熊本大学学術リポジトリ Kumamoto University Repository System Title 肝内胆管癌・膵癌におけるP-cadherin過剰発現の意義 Author(s) 坂本, 慶太 Citation Issue date 2015-03-25 Type Thesis or Dissertation URL http://hdl.handle.net/2298/34542 Right 坂 本 慶 太 氏 の 学 位 論 文 審 査 の 要 旨 論 文題 目 肝 内胆 管 癌 ・ 膵 癌 に お け るP-cadherin過 剰 発 現 の意 義 (Significance of P-cadherin overexpression in intrahepatic cholangiocarcinoma and pancreatic cancer) 肝 内 胆 管 癌 は 原 発 性 肝 癌 の 中 に 占 め る割 合 は 肝 細 胞 癌 に 次 い で 多 く、5%程 度 を 占 め る。 また 膵 癌 は 本 邦 に お い て4番 目に 死 亡 数 が 多 い 癌 で あ る。一 般 に 肝 内 胆 管 癌 や 膵 癌 に 対 し て は 手 術 が 唯 一 根 治 を望 め る治 療 で あ るが 、5年 生 存 率 は 肝 内 胆 管 癌 で25%前 至 っ て は5%前 り 後 、膵 癌 に 後 と、消 化 器 癌 の 中 で も予 後 不 良 な 癌 で あ る。さらに 進 行 癌 に対 して は 治 療 が 困 難 な ことも多 く、予 後 改 善 の 為 に は 発 育 進 展 機 序 の 解 明 や 予 後 予 測 因 子 を探 索 す ることが 重 要 で ある。 そ こで 申 請 者 は 、細 胞 間 接 着 因 子 で あ る古 典 的 カ ドヘ リン の ひ とつ で あ るP-cadherinに 目し、熊 本 大 学 消 化 器 外 科 に て根 治 手 術 を施 行 した 肝 内 胆 管 癌59例 切 除 標 本 の免 疫 染 色 に てP-cadherinの と膵 癌73例 注 を 対 象 とし、 発 現 を解 析 して 、臨 床 病 理 学 的 因 子 や 予 後 との 関 連 を検 討 した 。そ の 結 果 、肝 内 胆 管 癌 で のP-cadherinの 発 現 は 、腫 瘍 径 お よび リンパ 節 転 移 の 有 無 と有 意 な 相 関 を認 め た 。また膵 癌 で は 、後 方 組 織 浸 潤 な ど局 所 進 展 度 と有 意 な 相 関 を認 め た 。 さらに 両 癌 腫 に お い てP-cadherinの 発 現 は 無 再 発 生 存(肝 内 胆 管 癌:ハ ザ ー ド比 (HR)2.93、P=0.044膵 癌:HR2.68、P=0.005)、 あ るい は 全 生 存 の(肝 内 胆 管 癌:HR3.18、 P=0.Ol6膵 癌:HRl.96、P=0.04)の 独 立 規 定 因 子 として 同 定 され た 。次 に 、胆 管 癌 お よび 膵 癌 の 細 胞 株 に お い てsiRNAを 下 を認 め 、逆 にP-cadherinを チ ル 化 特 異 的PCR(MSP)を 用 い てP-cadherinの 発 現 を抑 制 す ると、浸 潤 能 ・ 遊 走 能 の低 強 制 発 現 させ ると、浸 潤 能 ・ 遊 走 能 は ともに 充 進 した 。さらに 、メ 用 い た 解 析 で は 、癌 細 胞 株 に お い てP-cadherinの 発 現 と、そ の プ ロモ ー ター 領 域 の 脱 メチ ル 化 は 有 意 に相 関 して い た 。加 えて 肝 内 胆 管 癌 の 切 除 標 本 で は 、 P-cadherin高 発 現 群10例 中6例 で プ ロモ ー ター 領 域 の 脱 メチ ル 化 を認 め た が 、低 発 現 群10 例 で は 全 症 例 で メチ ル 化 が 維 持 され て い た 。膵 癌 で は 高 発 現 群 で は13症 チ ル 化 を認 め た の に 対 し、低 発 現 群 で は14症 審 査 で は 、3種 類 のcadherinfamilyの 例 中12症 例 中9症 例 に脱 メ 例 に メチ ル 化 を認 め た。 発 現 様 式 、蛋 白構 造 や 機 能 の 相 違 、P-cadherin過 剰 発 現 に よる細 胞 内 応 答 や 表 現 型 の 変 化 、ヒト癌 組 織 内 のP-cadherin発 現 の不 均 一 性 の有 無 や 発 現 程 度 の 評 価 法 、ヒト非 癌 部 や 正 常 組 織 に お ける発 現 の 有 無 、肝 内 胆 管 癌 以 外 の 胆 管 癌 、浸 潤 性 膵 管 癌 以 外 の 膵 癌 に お け る発 現 、プ ロモ ー ター 領 域 に お け る脱 メチ ル 化 の 評 価 法 、 発 癌 過 程 に お け るP-cadherin脱 メチ ル 化 の 分 子 機 構 、発 生 過 程 に お け るP-cadherinの 関 与 な どに つ い て 質 疑 応 答 が な され 、申請 者 より概 ね 適 切 な 回 答 と考 察 が 得 られ た 。 本 研 究 は 、肝 内 胆 管 癌 や 膵 癌 に お けるP-cadherinの 発 現 は 癌 細 胞 の 浸 潤 ・遊 走 に 関 与 し、 再 発 や 予 後 の 予 測 マ ー カ ー に な りうることを示 唆 し、学 位 に 値 す ると評 価 され た。. 、'、 審査委員長 消化器内科学担当教授1窒4こ 那@
© Copyright 2024 ExpyDoc
