プロダクト イノベーション ポリフェノールサイエンスへの 挑戦と創造 サントリーホールディングス株式会社 日本農芸化学会 辻村英雄 はじめに スへの挑戦と創造の歴史が展開され，健康食品・化粧品 1899 年の創業以来，赤玉ポートワインに始まり，ウ 事業（サントリーウエルネス株式会社） ，あるいは花事 イスキー，ビール，ワイン，清涼飲料，健康食品と化粧 業（サントリーフラワーズ株式会社）の誕生へとつな 品，さらには花のビジネスなど，わが社が世に送り出し がっていく．本稿では，その歴史の一端を紹介したい． ● てきた商品は実に多彩であるが，それら商品のベースと なる主体は，水とアルコール，そして物質としてのポリ “フレンチパラドックス”の謎に迫る フェノールであると言っても過言ではない．お酒や飲料 赤ワインポリフェノール 化学と生物 などの美味や品質にポリフェノールが深くかかわってい ることを理解し，その分析や制御に関する技術開発を進 われわれのポリフェノールサイエンスのスタートはそ めてきたわれわれが，ポリフェノールサイエンスの次な の高い抗酸化作用に注目することから始まった．酸化ス る目標としてターゲットにおいたのがポリフェノールの トレスは，さまざまな疾患の引き金となり，また老化と 健康維持・増進に対する効果であった． も深い関係があるとされている．健康で若々しいからだ ポリフェノールとは，分子内に複数のフェノール性水 を維持するためには体内の抗酸化システムを最適に制御 酸基をもつ化合物群であり，植物の葉，樹皮，果実や種 することが重要であると考え，われわれが扱っている酒 子などに存在し，したがって，お酒や飲料などのほとん 類・食品原料に含まれるポリフェノールの抗酸化作用を どすべての原料にポリフェノールが含まれている．一 種々の 方，ポリフェノールはその構造の多様性ゆえに生体内で た．そして，それぞれの商品コンセプト・機能に応じた さまざまな生理機能を示すことから，われわれはその構 ポリフェノールを選択してはヒトでの効果を確認し，魅 造と機能を深く研究することで，目的とする健康価値を 力ある商品開発へと展開していったのである（図 1） ． もった商品開発に応用できると考えた． や の実験を駆使して測定していっ そうしたなか，われわれのポリフェノールサイエンス 1980 年代に入り，サントリーでは次世代の柱を構築す が脚光を浴びるようになったきっかけは，国立健康・栄 るべく，新規事業化テーマを模索していた．1987 年秋， 養研究所との共同研究の成果として， “フレンチパラ 新たな価値を創造することをミッションとした基礎研究 ドックス”の謎に迫る赤ワインポリフェノールの動脈硬 所が設立される．21 世紀の将来予測をもとに必ず“心” と“健康”の時代がやってくると考え，独自技術で新た な事業を創造する機運が一気に高まった．そこで選択し た研究戦略は，創業以来取り組んできた品種改良や醸造 技術などから培ったバイオテクノロジーや遺伝子操作技 術を生かし，また研究対象としてはサントリーの生命線 でもある自然の恵み，すなわち植物，天然物にこだわる ことであった．そしてここからポリフェノールサイエン 化学と生物 Vol. 54, No. 9, 2016 図 1 ■ 挑戦の歴史をつなぐポリフェノール研究 691 化予防のメカニズムを実験的に示したことによる．この ポリフェノールの酵素阻害作用に関する初期の研究で る．LDL の酸化が動脈硬化発症のリスクに相関すること 大きな成果を上げたのが，ウーロン茶ポリフェノールに が知られていたが，赤ワインポリフェノールにその LDL 関する研究である．ウーロン茶は 16 世紀明の時代に皇 (1) の酸化を抑制する効果があることが明らかとなった ． 帝の健康を守るための究極のお茶として宮廷に献上され その後の実験で，心臓に栄養を送り込む冠状動脈に対す た．緑茶も紅茶もウーロン茶も元をたどれば同じ茶葉 日本農芸化学会 る血流改善効果が赤ワインのみに認められ，赤ワイン由 ● （学名： ）を原料としているが，ウー 来のポリフェノールを含まないウォッカや白ワインでは ロン茶の場合は半発酵というその特徴的な製造プロセス そのような効果がないことが示された (2)．さらに，ここ により，茶葉に含まれる低分子のカテキン類が複雑な化 で取得した研究開発の技術が，地中海式ダイエットに特 学反応を起こして重合し，ウーロン茶特有のウーロン茶 徴的なオリーブポリフェノールの研究へと結びついてい 重 合 ポ リ フ ェ ノ ー ル（OTPP） を 生 成 す る（図 2）． く．いわゆる地中海式ダイエットのピラミッドは，全 9 OTPP については何百種類以上もの化合物群から構成さ 層の食物グループから構成され，毎日，週あるいは月に れているのでその全容をまだ解明しきれていないが，長 数回食べるべき食品が順に積み上げられていて，健康長 年にわたって OTPP の構造を決定しようと機器分析の 寿との相関についての疫学研究も報告されている．その 精度を高め，研究力を磨いてきたことが，今日の食品成 中にはワインの適正摂取も示されているが，われわれは 分の構造解析や体内動態研究の基盤をなしていることを ヒドロキシチロソールおよびその誘導体を主成分とする ここで付記しておきたい． オリーブ果実由来のポリフェノールを含んだ食品に血管 のしなやかさを維持し，酸化ストレスからからだを守る 化学と生物 ていた． 後，国内市場で赤ワインブームが巻き起こることとな 働きがあることをヒト試験で確認している (3)． ところで，1990 年当時の日本では歯の健康として虫 歯が大きな問題となっていた．緑茶のカテキンに虫歯菌 （ ）が産生する GTase（グルコシル トランスフェラーゼラーゼ）を抑制する作用があるとい ウーロン茶ポリフェノールから トクホ“伊右衛門 特茶”の開発へ う報告がなされたことで，OTPP の性質を把握していた われわれはすぐに OTPP の GTase 阻害活性を調べてみ ることにした．予想どおり，OTPP はカテキンよりも強 ポリフェノール研究に関して，その抗酸化作用に加え く GTase 活性を阻害し，虫歯菌のプラーク生成を抑制 て，われわれが特に注目をしていたのが酵素に対する作 して抗う蝕作用があることが示された．ヒトで効果も確 用である．発酵プロセスの過程で働く酵素を長年研究し 認され，何とその効果は市販のウーロン茶レベルの てきたわれわれにとって，ポリフェノールの酵素に対す OTPP 量で十分であることもわかってきた (4)．その研究 る相互作用は健康機能を考えるうえでもう一つの興味の 成果はすぐに大手ガムメーカーの目に止まることとな 対象であった．当時，医薬部門で酵素阻害剤の開発が行 り，板ガムへの配合が決定された．振り返ってみれば， われていたこともあって，ポリフェノールの酵素阻害作 ここで稼いだお金を後述するセサミンやそのほかの機能 用に関する研究が抗酸化作用の研究と並行して進められ 性素材の研究開発に投資し，基礎研究所が自律自走の研 図 2 ■ ウーロン茶重合ポリフェノールの構造 692 化学と生物 Vol. 54, No. 9, 2016 究活動に邁進できたことが，その後の事業創造にとって 能性飲料としての開発を進めていたが，ブランド力を生 幸運をもたらす大きな原動力であったと言える． かした伊右衛門ブランドでの開発に方向を転換し，何度 このように OTPP は，当初抗う蝕素材として開発・ となく予備試験を繰り返しながら，結果としてヒトでの 応用されてきたが，その研究成果は，酵素阻害という類 長期有効性試験も 3 本実施することとなった (6)．この 似性をもって生活習慣病予防としての脂肪吸収抑制作 間，トクホの制度も改変され，申請時の所轄官庁は厚生 用，抗肥満効果へと受け継がれ， 「黒烏龍茶 OTPP」と 労働省であったが許認可を受けたのは消費者庁からと， いうトクホ商品として具現化する． “Slim & Beauty” まさにトクホの時代の流れを感じさせる開発事例となっ をコンセプトにサントリーの主力ブランドとなった「サ た．そして，市場環境の変化に応じた柔軟な軌道修正と ントリー烏龍茶」であるが，烏龍茶は健康に良い，烏龍 研究開発者の諦めない執念が実った「伊右衛門 特茶」 茶は脂を流すと何となく語り継がれてきた神話を何とか は，これまでのトクホ市場に例をみない大ヒットとなっ われわれの手で科学的に説明したいという願いは常にも ている． 化学と生物 ● 日本農芸化学会 ち続けていた．したがって，抗う蝕作用のメカニズムが 解明され，一方で，肥満の原因としての過剰な脂肪の摂 取における生体内でのメカニズムを研究していくなか 自然のちから̶胡麻に含まれるセサミンとの出会い̶ で，OTPP が脂肪の体内への吸収にかかわる最初のス 和食が世界文化遺産に登録され，その健康長寿への寄 テップであるリパーゼによる中性脂肪の分解にも影響を 与が科学的にも検証されようとしているが，サントリー 与えるのではないかという仮説が浮かび上がってきた． では，健康食品の開発当初から，自然のちから，食の文 食事由来の中性脂肪は，膵リパーゼで一旦分解されなけ 化に焦点を当てた研究を手がけてきた．自社の発酵技術 れば腸から吸収されることはない．そして，予想どおり を活用し，微生物で高度不飽和脂肪酸（PUFA）を安価 OTPP は消化管での脂肪の分解にかかわる膵リパーゼの に大量に製造しようと企画した“夢のあぶら”プロジェ 活性を阻害し，その結果として過剰な脂肪が体内に吸収 クトは，ベビーミルクや高齢者の脳機能維持に必要なア されることなく体外へ排泄されることがヒトで実証さ ラキドン酸（ARA）を糸状菌の れ，さらにその継続摂取により体脂肪が低減することも 造 す る こ と に 端 を 発 し て い る が， そ の 研 究 過 程 で， 確認することができた (5)． ARA の生産性を高めるべく栄養源となるリノール酸を で製 「黒烏龍茶 OTPP」は，そのメカニズムからしても食 多く含んだ胡麻油を培地に添加したところ，逆に ARA 事とともに摂取することが最も効果的であることがわ の産生が低下し，生合成的にはその前段階に位置する かっているが，消費者視点で考えると，いつ飲んでも効 ジホモ-γ-リノレン酸（DGLA）が菌体内に多量に蓄積す 果的で，すでに体についてしまった脂肪を減らしたいと るという現象に直面した．実験の目的は達しなかったも い う 別 の ニ ー ズ も 存 在 す る． わ れ わ れ は「黒 烏 龍 茶 のの，この予期せぬ現象に興味をもったわれわれは，京 OTPP」を発売したとほぼ同時に次なるトクホ商品の 都大学との共同研究を進める中で，胡麻種子中にごく僅 ターゲットをこのニーズに絞り込んだ．ここでもわれわ かしか含まれていないリグナン類の主成分である“セサ れは頑なまでにポリフェノールと酵素の相互作用にこだ ミン”という物質が，DGLA から ARA への変換に関与 わって研究をフォーカスしていった．ここで新たに研究 する⊿ 5 不飽和化酵素の働きを特異的に阻害することを の対象としたポリフェノールが，玉ねぎなどの野菜やリ 突き止めた（図 3） ．この偶然とも言える胡麻“セサミ ンゴなどの果実に多く含まれ，ポリフェノールのなかで ン”との遭遇が，今の健康食品事業のルーツである．こ も日本人が多く摂取していてなじみの深いケルセチン配 のとき， “なぜだろう？”という疑問と，それを解明し 糖体である．脂肪細胞を用いた実験から，ケルセチン配 ようという探究心がなければわれわれと“セサミン”と 糖体が生体内に吸収され，代謝されたケルセチンやその の出会いはなく，健康食品市場に出て行くことすらな 代謝物がホルモン感受性の脂肪分解酵素であるリパーゼ かったかもしれない．感性を意識的に高めておくこと の活性を促進することで，脂肪細胞に溜まった脂肪が分 が，大きな発明・発見につながることをわれわれは身を 解されることを発見し， 「バラ，バラ，バラ」というあ もって知ることになった． のキャッチコピーの科学的な裏づけを示すことができ 胡麻は，中国の『神農本草経』に不老長寿の秘薬とし た．順調に進展したかのように思えるケルセチン配糖体 て，また，日本最古の医学書『医心方』にも薬効に関す を関与成分とするトクホ飲料の開発ではあるが，実際に る記述がある． “セサミン”と出会ったわれわれは，まさ は何と 7 年以上もの年月を費やしている．申請当初は機 にこれを自然からの贈り物と感謝し，その生理機能の発 化学と生物 Vol. 54, No. 9, 2016 693 化学と生物 ● 日本農芸化学会 図 3 ■ セサミンの発見 図 4 ■ バラの花色素合成の経路 見に向けて研究を加速させていく．そして，伝承的な胡 をバラの花色変換に応用することを決めた．オーストラリ 麻の健康効能の本質を“セサミン”で説明できると確信 アのベンチャー企業 Calgene Pacific 社（後にFlorigene 社 し，多くの研究者との共同研究を積み重ねてきた結果， となる）との共同研究や幾多の試練を積み重ね，最終的 今では生体内抗酸化作用に加えて，抗疲労効果や睡眠改 にはパンジー（ 善効果，美肌に結びつく効果があることなどを明らかに るため必要な酵素（フラボノイド 3′ ,5′-水酸化酵素）の遺 することができた (7, 8) ． “セサミン”の研究史はまさにサ ントリーのポリフェノールサイエンスの結晶である． spp.）からデルフィニジンを合成す 伝子を取り出し，これをバラの花弁で発現させることに より，デルフィニジンが蓄積した青い色の花を咲かせる ことに成功し，2002 年，不可能の代名詞であり，憧れの 夢かなう̶世界初“青いバラ”の誕生̶ サントリーのポリフェノールサイエンスが世界的に注目 を集めた出来事として，青いバラの開発がある (9)．花を愛 的であった世界初の青いバラがついに誕生した（2009 年， Suntory Blue Rose Applause 発 売， 花 言 葉 は「夢 か な う」 ） ．Blue Roseは英語の辞書では， 「不可能，できない 相談」と紹介されており，まさに「夢かなう」の花言葉， でることで“心”が癒され，健やかな人生を歩んでもら Applause（喝采）の商品名は，これまでの苦労が報われ いたい．そんな想いではじめた花事業への挑戦．青いバ た研究成果にふさわしいネーミングではないだろうか． ラの開発は，当時の基礎研究所におけるフラッグシップ テーマとして，所員の研究者魂を駆り立てるに十分な高 い目標であった．バラには青色色素（デルフィニジン）を 合成する酵素遺伝子がない．デルフィニジンは，構造的 にアントシアニジンに分類されるポリフェノールの一つで 花色素ポリフェノール研究の進化 ̶新たな事業への旅立ち̶ 青いバラの成功で一躍脚光を浴びた花色変換技術であ ある（図 4） ．われわれは，原料の品種改良や酵母の育種， るが，実はこれより先，1995 年には，前述の Florigene 醸造技術などのコア技術から発展させた遺伝子操作技術 社がペチュニアのフラボノイド 3 ′ ,5 ′-水酸化酵素の遺伝 694 化学と生物 Vol. 54, No. 9, 2016 子を発現させ，デルフィニジン含量がほぼ 100％の青色 究 開 発 史 上 に 新 た な 1 ペ ー ジ を 刻 ん だ． こ れ か ら も カーネーション（ムーンダスト：花言葉は「永遠の幸 “夢”大きく，自由闊達にオープンイノベーションを活 福」 ）の開発に成功している．国内でも 1997 年の秋に販 性化させ，その成果を世界に向けて発信していきたい． 売され，母の日や結婚式などで広く使われるようになっ た．一方，この花色変換技術で培った花色素ポリフェ 参考 ノール研究に関する最近の話題として，アントシアニジ ・サントリーの研究開発 HP: http://www.suntory.co.jp/ ン類の花色素ポリフェノール（デルフィニジン，ペラル company/research/ ゴンジニン）にヘアサイクルに影響を与えるサイトカイ ・サントリーワールドリサーチセンター HP: http:// ンの産生を促進する作用があることが明らかとなり，女 www.suntory.co.jp/company/research/swr/index.html 性用育毛剤の開発へとつながっている．すなわち，毛乳 頭細胞を用いた実験により，デルフィニジンにヘアサイ 日本農芸化学会 クルの成長期延長に関与する VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）産生促進作用が，ペラルゴニジ ンにはヘアサイクルの成長期移行に関与する FGF-7（Fibroblast Growth Factor 7）産生促進作用が確認されて いる (10) ．ヘアサイクル上の休止期の長期化は女性に特徴 的であり，今回の実験結果は，薄毛に悩む女性にとって の福音になることが期待される．ポリフェノールにさま ● ざまな機能があることを覗き見た一例であり，改めてポ 化学と生物 謝辞：最後に，本文に記載した内容はサントリーに集う研究者一人ひと りの想いが結実した成果であるが，それを達成するにあたっては数多く の国内外の研究者の皆様のご指導ご協力なくしては成立しなかった．こ の場を借りてすべての関係者の皆様に感謝と御礼を申し上げたい． リフェノール研究の奥深さを感じることとなった． 未来価値の創造に向けて 以上，サントリーにおけるこれまでのポリフェノール サイエンスへの挑戦と研究の歴史について紹介してき た．メーカーとしての企業は研究によって生まれた発 見・発明（インベンション）を新たな市場を創造する商 品開発やビジネスモデル（イノベーション）に変換して こそその存在価値がある．そして，その過程においては 研究者の感性，異分野技術の融合，消費者インサイトを 分析する洞察力が大きく影響する．日々新たな探究， 日々新たな創造．われわれ企業の研究者には高い志と情 熱，最後まで諦めない執着心が求められる．超高齢社会 を迎えるわが国は，今まさにその社会環境や消費者の行 動様式が大きく変わろうとしている．消費者にとっての 価値を考え尽くすこと，そして，食の文化・伝統を科学 し，“やってみなはれ”精神を爆発させ，新たな需要と 感動を提供して未来価値を創造していくこと，世界一信 頼され，尊敬される企業になることが，サントリーグ ループに課せられた永遠の使命だと考えている．2015 年 5 月，われわれはジャパニーズウイスキー発祥の地， 文献 1) K. Kondo, A. Matsumoto, H. Kurata, H. Tanahashi, H. Koda, T. Amachi & H. Itakura: , 344, 1152 (1994). 2) K. Shimada, H. Watanabe, K. Hosoda, K. Takeuchi & J. Yoshikawa: , 354, 1002 (1999). 3) 小南 優，安武瑤子，小野佳子，坂野克久，海老原淑子， 柴田浩志：薬理と治療，43, 1181 (2015). 4) 大嶋 隆，浜田茂幸：日本歯科評論，622, 179 (1994). 5) 前川敏宏，寺本貴則，中村淳一，北川義徳，柴田浩志， 土田 隆：薬理と治療，39, 889 (2011). 6) 江川 香，吉村麻紀子，神崎範之，中村淳一，北川義徳， 柴田浩志，福原育男：薬理と治療，40, 495 (2012). 7) 小野佳子：細胞，46, 45 (2014). 8) D. Takemoto, Y. Yasutake, N. Tomimori, Y. Ono, H. Shibata & J. Hayashi: , 7, 1 (2015). 9) 勝元幸久，田中良和：化学と生物，43, 122 (2005). 10) 岡田亜砂子： , 44, 29 (2016). プロフィール 辻村 英雄（Hideo TSUJIMURA） ＜略歴＞1980 年京都大学大学院工学研究 科修士課程修了／同年サントリー株式会社 入 社／1995 年 バ イ オ プ ロ セ ス 開 発 セ ン ター所長／1998 年 MIT 研究員／2002 年食 品研究所長／2004 年サントリー株式会社 取締役／2008 年同社常務取締役／2009 年 サントリーホールディングス株式会社常務 執行役員，サントリーウエルネス株式会社 取締役／2010 年サントリービジネスエキ スパート専務取締役／2015 年サントリー ホールディングス株式会社専務取締役，サ ントリービジネスエキスパート株式会社代 表取締役社長，現在に至る＜研究テーマと 抱 負＞プ ロ セ ス 開 発， バ イ オ ケ ミ ス ト リー，サントリーを世界一尊敬される企業 にすること＜趣味＞読書，ゴルフ，宴会 山崎に隣接する研究センター（大阪府三島郡島本町）で の 40 年以上にも及ぶ長い歴史に終止符を打ち，けいは んな学研都市（京都府相楽郡精華町）に建設した新研究 Copyright © 2016 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.54.691 拠点 Suntory World Research Center でサントリーの研 化学と生物 Vol. 54, No. 9, 2016 695
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