• Demyelinisierung, axonaler/
neuronaler Schaden,
Gliaproliferation und veränderter
Metabolismus
• Wird als CD4+ T Zell-vermittelte
Autoimmunerkrankung angesehen
• Autoimmune/innate Entzündung
• Sozio-ökonomisch sehr wichtig
• Betrifft bevorzugt junge
Erwachsene (20-40 Jahre)
Multiple Sklerose
Neuroimmunologie und MS Forschung,
Neurologische Klinik, UniversitätsSpital Zürich
Roland Martin
Sospedra & Martin, Annu. Rev.
Immunol. 2005
Seminar Pharmazeutische Gesellschaft Zürich, 4.2.2016
Multiple Sklerose – Update Behandlungsoptionen
medicinenet.com
B3)6(!50-(!)76C!)(!0=0 B/371/!L)'016!(!=7!3!5
- Vorstand und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats Schweizer MS Gesellschaft
• Sonstige Mitgliedschaften:
• Persönliche Beziehungen: -
- Fördermittel d. Industrie: Novartis, Biogen, CellProtect
- Öffentliche Mittel: EU, ERC, SNF, Schweizer MS Gesellschaft, DFG, KTI, Univ. Zürich,
Innovationspool USZ, Wyss Zurich Translational Medicine
• Drittmittel / Spenden:
- Beratertätigkeiten (z.B. im Rahmen von Advisory Boards, Vorträge vor
Firmenangehörigen): Biogen, Merck, Genzyme Sanofi, Novartis, Roche
• Tätigkeiten für die pharmazeutische Industrie und andere
Firmen des Gesundheitssystems:
- CellProtect, Cellerys
• Finanzielle oder Eigentümerinteressen:
Deklaration Interessenskonflikte
Primary chronic progressive PP-MS)
Relapsing-progressive MS (PR-MS)
Secondary chronic-progressive MS (SP-MS)
Relapsing-remitting MS (RR-MS)
Relapsing-remitting MS (RR-MS)
15/!0 !5
=6163! 5Z580K
00=N!?N
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5!)'0)6l-.)0)6(
)61.)!57!6B0 51/
V
W
Nature Immunology. 2001, 9(2): 759
Pathologie der MS
Axonaler/neuronaler Schaden
Trapp et al.
NEJM 338:
278 (1998)
Katz et al. Ann. Neurol.
34: 661 (1993)
Umweltfaktoren: virale
infektionen (EBV),
niedriges Vitamin D,
Rauchen, Adipositas,
Schichtarbeit....)
Komplex genetischer Hintergrund:
HLA-DRB1*15:01,
-DRB5*01:01; IL7RA, IL2RA,
viele andere (ca. 200 „common
genetic variants“)
De-/Remyelinisierung
Entzündung
Therapieziele
EDSS 4
EDSS 7
7
4
EDSS/
Behinderung 7
4
4 = mäßig
7 = Rollstuhl
7
4
n. Confavreux, NEJM 2000
Zeit
Zeit
• Frühzeitiges Verhindern weiterer Schübe und
Behinderung
• Unterbrechung der autoimmunen Entzündung oder gar
Wiederherstellung von Immuntoleranz
• Schutz des ZNS Gewebes vor Entzündungsschaden,
Glutamat-vermittelter Exzitotoxizität, metabolischer
Erschöpfung u.a.m.
• Bei bereits bestehendem Schaden – Neuroregeneration
• Verbesserung von Symptomen (Schwäche, Schmerz,
Spastik, ....)
Disability
time
Early treatment
Deferred treatment
Natural course
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#
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B/371/87A
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• 00)6
• 086368/! )N
• 7A1"0!=5137()
3)0
• . !5S=5)05B
351.!/6
• 7A1""8'=!
Nach: Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295; Trapp BD, et al. Neuroscientist.
1999;5:48; Trapp BD, et al. N Engl J Med. 998;338:278;
Jeffery D. J Neurol Sci. 2002;197:1-8; Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999;98:29-36.
5>(7(!53)! !5
RRMS
CIS
(RRMS nach
McDonald 2010)
EDSS
Avonex ®**
Rebif ®*
Plegridy ®*1
Copaxone ®*
Interferon-b1a
Glatiramer-acetate**
RRMS
CIS, RRMS
RRMS
RRMS
CIS, RRMS, SPMS
Indikation
_N!0CB/!S01$ 710$.!
K5!.36)0'/=.83.!6.!516)6L
K.)0)..B)61.7! 6B0 51/!L
THK)07!5"!510!7
!%=01/) !5)%=01/)
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– !)0!16)60366=0'
– =1 !5=66!5(. !5(.C!)7!0
• /"0'5!)(!6(6!
51'5//V
K"5>(!W
– 00)?!0=0 ?15!(0 !.7!08!07!0=07!56=(7
!5)%=01/) Betaferon ®*
Interferon-b1b*
* s.c.
** i.m.
1 zugelassen 2015
Handelsname
Freiname
0'!C='!.66!0!K)0,)C)!55!=670C!0
Lemtrada ®
Alemtuzumab**
1. 0 1.)06-B`^__L_`bMecUfb
Der exakte Wirkmechanismus von
Teriflunomid wird bisher nicht
verstanden.
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!5)%=01/) !0)(7!!)0%=667N
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!5)%=01/) 0'!01//!0!5
)5-/!(0)6/=6!)
Immune surveillance
and protective
immune responses
X
X
Pro-inflammatory
autoimmune
response
De novo pathway
TERIFLUNOMIDE
Increased demand
for pyrimidine
nucleotides
Basal demand
for pyrimidine
nucleotides
DHO-DH
Stimulated myelinspecific lymphocytes
(2015)
(2014)
(2013)
(2011)
Zulassung
Resting
lymphocytes
Immune system
RRMS
RRMS
RRMS
RRMS
Indikation
Alternative "Salvage"
pathway
Tecfidera ®
Dimethylfumarate*
* oral
** i.v.
Aubagio ®
Gilenya ®
Handelsname
Teriflunomide*
Fingolimod*
Freiname
>5C.)(0!=C='!.66!0!=670C!0
>>7D1;8
_V^NaW
_V^NaW
>C7<;1>8
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^
^
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^
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'#
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"#
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_V^NaW
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^
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^
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_V^NaW
_V^NaW
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7!5)%=01/) !_bT/''51=31/35! 713.!1L! 35!"!55! 7!5/"15()57()00)0'M.13!)
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Y10015N`^__LadcM_`gaUa^a
^K^^
^K_^
^K`^
^Ka^
^Kb^
^Kc^
0
279
290
285
36
258
266
262
48
60
242
252
251
Week
224
238
234
72
211
234
227
84
200
224
217
96
160
178
175
108
<?! `gNfj3l^N^a
21.7%
20.2%
27.3%
B! `aNej3l^N^f
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.6)6(!5)'!567.)0)!07(!53)!0N
=6//!0"66=0'!5)%=01/) 306
309
302
24
Placebo
Teriflunomide 7 mg
Teriflunomide 14 mg
336
343
329
12
K(C5 5815! =810
Y10015N`^__LadcM_`gaUa^a
No. subjects
363
Placebo
365
7 mg
358
14 mg
0
10
20
30
40
Behinderungszunahme (Sekundärer Zielparameter)
^Kd^
Teriflunomid – Wirksamkeit (TEMSO – Phase III)
Schubratenreduktion (Primärer Zielparameter)
'#$
Teriflunomid – Wirksamkeit (TEMSO – Phase III)
Sustained disability
progression (%)
DMF has cytoprotective effects via induction
of Nrf2 (nuclear factor related factor 2; involved
in stress pathways)
Linker et al., Brain 134: 678
(2011)
)/!7(B."=/57T!(0)6/!0
• !!0@)5-=0'6351$.)06'!6/7'=7K!5.0'!6(@)5-!0
• !)0!!575'.)(-!)7/)7(@0'!56(&
• !'!0 !5'!5)0'!0)5-=0'!00=5!'5!0C76)00?1..">5!)0!
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• )(7-.5K)0@)!"!506)( 6.0'!(@)5-!0="!)0!
5=#1.'!0 !=670C'>068'1 !5=0'>068'=6@)5-7
>56-.8105!.!?07M
• reduces DC maturation
(Peng et al. J Biol Chem 2012)
• DMF hemmt Schritte (p65 und
ERK1/2-MSK1) des NF-κB
Stoffwechselwegs.
• TLR Signaltransduktion führt zu
TLR NF-κB Aktivierung.
(Ghoreschi et al. JEM 2011)
• DMF wirkt auf Immunzellen
• Induziert einen Typ II DC Phänotyp (Shift von from Th1/
Th17 Zellen zu Th2 Zellen > IL-4, IL-10)
DMF - Wirkmechanismen
• 5.!=670C
• `b^/'15.`A7'.NL)06(.!)(!0>!5`1(!0
• >5615)6)6!5!)766!)7.0'!/C='!.66!0V=/ !5/[=0 615)01?1[WL)06'!6/7'=7!)5-6/-!)7=0 '=7!6
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!!0"..66(.!(7?!5670 !0N
)/!7(B."=/57!V!$ !5[W
Gold et al. NEJM 2012
• 5.!=670C/)7)6(!5'=7!5!575'.)(-!)7V!.-!)7K
.=6()0'K'6751)07!680.!0?!575'.)(-!)7KB/3(13!0)!K
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• )06)(7.)()5-6/-!)7/)7)0'1.)/1 ?!5/=7.)(
@)5-6/67!15.!=670C
• ! !=7=0' !60!=513517!-8?!0#!-7601(=0-.5K!5
)07!5!6607!6R!!0351$.P
=6//!0"66=0')/!7(B."=/57
ca. 50% Schubreduktion vs. Placebo
in beiden Dosen
Phase III Studiendaten (DEFINE)
Fox et al. NEJM 2012
• -.)0'!0 !5)5-=0'?15=66)(7.)(5!.8?56(
• !6!!0"..6B/3(13!0)!0!5C!='7K!)//6!7C!0?10
1 !50(61..7!/0=0 !.. )#!5!0C)!5=0'
'=7)/='!!(.7!0V!)7!0JW
• !T6-.810S/6!7C!0?107.)C=/="V
)6)-1L@)!'!(7/0()!5/)7=/JW
>56-.8105!.!?07
Signifikante Reduktion der Schübe auch
gegenüber Verum
Phase III Studiendaten (CONFIRM)
HR, hazard ratio
0
5
10
15
0
90
180
270
Days on study
360
Fingolimod 0.5 mg vs placebo, HR = 0.70
p = 0.026
25
20
Fingolimod 1.25 mg vs placebo, HR = 0.68
p = 0.012
30
Key secondary endpoint
450
540
630
720
Fingolimod 1.25 mg
Fingolimod 0.5 mg
Placebo
5!! 1/6M! =-810 !5!()0 !5=0'6!07@)-.=0'
• Derivat von Myriocin aus Isaria sinclairii
• Strukturanologon des Sphingosins
• Wird nach Aufnahme in die Zelle phosphoryliert
• Agonist des Sphingosin1-Phosphat Rezeptors (S1-P1,3,4,5)
• Indikation: Erst-Therapie (USA, Schweiz), Zweittherapie
(EU)
Fingolimod (Gilenya®)
Patients with 3-month confirmed EDSS
progression (%)
(n = 431)
IFN beta-1a IM
0.33
Fingolimod 0.5 mg
(n = 429)
0.16
Fingolimod 1.25 mg
(n = 420)
0.20
-38% vs IFN beta-1a
p < 0.001
Effects
Lymphocytes
(low expression)1-4
S1P4
Endothelial cell function,
heart rate and
vasomotor tone8-10
Neural cells, EC,
atrial myocytes,
SMC1-4
S1P3
CNS cell function
and migration9,11,12
CNS,
oligodendrocytes,
natural killer cells1-4
S1P5
EC, endothelial cells; SMC, smooth muscle cells; CNS, central nervous system
1. Chun J, Hartung HP. Clin Neuropharmacol 2010; 2. Brinkmann V et al. Nat Rev 2010; 3. Aktas O et al. Nat Rev 2010; 4. Koyrakh L et al. Am J Transplant 2005;
5. Mandala S et al. Science 2002; 6. Baumruker T et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; 7. Matloubian M et al. Nature 2004; 8. Brinkmann V. Pharmacol Ther 2007;
9. Mizugishi K et al. Mol Cell Biol 2005; 10. Massberg S, von Andrian UH. N Engl J Med 2006; 11. Kimura A et al. Stem Cells 2007; 12. Jaillard C et al. J Neurosci 2005
Lymphocyte
egress from
lymph nodes5-7
Lymphocytes,
neural cells, EC,
atrial myocytes,
SMC1-4
S1P1
)0'1.)/1 3(163(7!="?)!5?10">0"3()0'16)0!T
_T3(163(7!!C!3715!0_Tb
1. Cohen J. Oral presentation at AAN 2009
IFN beta-1a IM, interferon beta-1a intramuscularly; Intent-to-treat population; *Adjusted for treatment group, country, baseline number of
relapses in previous 2 years and baseline Expanded Disability Status Scale; confirmed relapses; p = 0.159 for fingolimod 0.5 vs 1.25 m
0.0
0.1
0.2
0.3
-52% vs IFN beta-1a
p < 0.001
506"15/6M)0'1.)/1 ?6N?10!A
Primary endpoint
0.4
Annualised relapse rate*
[S1P] low
Activation
Proliferation
[S1P] high
Afferent
lymph
Fingolimod causes:
• Internalisation of
the S1P1 receptor
• Inhibition of lymphocyte
egress along the S1P
gradient
Lymphocyte
S1P1 receptor
Fingolimod
• !6(.M,(5.)(!10751..!0?10=7K='!L5!'!./66)'!.=7-10751..!0
• !-8?)!5=0'?10!53!6)5=6)0"!-810!0M_=0 5)C!..T167!5T)5=6L
!6(76(@!5!..!=0 !)0C!.0!1 !6"..!V'!0!5.)6)!57!5167!5L_
0C!3(.)86W'!'!!0N
• a..!/)7
• B/3(13!0)!0
• =7M5-0C!516!0
• -=.2 !/
• !!5@!57!5(2(=0'!0
• 5 )1?6-=.5!VT.1- !0K5 B-5 )!K.=7 5=-"..W
!!0@)5-=0'!0V)0'1.)/1 W
Model based on Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; Matloubian M et al. Nature 2004; Brinkmann V. Br J Pharmacol 2009
Reversible retention of lymphocytes, reducing their recirculation to the CNS
Efferent
lymph
Blood vessel
Lymph node
)0'1.)/1 ?!5()0 !57K 66B/3(1CB7!0B/3(-017!0?!5.66!0
T activated
CCR7+
TCM
CCR7-
TEM
S1P
Favours egress
and overrides
CCR7
3.B-!B51.!)0)//=016=5?!)..0!
– 7(!B.-7(!e5!!3715
– 7(!B 10175!'=.5.B5!)5=.7!!7@!!0.11 0 .B/3(1) 866=!6
_S__6)'0..)0'351/17!6.B/3(1B7!!'5!66B1?!55) )0'
e/! )7! 5!7!0810
5!0175!7)0! )07(!.B/3(1) 866=!.)-!0*?!0 !..6
T naive
Loss of
CCR7
<2% of total lymphocytes
Blood (10 x 109)
Tissue
(290 x 109)
• -.)0'!0 !5)5-=0'?15=66)(7.)(5!.8?56(
• !6!!0"..6B/3(13!0)!0!5C!='7K!)//6!7C!0?10
)0'1.)/1 1 !50()0'1.)/1 61..7!/0=0 !.. )#!5!0C)!5=0''=7)/='!!(.7!0V!)7!0JW
• !T6-.810S/6!7C!0?107.)C=/=")0'1.)/1 V)6)-1L@)!'!(7/0()!5/)7=/JW
>56-.8105!.!?07
T naive, naive T cells; TCM, central memory T cell; TEM, effector memory T cell; CCR7, C-C chemokine receptor type 7
Sallusto F et al. Nature 1999; Mackay CR. Nature 1999; Sallusto F et al. Annu Rev Immunol 2004; Lanzavecchia A, Sallusto F. Science 2000; Appay
V et al. Cytometry A 2008; Westermann J, Pabst R. Clin Investig 1992; Pham TH et al. Immunity 2008; Brinkmann V et al. Nat Rev Drug Discov 2010
•
•
•
Lymph node
(190 x 109)
CCR7
Mediates
retention in the
lymph node
!..)5-=.810 =5(B/3(-017!0M
eT?!5/):!.7!!7!0810?6__T?!5/):!.7!=6@0 !5=0'
IFNγ
TNFα
IL-16
XCL1
tion
Activa
MMP-2
MMP-9
VLA-4
CD8
B
CD4
Histamine
Tryptase
5-HT
Monocyte
Mast cell
BBB
ZNS
Complement
Peripherie
Mast cell
Granulocyte
IL-1
TNF-α
ICAM-1
γδ T
VCAM-1
Sospedra & Martin,
Annu. Rev. Immunol. 2005 Adapted from
Sospedra & Martin,
Annu. Rev. Immunol. 2005 Adapted from
Sospedra & Martin,
Annu. Rev. Immunol. 2005
MCP-1
MIP-1α
IP-10
RANTES
Adapted
from
CD4
Th1
VLA-4 Blockade durch
Natalizumab
Aus Lutterotti & Martin, Lancet Neurol. 2008
Microglia/DCs
CD4
Th1
CD4
Th1
LFA-1
CD4
Th1
CD4
Th1
Adapted from
Sospedra & Martin,
Annu. Rev. Immunol. 2005
VCAM-1
ICAM-1
IFN-γ
TNF-α
Astrocyte
Ofatumumab (anti-CD20:
Phase II
Natalizumab (anti-VLA4:
zugelassen
Alemtuzumab (anti-CD52):
zugelassen
Rituximab (anti-CD20):
Phase II; off-label im
Einsatz
Ocrelizumab (anti-CD20):
Phase III
Daclizumab (anti-CD25):
Phase III
Monoklonale Antikörper in Entwicklung
• 1(@)5-6/
• 06'!6/76!(5'=7?!575'!0K!50(_(5
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•
•
•
Zusammenfassung - Natalizumab
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•
•
•
•
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•
Natalizumab (Tysabri®)
LEMTRADA® Summary of Product Characteristics; Genzyme Therapeutics Ltd, UK. December 2013.
– )60175!1//!0 ! "1538!076@)7()08?! )6!6!15
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0"!-7!0
B
Balance
Lymphocyte
precursor Change
Neutrophils
Year 1
CD52
2
Ly
Lymphocyte
precursor
p
Year 4
DURABLE EFFICACY3-7
Year 3
T
C
CD
CD52
B
T
Lymphocyte
precursor
Year 5
T-cell
T-c
prec
precursor
B
Stem cell
3. Repopulation1,2
For most patients, 2 courses work for 4 years or longer
MONITORING8
Year 2
3 days of treatment
5 days of treatment
Treatment course 1 Treatment course 2
Change
Balance
CD52
Macrophages
CD52
2. Depletion1,2
Pre/Pro
B cell
1. Hu Y et al. Immunology 2009;128;260-70; 2. Turner MJ et al. J Neuroimmunol 2013;261:29-36; 3. Coles AJ et al. Neurology 2012;78:1069-1078; 4. Coles AJ et al. ACTRIMS/ECTRIMS
2014, Poster P090; 5. Hartung HP et al. ACTRIMS/ECTRIMS 2014, Poster P043; 6. Arnold D. ACTRIMS/ECTRIMS 2014, Poster FC2.2; 7. Fisher E. ACTRIMS/ECTRIMS 2014, Poster P103.
8. LEMTRADA SmPC, Genzyme Therapeutics Ltd.
T
Monocytes
1. Selection
ction1
0'0(.7!0 !5#!-7?10@)5 ="
!56()!=0'!0)/
//=06B67!/C=5>-'!">(57
Aus Sospedra & Martin,
Annu. Rev. Immunol. 2005
Peripheres
Immunsystem
ZNS
Effekte von Lemtrada®
(Alemtuzumab, anti-CD52)
TREATMENT
Natalizumab - Sicherheitsaspekte
TREATMENT
1. Selection
ction1
2. Depletion1,2
3. Repopulation1,2
B
CD52
2
B
!/1?.1"c`T!A35!66)0'.B/3(1B7!6V)N!N.5'!"58101"T0 !..6W(6!0!$).!#!76107(!
P37(1'!0)Q)//=0!5!3!571)5!)0N
Stem cell
CD52
Balance
Lymphocyte
precursor Change
Year 1
precursor
Year 4
EFFICACY3-7
Ly
Lymphocyte
p
precursor
DURABLE
C
CD
CD52
Year 3
T
T
Year 5
T-c
T-cell
precursor
prec
cursor
For most patients, 2 courses work for 4 years or longer
MONITORING8
Year 2
3 days of treatment
5 days of treatment
Treatment course 1 Treatment course 2
Change
Balance
CD52
B
N=187
N=376
55% reduction vs.
SC IFNB-1a
p<0.0001
n=202
n=426
49% reduction
vs. SC IFNB-1a
p<0.0001
Relapsed on Prior Therapy
(CARE-MS II: Co-primary Endpoint)2
SC IFNB-1a 44 µg
LEMTRADA 12 mg
Treatment-naïve
(CARE-MS: I Co-primary Endpoint)1
!/75 @5 !/6NN
T_>!5.!'!0MXc^j
! =-810 !5,(5.)(!0(=57!V`(5!W
1. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28; 2. Coles AJ et al. Lancet 2012;380:1829-39.
Annualized Relapse Rate
Pre/Pro
/Pro
B cell
1. Hu Y et al. Immunology 2009;128;260-70; 2. Turner MJ et al. J Neuroimmunol 2013;261:29-36; 3. Coles AJ et al. Neurology 2012;78:1069-1078; 4. Coles AJ et al. ACTRIMS/ECTRIMS
2014, Poster P090; 5. Hartung HP et al. ACTRIMS/ECTRIMS 2014, Poster P043; 6. Arnold D. ACTRIMS/ECTRIMS 2014, Poster FC2.2; 7. Fisher E. ACTRIMS/ECTRIMS 2014, Poster P103.
8. LEMTRADA SmPC, Genzyme Therapeutics Ltd.
T
Neutrophils
!313=.810..1@6(0'!)07(!.0!1")//=0!!..671@5 .!66=715!8?!3(!017B3!_N(!
Lymphocyte
.7!58106)07(!bk!..311.5!/167351"1=0 N
TREATMENT
•
Macrophages
• Monocytes
!313=.8101"7(!.B/3(1B7!311.6=3315767(!=6!1"=7!75!7/!07"157()6(510) )6!6!_
•
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
4.0
4.5
5.0
0
1
2
3
5
6
7
Months after Alemtuzumab
4
8
9
10
11
White Blood Cell Counts: CARE-MS I6
12
Monocytes
Eosinophils
Basophils
Lymphocytes
Neutrophils
0
3
8.0%
11.1%
30% reduction
vs SC IFNB-1a
P=0.22
6 9 12 15 18 21 24
Follow-up month
LEMTRADA 12 mg
SC IFNB-1a 44 μg
CARE-MS I: Co-primary
Endpoint2
0
5
10
15
20
25
0
3
7.1%
13.9%
50% reduction
vs SC IFNB-1a
P=0.0029
6 9 12 15 18 21 24
Follow-up month
LEMTRADA 12 mg
SC IFNB-1a 44 μg
Post Hoc Analysis3
30 CAMMS223 & CARE-MS I Pooled:
0
5
10
15
20
25
30
0
5
10
15
20
25
30
0
3
6
9
12 15 18
Follow-up Month
21
24
12.7%
21.1%
LEMTRADA 12 mg
SC IFNB-1a 44 μg
42% reduction
vs. SC IFNB-1
p=0.0084
CARE-MS II: Co-primary
Endpoint4
!/75 ?!5()0 !57 )!!()0 !5=0'6C=0(/!?66NN
T_
1. Coles AJ et al. AAN 2010, poster P06.172; 2. Hu Y et al. Immunology 2009;128:260-270; 3. Turner MJ et al. AAN 2010, poster P06.207; 4. Turner MJ et al.
ECTRIMS 2011, poster 791; 5. Siders et al. Keystone 2011; 6. CARE-MS I Clinical Study Report (data on file, Genzyme Corporation).
4
• Produktion von ‘neurotrophic factors‘ ist erhöht (evt. für neuronale
Reparatur)
• Treg Zellen sind prozentual erhöht während der Repopulationszeit1-3
• Präklinische Studien zeigen, dass viele Lymphozyten in lymphoiden
Organen intakt & funktionsfähig bleiben und die Immunantwort nur minimal
beeinträchtigt ist.2,3, 4,5
1/2'.)(6(#7
.!/7=C=/!)00!=
.0)!57!6
//=06B67!/
!0=!5
)5-/!(0)6/=6)67
=0-.5
$'+'7%@=85
"'##'#
Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;259:1786-801 (Figure reprinted with permission from Massachusetts Medical Society); 2. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28 (Figure reprinted
with permission from Elsevier); 3. Kieseier BC et al. AAN 2014, Poster. P2.209. 4. Coles AJ et al. Lancet 2012;380:1829-39; 3. Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;259:1786-801.
•
•
Patients with SAD (%)
Patients with SAD (%)
TREATMENT
Cell Counts (109/L)
0'0(.7!0 !5#!-7?10@)5 ="
!56()!=0'!0)/
//=06B67!/C=5>-'!">(57
Patients with SAD (%)
0
10
20
30
40
0
3
6
12.9%
28.8%
9
12 15 18
Follow-up Month
21
24
SC IFNB-1a 44 μg
LEMTRADA 12 mg
Hazard ratio: 2.57
p=0.0002
Sustained Reduction in Disabilitya
(CARE-MS II: Tertiary Endpoint)1
2.25
2.50
2.75
3.00
3.25
0
3
6
9 12 15 18
Follow-up Month
21
LEMTRADA12 mg
//=0!(51/1CB713!0)!
•
5>6!0!7!).)'=0'
CARE-MS II
‒0.17
p=0.004
p<0.0001
0.24
p=0.0064
69 (15.9)
2 (0.5)
4 (0.9)
3 (0.7)
0
0
0
– =5(.)0)-=0 15T10)715)0'!07 !-7
– !)67!06="$567T.)0!(!53)!0'!6351(!0
– _8!07(:!3.!0!-71/)!@(5!0 !5A7!06)1063(6!
2 (1.2)
3 (1.9)
2 (1.2)
31 (19.3)
Alemtuzumab Alemtuzumab
12 mg/day
24 mg/day
n=435
n=161
10 (5.0)
SC IFNB-1a
n=202
– gbNaj/). 1 !5/1 !57
– 35(!0="(!53)!0
– !)0!3(7./137()!1 !5(B5171A)-16!
().
•
Serious ITP AEs
ITP AEs
Serious Thyroid AEs
Thyroid AEs
N (%)
=71)//=0!!!0@)5-=0'!0
24
SC IFNB-1a 44 μg
Mean EDSS Change from Baseline
(CARE-MS II: Secondary Endpoint)1,2
a SRD defined as a sustained reduction in disability; a decrease of >1 EDSS point lasting at least 6 months, assessed in patients with a baseline EDSS ≥2.0.
1. Cohen JA et al. AAN 2012, Platform; 2. Coles AJ et al. Lancet 2012;380:1829-39; 3. Data on file, Genzyme Corporation.
Patients with 6-month SRD (%)
!/75 ?!5!66!57 )!?15!67!(!0 !!()0 !5=0'!)8!07!0K
)!=07!5157(!53)!6(=-8?@5!0?6N6NN
T_V`(5!W
Mean EDSS Score
0
1
0
1
0
2 (0.46)
0
1
1
0
1
3 (1.9)
6 (3.7)
134 (83.2)
5 (3.1)
156 (96.9)
Alemtuzumab
24 mg/day
n=161
CARE-MS II
0"=6)106T661C))!57!!-810!0@!5 !0 =5(5/! )-8105! =C)!57
0"!-810!0@5!0/!)67/). )6/1 !57L-!)0!.!!06'!"(5.)(!01 !5"7.!0
0"!-810!0
1
1
0
0
0
2 (1.0)
16 (3.7)
3 (1.5)
12 (2.8)
0
334 (76.8)
393 (90.3)
NA
134 (66.3)
Alemtuzumab
12 mg/day
n=435
SC IFNB-1a
n=202
• =/0)6)!57!5K/101-.10.!508-253!5'!'!0c`V'!.!)7!7?10
_WK1..! !6c`="T=0 !..!0=0-.5N
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107_`=0 `b
=6//!0"66=0'.!/7=C=/
AE=Adverse Event
A Adverse events traten zwischen Infusionsbeginn und 24 Stunden nach Infusion auf.
•
•
Acute myeloid leukemia
Basal cell carcinoma
Colon carcinoma
Thyroid papillary cancer
Vulval cancer, stage 0
Malignancy
Serious Infection AEs
Infection AEs
Serious Infusion Reaction AEs
Infusion Reactiona AEs
N (%)
=6//!0"66=0' !5!!0@)5-=0'!0
niedrig
Salmen & Chan, Fortschr. Neurol. Psych. 2015
• )0'1.)/1 V).!0BWM5 B-5 )!K.1-K-=.2 !/K
!!5@!57!5(2(=0'!0K!.-!)7K> )'-!)7K!-8?)!5=0'?10T_V!53!6
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7.)C=/VkW
)7=A)/S.)C=/
• T!7V!)"K!7"!510K?10!AK.!'5) BWM'5)33.!!!0@)5-=0'!0K
> )'-!)7S'!6(.'!0(!)7K=6-!.6(/!5C!0K!!5@!57!5(2(=0'!0K
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)N/N33.)-810V8!080-00=07!5(!53)!6(@0'!5@!5 !0W
)(8'67!!!0@)5-=0'!0M
MS Behandlungen
• .85/!5T!77!V13A10!WM.=6(K!.-!)7K13"6(/!5C!0K0'!'!">(.)0
!55=67K=5C7/)'-!)7V-=5C0 =!50 WK)317513()!0)/!5!)( !5
)068(67!..!K.68'@!'!07'.)(!56NN!V8!080-00=07!5 !5(!53)!
6(@0'!5@!5 !0W
.!/7=C=/S
V0=5-=7W
R(7C=0'PL1/)081067(!53)!0)6(!50)(7!53517
Teriflunomid
IFN-β/Glatiramer-acetate
Fingolimod/
Dimethylfumarat
Hoch
)5-6/-!)7!!0@)5-=0'!0
Alemtuzumab
Natalizumab/Rituximab/
Ocrelizumab/
Ofatumumab/Daclizumab
aHSCT
!(0 .=0'!0
• 0'0(.7!0 !!3.!810?10B/3(1CB7!0Vbk!..!05!.8?
/.0'67!0WL=0-.5K@5=/ )!!3.!81061.0'!0(.7
• .6106!4=!0C61..7!/0?15=66)(7.)(0)(7!)0! !3.!8!5!0 !
=670C1 !5!)0!=670CK )!C=B/3(13!0)!0">(57K0( !/
.!/7=C=/!)06!7C!0N
• =7'!!)'0!7">56-.810)0-8?!08!07!0
>56-.8105!.!?07
• !)@!)7!5()06(.!(7!/0635!(!0M.6/3(!5!6!V!):!50
@5!
)!635)/56)00?1..K@)5(!0!5)6(!5-!)0!0)1/5-!5K=/ )!6!C=
)'0168C)!5!0W
• !)6(.!(7!/0635!(!0=0 6(@!5!5B/371/8-MaA`'7!51) !
)00!5(.!)0!51(!
!/!5-=0'!0M56(!5!6-.)0'!0 !6(=!6L0'C!)7!#!-7!0)(7!5@)!6!0
• !7(B.35! 0)61.10McA_')N?NLV1 !50=5a!0W!07635!(!0 (=6(@!5!WK
15.!6=66(.!)(!0V_^^/'`'!Kec/'`'!Kc^/'`'!K`c/'`'!W
6-.810T(=7(!53)!M
• .!/7=C=/V!/75 WMB71-)0"5!)6!7C=0'66B0 51/@(5!0 !5!La^T
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//=07(51/1CB713!0)!K
11 367=5!B0 51/WK07C>0 =0'!0K/.)'0!5-50-=0'!0K.0'0(.7!0 !
B713!0)!
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0"!-757!K
0V8!080-00=07!5B65)
6(@0'!5@!5 !0W
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!!5@!57!5(2(=0'!0K.=7). ?!50 !5=0'!0VB/3(13!0)!0WKKV?15
(@0'!56(&6!7C!0W
)(8'67!!!0@)5-=0'!0M
CIS
RRMS
SPMS
PPMS
• Diagnose: CIS mit hoher Wahrscheinlichkeit der
Konversion; RRMS
• Beginn der Therapie mit IFNb, GA, Fingolimod,
Teriflunomid, DMF (bei höherer Aktivität: Fingolimod
oder Fumarat; evtl. Natalizumab)
• Neurol. Untersuchung, (Liquor), MRI (standardisiert)
vor Beginn der Therapie
• Notwendige Laborkontrollen in den empfohlenen
Zeiträumen
• Therapiekontrolle nach 6 Monaten, dann 12 Monaten;
Hinweise für klinische oder MRI Aktivität?
Typisches Szenario
7
4
EDSS/
Behinderung 7
4
4 = mäßig
7 = Rollstuhl
7
4
Behandlungsbeginn
• )(7'!.2676)0 MB67!/86(!=6@!57=0' !56V'.!)(!500!5K'.!)(!6
0T(!/K1.=/!75)!NNNWL! !=7=0' !61 !5"=0-810!..!55/!7!5
V6WL6B67!/86(!66-.81066(!/ 5)0'!0 !5"15 !5.)(N
• !5"1.'!0?10!!0@)5-=0'!0K.=7). !50''"N)0!0'!5!/670 !)
!=51.1'!01 !5=65C7
• !)7!5!(!53)!-10751..!0)/dT/108'!/670 L!)?1..!/0635!(!0
>!5/)0)/._f107!=6 !(0!0 !5(!53)!-10751..!0=",(5.)(!0670 • !(0 .=0'6-10751..!0(d107!0V!=51677=6KK15!6WU?.=810
10!=!6)10!0K(>!L@!00,M!@!57!0 !5(.=0 5266!0!=!56)10!0
C@N!)0!6(=!6L"..6-.5!6)(70635!(!0U!(6!. !5=670C
• !=51.1')6(!0=6'0'63=0-7=0 !(0 .=0'65810.!!'5>0 !0L15!6L
=6'0'6TL''"N)0 !0!567!01(!00(!(0 .=0'
)(8'67!=0-7!)0 !5!(0 .=0'6-10751..!M
• Bei Aktivität unter oralen Therapien Umsetzen/
Eskalation auf Natalizumab
• Sobald PML Risiko zu hoch Umsetzen auf
Fingolimod/ DMF, falls Durchbruchsaktivität, d.h. neue
Schübe und neue MRI Läsionen
• Was nun?
Optionen: a) Fingolimod, falls leichtere Schübe und
wenig/kleine/nicht sehr destruktive MRI Läsionen
b) Alemtuzumab
c) Off-Label Rituximab
d) autologe hämatopoietische
Stammzelltransplantation
Typisches Szenario, Forts.
)0'1.)/1 S
7.)C=/
S)0'1.)/1 .!/7=C=/
)7=A)/
K)7=A)/
.!/7=C=/
B.13(163(/) • Cannabis (Dronabinol, Sativex) – Spastik, neuropathische
Schmerzen
• 4-Aminopyridin (Fampridin) – Verbesserung von Kraft (Gehen),
ca. 30-35% Ansprechrate
• Antispastika, ........
• Zusätzliche Empfehlungen: Vit D3 hochnormal einstellen,
Rauchen einstellen, körperliche Betätigung/Sport, gesunde
Ernährung (Olivenextrakt; Hydroxytyrosol), Omega-3-Fettsäure
Symptomatische Therapien
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Antigen-spezifische Tolerisierung
Hämatopoietische Stammzelltransplantation
• anti-Lingo; anti-Nogo
Neuro/-Myelin regenerierende Ansätze:
Die Zukunft
• OCT als primärer Zielparameter - optic
neuritis – erythropoietin (EPO) versus
Standardtherapie (Steroide)
• Kleine Studie (3 Zentren; 40 Patienten)
• >50% Verbesserung durch EPO versus
Standardtherapie
• Keine hämatopoietischen
Nebenwirkungen
IFN-β
Cop-1
1995
IFN-β
Cop-1
Mitoxantrone
Anti-VLA-4
2007
2016
2018….
Antigen-spezifische
Tolerisierung
Kombinations- neuraleBehandlungen gliale
Reparatur
Neuroprotektion individualisierte
Behandlungen
Zell Therapien
Orale Immunmodulatoren
2015
Zukünftige Behandlung der MS
• Erythropoietin, Amilorid, weibliche/männliche
Geschlechtshormone (Oestriol, Testosteron), Minocycline,
Guanabenz, Ibudilast, Pirfenidon, Fluoxetin, Riluzol
Neuroprotektive Substanzen:
Sinnvolle off-label Therapien
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