある。PIP4K2A は
ciation study）を行った。第 1 組は患者 503 例，対照
Phophatidylinositol-5-phophate の代謝に関する酵素で，
群1,438例，第 2 組は患者 404 例，対照群 960 名である。
BTK と関連があり，また PI3K の径路とも関連がある。
全体では B 細胞系 ALL が 824 例，T-ALL が 83 例だっ
ARID5B は ALL の民族差にも大きく貢献（ヒスパニッ
た。患者も対照群も白人のみである。29 万カ所にのぼ
クで変異が多い）するが，今回の解析では，10 歳未満
る SNP が検索された結果，10 カ所において ALL で有意
の ALL の発症と Hyperdiploid ALL 発症の 2 つと相関が
に多い SNP がみられ，その中で IKZF1，ARID5B，
みられた。したがって，ARID5B 変異は，よくみられる
CEBPE の 3 つの遺伝子に germline の変異が起きると小
小児 ALL の発症に関連していることが示唆された。次
23)
児 ALL になりやすいということであった。またこの傾
に，今まで ALL 発症との関連があると報告されてきた
向は T-ALL を除外してもみられるので，B 細胞系 ALL
3 つの遺伝子（ARID5B，IKZF1，CEBPE）と今回見つ
でより際立った。IKZF1 は前述のように Ikaros をコー
かった PIP4K2A を合わせて，計 4 つの遺伝子に変異が
ドする遺伝子であり，B 細胞系の分化を制御する。
有るか無いかを総合判定するスコアを作ったところ（1
ARID5B は APL で発現の高い転写因子であるが，この
つの変異がヘテロであれば 1 点，ホモであれば 2 点，な
遺伝子をノックアウトすると B-cell progenitor が減少す
ければ 0 点），合計点 6∼8 点では 0∼1 点に比較して
る。CEBPE は AML の 10％で変異が認められる転写因
ALL になる危険性が 9 倍多くなることが示された。こ
子 CEBP ファミリーの一つであるが，この遺伝子ファ
の Odds ratio は従来の疫学研究で示された中で最大で
ミリーは最近，ALL において IgH 遺伝子とさまざまな
ある。
転座を起こすことが示された。以上よりこれら 3 つの遺
伝子は，すべて B 細胞系の分化に関わる転写因子であっ
た23)。同時期に St. Jude Children: s Research Hospital
（St. Jude）からも同様の報告が出た24)。317 人の小児
3．ALL の予後因子
a）古典的予後因子
1970 年代に 10％台だった ALL の治癒率は現在では
ALL と対照群 17,958 人について SNP を調べたところ，
80％台になり1)，その過程で多数の予後因子が同定され
ARID5B の変異と ALL になるリスクは相関した。
てきた（表 2）
。たとえば発症時に白血球数が多い症例
は少ない症例より治りにくく，また，発症時の年齢が 1
表 2 ALL の予後因子
白血病の細胞生物学に基づくもの
とから 90 年代に NCI/Rome 分類が提唱された26)。すな
わち，初診時白血球数 50,000/ml 未満かつ 1 歳以上 9 歳
試験管内での芽球の増殖性
試験管内での芽球の薬剤に対する感受性
以下の発症例を低リスク，それ以外（初診時白血球数 50,
特定の染色体異常
特定の遺伝子異常
る。このシステムは発表当初は単純かつ有用と考えられ
患児の体質に基づくもの
薬剤代謝，薬物の解毒の個人差
（薬物代謝酵素の遺伝子多形性）
治療に対する反応性
発症後 1 週間での芽球の減少
発症後約 3 ヶ月での微小残存病変
そのほか
初診時の白血球数
患児の年齢
患児の性別
（2002）456
歳未満と 10 歳以上は 1∼9 歳よりも治りにくいというこ
000 以上または 10 歳以上）は高リスクとするものであ
たが，B 細胞系ではあてはまっても T 細胞系にはあて
はまらないこと，白血球数と年齢以外の予後因子，とく
に治療に対する初期反応性が大きな役割を示すことがわ
かってきたため，その有用性は限られる。
b）ALL 細胞の生物学
染色体異常あるいは遺伝子異常のいくつかは予後と相
関し（表 3)1, 22)，非常に活発に研究が行われている。そ
れらのうち前述した IKZF1 異常は骨髄再発，すべての
再発，すべてのイベントを増加させた4)。BCR-ABL-like
臨
床
血
液 54：10
ALL が予後不良であると示唆されているが4.11)，臨床現
TCCSG でも行われている31)。治療開始 1 週間を過ぎた
場で発症時にマイクロアレイや mRNA シーケンスを行
後も，患者の白血病細胞が早く減少する症例ほど予後が
うことは現実的に不可能であるため，今後はフローサイ
良好であると信じられていたが，それが証明されたのは
トメトリーで CRLF2 の発現やシグナル伝達分子の異常
顕微鏡的診断とは比較にならない鋭敏な微小残存病変
を捉えることで BCR-ABL-like ALL の同
（minimal residual disease: MRD）測定方法が得られるよ
リン酸化
10, 16, 27)
定が可能か検証する必要がある。
うになってからである。DNA を用いて免疫グロブリン
あるいは T 細胞受容体の白血病細胞特異的な遺伝子再
構成を PCR 法によって検出する方法と，フローサイト
c）患者要因
患者側因子として薬物代謝の個人差があげられる。た
メトリーにより白血病細胞に特異的に発現している抗原
とえば thiopurine methyltransferase（TPMT）は 6-メル
の組み合わせを検出する方法があり，いずれも 1 万個に
カプトプリン（6MP）の代謝に関与するが，この遺伝
1 個レベルの ALL 細胞を同定することが可能である。
子には遺伝子多型が知られている。ホモ型あるいはヘテ
今までに治療開始後 2 週間，4∼6 週間，12 週間の
ロ型の変異 TPMT を有する患者では野生型 TPMT を有
MRD が予後と相関することが示されている32∼34)。現
する患者に比べて 6MP の毒性が強く出るため，減量す
在，これらの MRD を用いて治療早期に患者を層別化す
る必要がある。また変異 TPMT を有する症例では二
ることが世界中で行われている。
28)
次性 AML あるいは二次性脳腫瘍の頻度が高くなること
4．ALL の治療と予後
が報告されている29)。遺伝子多型には人種差が大きく，
日本人では TPMT 変異を有する人は少ない。
前項の予後因子に基づく治療層別化は小児 ALL の重
要な治療戦略である。世界的に 3∼4 群に層別化が行わ
れ，再発リスクが低い症例に対しては低侵襲治療が，高
d）治療反応性
これら白血病細胞自体の要因と患者の体質要因の両方
リスク症例に対しては同種骨髄移植を含む強力な治療が
を総合した予後因子として現在もっとも重要と考えられ
行われる。
ているのは，治療に対する反応性である。BFM グルー
a）現在の治療成績：一つの到達点
プは 1980 年代から発症後 1 週間のステロイド単独（+1
小児の ALL は現行の治療により高い治癒率が得られ
回の髄注）治療後の末梢血残存 ALL 細胞数を用いて患
ており，たとえば St. Jude では 5 年間の EFS は 85％，
者を層別化していた。すなわち Day8 末梢血芽球が
全生存は 93％になった35)。従来 ALL では中枢神経再発
1,000/ml未満の例は prednisolone good responder (PGR），
を予防するために頭蓋照射が行われていたが，この
1,000/ml 以上の例は prednisolone poor responder（PPR）
St. Judeの治療では頭蓋照射は全廃され，抗がん剤の髄
とされ，前者と後者の予後には有意に差があり，異なっ
注の強化が採用されている。ここには脳腫瘍などの二次
た治療が行われていた30)。同様の治療層別化は国内の
がん発生および内分泌障害・知能の低下などの晩期合併
表 3 ALL の代表的な染色体異常・遺伝子異常
染色体異常
遺伝子異常
治りやすさ
B 前駆細胞型 ALL
（9;22）
t
BCR/ABL 融合
（＝フィラデルフィア染色体）
治りにくい
（4;11）
t
染色体数 45 本未満
MLL/AF4 融合
治りにくい
治りにくい
（12;21）
t
（1;19）
t
TEL/AML1 融合
E2A/PBX1 融合
治りやすい
治りやすい
染色体数 50 本以上
治りやすい
T 細胞型 ALL
（11;19）
t
TAL1 変異
不明
MLL/ENL
HOX11 高発現
治りやすい
治りやすい
NOTCH1 変異
不明
457（2003）
−臨
床
血
液−
症の併発を許さないという強い姿勢が示されており，現
sis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia.
在の小児 ALL 治療のモデルとされるべきであろう。一
Nature. 2007; 446: 758-764.
方，イタリアと BFM の連合は 2000 年から，若干の染
色体異常と MRD（Week5 と Week12）のみに基づいて
層別化し，全体を 3 群に分けて治療を行った。1 歳以上
18 歳以下の Ph1 陰性 B 前駆細胞型 ALL 全体（4,016 例）
の 7 年 EFS は 80％，全生存は 92％に達している36)。
3）Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al. BCR-ABL1
lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of
Ikaros. Nature. 2008; 453: 110-114.
4）Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Children@ s Oncology
Group. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2009; 360: 470-480.
なお，T 細胞型 ALL は B 前駆細胞型よりリスクを上
5）Russell LJ, Capasso M, Vater I, et al. Deregulated expression
げて扱われることが多い。また，1 歳未満の乳児 ALL
of cytokine receptor gene, CRLF2, is involved in lymphoid
とフィラデルフィア染色体陽性 ALL は難治性のことが
transformation in B-cell precursor acute lymphoblastic leuke-
多く，別プロトコールが立てられている。
mia. Blood. 114: 2688-2698.
6）Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al.
Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down
b）分子標的療法
上記のように化学療法の進歩により，小児 ALL では
syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat
Genet. 2009; 41: 1243-1246.
80％以上の EFS が得られるようになったが，いまだに
7）Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, et al. Down
20％は再発し，再発後の予後は不良である37)。近年の分
syndrome acute lymphoblastic leukemia, a highly heteroge-
子生物学的解析手法と創薬技術の進歩により分子標的療
neous disease in which aberrant expression of CRLF2 is
法の開発に期待がかかっている。実際に小児 ALL の中
associated with mutated JAK2: a report from the Internation-
でも予後不良の一群である Ph 陽性 ALL は強力な化学
療法にチロシンキナーゼ阻害剤の imatinib を併用する
ことで予後の飛躍的改善が得られた38)。前述したように
al BFM Study Group. Blood. 2010; 115: 1006-1017.
8）Yoda A, Yoda Y, Chiaretti S, et al. Functional screening
identifies CRLF2 in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107: 252-257.
Ph 陰性高リスク ALL の多くを占める BCR-ABL-like
9）Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al. Mutations of JAK2
ALL では分子標的療法の対象となりうるシグナル経路
in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down@s
の異常を認めており，これらの症例を早期に同定し im-
syndrome. Lancet. 2008; 372: 1484-1492.
atinib や dasatinib，さらには JAK 阻害剤である ruxoliti-
10）Tasian SK, Doral MY, Borowitz MJ, et al. Aberrant STAT5
nib を併用することでこれら一群の治癒率が向上するか
and PI3 K/mTOR pathway signaling occurs in human CRLF2-
もしれない10, 16, 39)。
rearranged B-precursor acute lymphoblastic leukemia.
Blood. 2012; 120: 833-842.
おわりに
小児 ALL における分子生物学的な理解が急速に深
まってきた。国内からも白血病細胞を用いた研究は多く
11）Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A
subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with
poor treatment outcome: a genome-wide classification study.
Lancet Oncol. 2009; 10: 125-134.
発表されている。しかしながら世界最大の人口を擁する
12）Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al. JAK mutations in
東（東南）アジアにおける GWAS はまだほとんど行わ
high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl
れていない。GWAS の結果は人種（民族）間の差異が
大きいと考えられる，今後の発展が期待される。現に，
国内でも小児 ALL における GWAS の基盤が整いつつあ
る40)。
Acad Sci U S A. 2009; 106: 9414-9418.
13）Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al. Rearrangement of
CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration
of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in
pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood.
2010; 115: 5312-5321.
著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容に関連
して特に申告なし
14）Harvey RC, Mullighan CG, Wang X, et al. Identification of
novel cluster groups in pediatric high-risk B-precursor acute
lymphoblastic leukemia with gene expression profiling:
文
献
1）Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric
acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how
do we get there? Blood. 2012; 120: 1165-1174.
2）Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al. Genome-wide analy-
（2004）458
correlation with genome-wide DNA copy number alterations,
clinical characteristics, and outcome. Blood. 2010; 116: 48744884.
15）Zhang J, Mullighan CG, Harvey RC, et al. Key pathways are
frequently mutated in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children@s Oncology Group.
臨
Blood. 2011; 118: 3080-3087.
床
血
液 54：10
30）Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Chemotherapy in
16）Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al. Genetic alterations
998 unselected childhood acute lymphoblstic leukemia pa-
activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk
tients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-
acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2012; 22: 153166.
BFM 86. Blood. 1994; 84: 3122-3133.
31）Manabe A, Ohara A, Hasegawa D, et al. Tokyo Children@s
17）Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell
Cancer Study Group. Significance of the complete clearance
precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute
of peripheral blasts after 7 days of prednisolone treatment in
lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2009; 10: 147-156.
children with acute lymphoblastic leukemia: The Tokyo
18）Zhang J, Ding L, Holmfeldt L, et al. The genetic basis of early
T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature.
2012; 481: 157-163.
Children@s Cancer Study Group Study L99-15. Haematologica. 2008; 93: 1155-1160.
32）Cavé H, van der Werff ten Bosch J, Suciu S, et al. Clinical sig-
19）Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al. Outcome of
nificance of minimal residual disease in childhood acute
treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic
lymphoblastic leukemia. European Organization for Re-
leukemia. Blood. 2007; 110: 1112-1115.
search and Treatment Cancer
20）Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al. The genomic
landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat
Genet. 2013; 45: 242-252.
21）Mori H, Colman SM, Xiao Z, et al. Chromosome translocations and covert leukemic clones are generated during
normal fetal development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;
99: 8242-8247.
22）Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic
leukaemia. Lancet. 2013; 381: 1943-1955.
23）Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, et al. Loci on
7p12. 2, 10q21. 2 and 14q11. 2 are associated with risk of
childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;
41: 1006-1010.
Childhood Leukemia Coop-
erative Group. N Engl J Med. 1998; 339: 591-598.
33）van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.
Prognostic value of minimal residual disease in acute
lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet. 1998; 352:
1731-1738.
34）Coustan-Smith E, Behm FG, Sanches J, et al. Immunological
detection of minimal residual disease in children with acute
lymphoblastic leukaemia. Lancet. 1998; 351: 550-554.
35）Pui CH, Howard SC. Current management and challenges of
malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet
Oncol. 2008; 9: 257-268.
36）Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al. Pulses of
vincristine and dexamethasone in addition to intensive
24）Treviño LR, Yang W, French D, et al. Germline genomic
chemotherapy for children with intermediate-risk acute
variants associated with childhood acute lymphoblastic leu-
lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial.
kemia. Nat Genet. 2009; 41: 1001-1005.
Lancet. 2007; 369: 123-131.
25）Xu H, Yang W, Perez-Andreu V, et al. Novel susceptibility
37）Locatelli F, Schrappe M, Bernardo ME, Rutella S. How I treat
variants at 10p12.31-12.2 for childhood acute lymphoblastic
relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood.
leukemia in ethnically idverse populations. J Natl Cancer Inst.
2013; 105: 733-742.
2012; 120: 2807-2816.
38）Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Improved early
26）Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk
event-free survival with imatinib in Philadelphia chromo-
classification and tratment assignment for children with acute
some-positive acute lymphoblastic leukemia: a children@ s
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1996; 14: 18-24.
oncology group study. J Clin Oncol. 2009; 27: 5175-5181.
27）Irish JM, Kotecha N, Nolan GP. Mapping normal and cancer
39）Maude SL, Tasian SK, Vincent T, et al. Targeting JAK1/2 and
cell signalling networks: towards single-cell proteomics. Nat
mTOR in murine xenograft models of Ph-like acute lym-
Rev Cancer. 2006; 6: 146-155.
phoblastic leukemia. Blood. 2012; 120: 3510-3518.
28）Evans WE, Relling MV. Moving towards individualized
40）Urayama KY, Chokkalingam AP, Manabe A, Mizutani S.
medicine with pharmacogenomics. Nature. 2004; 429: 464-
Current evidence for an inherited genetic basis of childhood
468.
acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2013; 97: 3-19.
29）Relling MV, Rubnitz JE, Rivera GK, et al. High incidence of
secondary brain tumours after radiotherapy and antymetabolites. Lancet. 1999; 354: 34-39.
459（2005）

Download Report