平成28年10月27日 モーニングセミナー 肝疾患の診断と治療の最先端 高松赤十字病院 消化器内科 小川 力 本日の内容 • 肝機能障害（脂肪肝、NASH） • ウイルス性肝疾患（C型肝炎） • 肝細胞癌の最新の診断と治療（US、RFA等） 脂肪肝とは • 検診で指摘の肝機能障害で最多 • 成人の2～3割が脂肪肝を有する • 診断にはUS（肝腎コントラスト）やCTが有用 • 採血ではAST/ALTの上昇に加え、コリンエステ ラーゼ、中性脂肪が高値を呈する • 最近ではNAFLD、NASH等の用語が用いられる NASH、NAFLDとは • NAFLD（ナッフルド、ナッフルディ）は非アルコール性 脂肪性肝疾患（=nonalcoholic fatty liver disease）の 瓶ビール（中） 500ml/日 ことで、他の肝疾患が否定的で、飲酒歴のない症例 （20g/日以下）で、肝生検でアルコール性肝炎類似し た肝脂肪沈着を特徴とする肝障害 • NASH（ナッシュ）は非アルコール性脂肪性肝炎 （=nonalcoholic steatohepatitis）のことで、NAFLDの 重症型、肝硬変への進展、HCCの発癌が指摘 NASH、NAFLDの進展とHCCのrisk HCCの発癌率（5年間） ・C型肝硬変は30.5% ・NASH肝硬変は11.3% ・アルコール性肝硬変は7.1% NASH・NAFLDの診療ガイド 2015 文光堂より 脂肪肝からNASHを見分けるには？ 単純性脂肪肝とNASH鑑別 • まずはUSで肝障害の程度をcheck＋脾腫の有無 • AST/ALT高値症例（進行すると低下するので注意） • 特に血小板低下症例（15万以下）はNASHの可能性大 NAFLD/NASH診断アルゴリズム 慢性肝疾患 画像診断：脂肪肝 画像診断：脂肪肝 HBｓ抗原、HCV抗体、各種自己抗体 あり なし 飲酒歴 ウイルス性肝疾患 なし：男女とも20g/日未満 あり アルコール性脂肪肝、 肝障害 非アルコール性脂肪性肝疾患 （NAFLD） 肝生検 単純性脂肪肝 （非アルコール性脂肪肝） 脂肪肝炎 （NASH） NAFLDの 20-30% NASHの最終診断には肝生検が必要です 実際の肝生検の様子を動画で提示します 肝生検の様子（動画） 肝生検でとれた組織 線維化の進行（C型ウイルス） 年間発癌率 約0.5% 年間発癌率 約1.5% 中等度肝炎 軽い肝炎 F1 F2 年間発癌率 約5% 肝硬変の手前 F3 年間発癌率 約8% 肝硬変 F4（肝硬変） 提供：今井康陽先生（市立池田病院副院長） 肝生検は入院が必要で血をサラサラする 薬を飲んでいる人は原則できません 高齢化社会を迎え、脳梗塞、不整脈の 既往歴を持つ人は増え、抗凝固剤、 抗血小板剤の処方頻度は増えています 肝生検に代わる新しい方法が開発されつつあります FibroScan（ファイブトスキャン）について （長所） Evidenceもあり、保険適応があり （短所） 通常のエコーと別に、高額の専用機が必要 四国でもほとんど普及していない 非侵襲的な肝臓の硬さの測定方法(当院での動画) 各社の超音波エコーで肝臓の硬さを測定可能 慢性肝炎（F1） 3.3 ± 0.2 kPa 肝硬変（F4） 21.1 ± 4.4 kPa 超音波検査に引き続き、肝臓の硬さを簡便に測定する方法が多数報告されている Elastgraphy（エラストグラフィー）と呼ばれる、新しい検査の方法 肝胆膵に加え、Elastgraphyができる超音波センターの体制づくりを！ 代表的な肝硬変の身体所見 手掌紅斑 手掌紅斑 酒渣（しゅさ）鼻 クモ状血管腫 クモ状血管腫 手掌の内側と外側が 目立って赤い クモの巣の様に細い 毛細血管の拡張 注意：肝硬変で必ず見られる身体所見ではない 肝硬変の身体所見（下腿浮腫） 脛骨（けいこつ）前面で強く 骨に向かって指で押す 指の形に一致し陥凹 数秒でゆっくりと戻る 中等度以上であれば靴下をずらしても、浮腫は分かる（特にキツイ靴下の場合） 進行した肝硬変の身体所見 黄疸 腹水 クモ状血管腫 黄疸や腹水を認める進行した肝硬変症例は、 C型肝炎の新薬の治療は受けれません HCCの原因 全国でHBV、HCV陰性のHCCが増加！HCC全体の30-40% 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科 消化器疾患・生活習慣病学のHPより http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~intmed2/research/group-a/group-a2.html NASHのHCC症例 72歳 男性 NASH：HBs-Ag 陰性 HCV-Ab 陰性 DMにて近医ﾌｫﾛｰ中。3ｶ月前から腹部違和感を認め、軽度の肝機能障害を指摘。 左葉全体がHCC 門脈腫瘍塞栓 食道胃静脈瘤 腹水 Stage ⅣA AFP 147.9 、PIVKA-2 18337 小活1 国民病になりつつある脂肪肝の中にNASHが存在する NASHは肝硬変、肝臓癌を発症することがある Plt 15万以下 NASHの診断には肝生検が必要であるが、Plt低下、 エラストグラフィーで繊維化（+）症例が高リスク群 本日の内容 • 肝機能障害（脂肪肝、NASH） • ウイルス性肝疾患（C型肝炎） • 肝細胞癌の最新の診断と治療（US、RFA等） C型肝炎について Ｃ型肝炎ウイルスの感染経路 輸血後感染は約40% と言われている ・輸血（1992年以前） ・入れ墨 ・輸入の非加熱血液製剤 ・ピアス ・覚醒剤（注射器の共用） ・針刺し事故（医療従事者） ・現在のおもな感染経路は注射器の共用！ ・家族内感染はほとんどなし ・母子感染は10％程度（母乳は大丈夫） 茶山一彰：名医のわかりやすい肝臓の病気（同文書院）を一部改訂 ただし透析を長期間している人の感染率は高いと報告されている C型慢性肝炎の線維化と発がん 肝がん ALT（GPT）より血小板が重要 肝硬変 F4※ 肝 発 が ん リ ス ク 感染 F3※ F2※ F1 ※ 血小板 血小板 13～15万 ※ 年間 8％ 血小板 10万以下 年間 5％ 血小板 10～13万 年間1.5％ 年間 0.5％ 血小板 15～18万 F0 18万以上 70％ 慢 性 肝 炎 急性肝炎 Plt 15万以下 治癒 ※：肝線維化の程度による分類 感染期間（年） 日本肝臓学会：慢性肝炎の治療ガイド2006を改変 C型慢性肝炎は、自覚症状はほとんどありませんが、 放っておくと肝硬変や肝がんへ進展する場合があります。 日本におけるC型肝炎ウイルスのタイプ 2型 2a 20% 2b 10% 昔は難治性、インターフェロンの 効きにくいのタイプと言われていた 1型 1b 70% C型肝炎は1型と2型の2つのタイプに分けられ治療薬が違う ハーボニー® 国内第3相臨床試験： 主要評価項目：SVR12率 1型 ギリアド・サイエンシズ株式会社 社内資料（国内第3相臨床試験：GS-US-337-0113） ソバルディー® 2型 ＋ C型肝炎、肝硬変はほぼ治る時代に！ 簡単にC型肝炎の治療の歴史を・・・ 約10年 約10年 イ ン タ ー フ ェ ロ ン フ リ ー の 時 代 32 インターフェロンの治療効果 100 ウ80 イ ル ス 陰 60 性 化 率 40 (%) 20 0 イ ン 1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果 タ 80～90% ー ペグインターフェロン + リバビリン併用療法 フ 70～80% 48-72週間 （2004年12月） ェ ロ インターフェロンのみ 50～60% ン ペグインターフェロン フ 単独投与 3剤併用 48週間 リ （2003年12月） ー 20% 16% の 2% 時 2剤併用 代 ペグインターフェロン ペグインターフェロン インターフェロン インターフェロン 単独療法 24週間 （1992年） +リバビリン併用療法 24週間 （2001年12月） +リバビリン +テラプレビル 3剤併用療法、24週間 （2011年11月） +リバビリン +シメプレビル 3剤併用療法、24週間 （2013年12月） 患者がIFN治療に同意しない理由 n = 32 【複数回答】 (％) 医薬品産業政策研究所 リサーチペーパーシリーズNo.32 C型肝炎の治療の歴史（1型：昔の難治性） 1989 C型肝炎ウイルス（HCV）発見 1992. 3 IFN療法 24週 承認 2001. 11 IFN α-2b＋RBV 24週 承認 2004. 10 PEG-IFN α-2b＋RBV 48週 承認（1型高ウイルス量） 2005. 12 PEG-IFN α-2b＋RBV 24週 承認（1型高ウイルス量以外） 2011. テラプレビル＋PEG-IFN α-2b＋RBV 承認（1型高ウイルス量） 9 12 2013. 9 2014. 7 9 PEG-IFN α-2b＋RBV 承認（C型代償性肝硬変） シメプレビル＋PEG-IFN α-2b＋RBV 承認（1型高ウイルス量） DCV＋ASV 承認（1型のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変のIFN不適格又は 不耐容例及び前治療無効例） バニプレビル＋PEG-IFN α-2b＋RBV 承認（1型高ウイルス量） DCV＋ASV 効能・効果追加（1型のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変） 7 SOF/LDV 承認（1型のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変） 9 OBV/PTV/r 承認（1型のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変） EBR＋GZR 承認（1型のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変） 2015. 3 2016. 9 今後も様々な新薬が登場予定です！ C型肝炎の治療薬（1型） 薬剤名 ① ＋ ダグルインザ® 1日1錠 治療期間 効果 24週間 84.7% 12週間 （98.6～）100% 12週間 94.2% スンべプラ® 1日2カプセル ② ハーボニー® 1日1錠 ③ ヴィキラックス® 1日2錠 C型肝炎の治療薬（2型） 治療期間 12週間 ソバルディ® 1日1錠 効果 or レベトール® 1日3～5カプセル 96.4% コペガス® 1日3～5錠 新しいC型肝炎、肝硬変のでの治療 副作用がほとんどなく 80歳以上の高齢でも可能 肝生検も必須ではなく 約3ヶ月の（1～）2週間に1回の外来通院で ほぼ100%治る 非常に高額な薬剤となっています 販売時：C型肝炎の治療費（1型） 透析症例で使用 264万5496円/24週 ダグルインザ® 9186円/錠/日 スンべプラ® 6561.4円/2錠/日 22万458円/箱/2週 1ヶ月分の単位で しか処方できない ハーボニー® 8万171円/錠/日 673万3489円/12週 224万4796円/ボトル/月 450万2568円/12週 ヴィキラックス® 5万3602円/2錠/日 75万428円/箱/2週 新薬価：C型肝炎の治療費（1型） 透析症例で使用 228万4413円/24週 ダグルインザ® 7902円/錠/日 スンべプラ® 5694円/2錠/日 19万367円/箱/2週 1ヶ月分の単位で しか処方できない ハーボニー® 5万4796円/錠/日 460万2939円/12週 153万4313円/ボトル/月 450万2568円/12週 ヴィキラックス® 5万3602円/2錠/日 75万428円/箱/2週 今後の展望（CKD、HD症例） ・1型の症例でも12週間のIFNフリー治療が近づいている ・2型を含め、新薬の開発はめまぐるしく進歩、進展 David Roth, et al. Lancet 2015; 386(10003): 1537-1545. CKDステージ4～5の重度腎機能障害合併の1型のC型肝炎患者116名に対し、 12週間のエルバスビルとグラゾプレビルの併用療法で115名（99.1%）がSVR12を 達成 助成金制度 階層区分 世帯あたり 市町村民税（所得割）課税年額 自己負担額の上限（月額） 甲 235,000円以上 20,000円 乙 235,000円未満 10,000円 ※住民票上の世帯の収入が原則ですが、患者さんと同一生計にない方（税制上および医療保険上の扶養関係にないと認め られた方）については、課税年額を合算せずに区分けされます。 現在のＣ型肝炎の治療は非常に高額ですが、 1ヵ月 1（-2）万×3ヵ月分で治療可能 愛媛県、徳島県、高知県は肝臓専門医のみ処方可能 香川県は例外的も、処方する施設、Drは非常に限定 当院でのC型肝炎の新薬の治療成績（SVR12） ハーボニー® 1型 ソバルディー® 2型 (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 平成28年9月末現在の SVR１２ 100 95.8 LDV/SOF SOF+RBV C型肝炎の治療の問題点はないのか？ • 副作用のほとんどない治療でほぼ全例治る • C型肝硬変の初期も対象で、80歳代でも可能 • 入院も不要で、1-2週間の外来通院を3ヶ月 • 高額な薬代も助成金制度を使えば1-2万/月まで 世界一受けたい授業 2時間SP 2016年1月9日放送（日本テレビ） ひとつだけ残念な事・・・・ 世界一受けたい授業 2時間SP 2016年1月9日放送（日本テレビ） 当院の電子カルテでの感染症の簡易な確認方法 クリック！ 必ず外来、入院Ptの感染症をcheck しましょう。Drだけでなく、コメディカ ルの方もご協力を！ 小活2 B型肝炎、肝硬変は内服でコントロールが可能 C型肝炎、初期の肝硬変はほぼ治る時代 コメディカルを含む 主治医からの肝臓専門医の紹介が重要 本日の内容 • 肝機能障害（脂肪肝、NASH） • ウイルス性肝疾患（C型肝炎） • 肝細胞癌の最新の診断と治療（US、RFA等） 肝細胞癌の画像診断 造影CT 血管造影 Bモードエコー 早期の肝細胞癌の診断 造影エコー（ソナゾイド®エコー） 保険認可 ・肝腫瘤性病変 ・乳房腫瘤性病変 （診断能） （安全性） •Bモードより腫瘍検出感度が高い •腎機能障害患者にも使える •微小血管を最も鋭敏に評価できる •禁忌は卵アレルギー患者のみ 慢性Ｂ型肝炎にて通院中、肝機能安定し 半年に一回のＵＳでフォロー中 B-modeのUSではSOLなしも、AFP上昇あり ソナゾイドUSを追加 使用装置： Logiq E9（GE社製） プローブ： C1-5 （3.5MHz） GE社 Logiq E9 使用プローブ 9L Hepatocellular carcinoma moderately differentiated type eg,fc(-),s0,vp0,vv0,va0,sm(-) GE社 Logiq E9 使用プローブ 9L 肝臓癌の治療 ①手術（開腹手術、腹腔鏡手術） ②RFA（ラジオ波焼灼術） ③血管造影（肝動脈塞栓術：TACE等） ④抗癌剤（ネクサバール®） ⑤その他（数年後には免疫療法） 悪性黒色腫治療の新たな選択肢 ヒト化抗ヒトPD-1モノクローナル抗体 キイトルーダ ® KML16SS013A-0917 http://masa-cbl.hatenadiary.jp/entry/20160507/1462625201 RFA（ラジオ波焼灼術）のイメージ 動画でRFAの光景をご覧ください 現在RFAはドルミカム®（ミダゾラム）を用いた、沈静下RFAを 導入し、痛みを感じることなく、無痛RFAを当院では導入 RFA 焼灼範囲の実際 Coagulation zone (= RF lesion) Hyperemic Rim RFA術前・術後CT画像 最後に • B型肝炎、C型肝炎の再チェックを！ • 気軽にエコー室に来てください 当院の電子カルテでの感染症の簡易な確認方法 クリック！ 必ず外来、入院Ptの感染症を checkしましょう Drだけでなく、NS、MCさんも ウイルス肝炎検査のフォローの実態 最近の症例 70歳代男性、約5年前に手術施行し、C型肝炎陽性を指摘 専門科受診を指示されず？、その後近医でフォロー、US等なし 今回無症状であったが、突然の右季肋部痛で紹介受診 右葉の6cmのHCC 肝臓癌の破裂、腹水 門脈の本幹が 癌の浸潤で閉塞 StageⅣA：門脈腫瘍塞栓があり、平均余命は約3ヶ月 毎日新聞 ２００６年 要 東京 ９月２日 点 肝硬変と診断された患者の癌検 査をせずにし肝癌で死亡した患 者の遺族が医師を訴えた裁判 で、5.100万円もの慰謝料を命 じる判決が下された。 「検査を怠り病状の進行を見逃 した、初歩的で重大な過失」と の遺族の主張が通った判決。 腹部超音波室の各社の最上位機種のUS 東芝：Aplio500 GE：Logiq E9XDclear 日立アロカ：Ascendus 是非気軽にUS室に遊びに？来てください 2016年10月8日 日本超音波医学会_四国地方会_ハンズオン講師 2016年10月29日 日本超音波医学会_関西地方会 2016年11月2-5日 国際学会でUSのハンズオンセミナー講師 Asia Pacific Digestive Week (アジア太平洋消化器病週間) 肝臓、超音波に関して、トップクラスの診断、治療 Oncology 2015; 89: 11-18 Digestive Diseas 2016; 34(6): 696-701 来年医学書院から出版予定「消化器内科レジデントマニュアル（仮）」 分野：「画像診断：腹部超音波・造影超音波」にも執筆 近畿大学 消化器内科教授 工藤 正俊 先生 最後に • 脂肪肝の中でのNASHの拾い上げが重要 • C型肝炎の治療は、ほぼ全例が根治が期待できる • 専門医への紹介が大きな問題点として残っている • 肝臓癌の診断、治療も進歩している • 最先端の医療を発信する施設として更なる進歩を Lake Louise, AB Canada 長時間ご清聴ありがとうございました
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