Bericht AHA 2015 - bearbeitet.docx

Berichterstattung zum Highlight Symposium
Anlässlich der Annual Scientific Sessions
der American Heart Association 2015,
Orlando
Wissenschaftliche und redaktionelle Leitung:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Christoph Bode
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Gerd Heusch
Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Christian Hamm
Prof. Dr. med. Holger Thiele
Prof. Dr. med. Johannes Waltenberger
Prof. Dr. med. Lars Maier
Prof. Dr. med. Ulf Landmesser
Prof. Dr. med. Hugo Katus
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AHA-Ordinariensymposium 2015
Am 10.11.2015 fand im Hilton Orlando von 17-20 Uhr das nun schon traditionsreiche AHAOrdinarientreffen unter der bewährten Leitung durch die Professoren Christoph Bode/
Freiburg und Gerd Heusch/ Essen statt. Sechs Kollegen berichteten ausführlich über neue
Entwicklungen in ihren Spezialgebieten.
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I. Koronare Herzkrankheit und Interventionen
(Christian Hamm/ Giessen- Bad Nauheim)
Auf dem diesjährigen AHA wurden keine relevanten Studien zu den
o.g. Themen vorgestellt. Es gab nur vereinzelte Posterberichte, die
aber nichts Neues brachten.
1. PROACT-4
Kleine (601 Patienten) kanadische Studie, die den Einsatz eines
POC Troponin Tests in der prästationären Phase untersuchte.
Primärer Endpunkt war die Zeit vom ersten Arztkontakt bis zur
Entlassung, die sich von 9.1 auf 8.7 Stunden verkürzte – also unbedeutend. Kein Unterschied
in Outcome / harten Endpunkten der ACS Patienten. Für Europa ziemlich bedeutungslos, da
wir mit hs Troponin Testen in anderer Liga spielen (in USA noch nicht zugelassen).
2. PEGASUS
(Langzeit Therapie mit Ticagrelor über 3 Jahre) war auf dem ACC 2015 in San Diego
vorgestellt worden. Jetzt folgte nur noch die Ergänzung, wann die Patienten ihre Medikation
abgebrochen haben. Die Abbruchrate mit 32%/ 29% und 21% bei Ticagerlor 90mg/ 60mg
und Placebo relativ hoch. Häufigster Grund war „adverse event“, i.e. Blutung (7%/ 5%/ 1%)
und Dyspnoe (6%/ 4%/ 1%). Abbruch war früh wegen Dyspnoe (8 bzw. 11 Tage) und nach 86
bzw. 156 Tagen für Blutungen. Nach dem 1. Jahr wurde die Behandlung offensichtlich gut
vertragen (Abbruchraten mit 2-3%) und damit geeignet für die Dauertherapie. Patienten
unter Dauertherapie hatten 21% RR für Tod/AMI/ Stroke, darunter auch signifikante 24% CV
Tod Senkung (p=0.012).
3. DAPT
Die DAPT Studie (Dauertherapie mit Clopidogrel > 1 Jahre nach
Koronarstent) hat Daten vorgelegt, welche Patienten am stärksten
profitieren (vorgestellt von Johann Bauersachs/ Hannover). Es wurde
der
sogenannte
DAPTSCORE
präsentiert
(siehe
auch
www.daptstudy.org), der Patienten identifizieren soll, die einen
möglichst hohen Net-Benefit von einer verlängerten ClopidogrelTherapie bei gleichzeitig geringem Blutungsrisiko haben. Wichtigster
Faktor für das Blutungsrisiko ist das Alter (z.B. > 75 Jahre geht mit -2
Punkten in die Berechnung des Scores ein). Wichtige Faktoren zur Bestimmung des
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ischämischen Risikos sind Diabetes mellitus, Rauchen, Myokardinfarkt, Stent eines
Venengrafts oder Stent-Durchmesser < 3mm. Nur Patienten mit einem DAPTSCORE >2
profitierten von einer verlängerten Therapie, bei diesen Patienten gab es auch kein Signal
einer erhöhten Mortalität mehr.
II. Prävention, Risikofaktoren, Lipide (Ulf Landmesser/ Berlin)
Arterielle Hypertonie (kommentiert durch Michael Böhm/ Homburg)
Ein Highlight des AHA Kongresses 2015 mit
erheblicher Bedeutung für die klinische
Praxis und künftige Behandlungs-Guidelines
war die sehr ausführliche Präsentation der
Ergebnisse des Systolic Blood Pressure
Intervention Trial (SPRINT).
In dieser
Studie wurden 9361 Patienten mit einem
systolischen Blutdruck > 130 mm Hg und
einem erhöhten kardiovaskulären Risiko
(ausser Diabetes mellitus) randomisiert zu einem Blutdruckziel < 120 vs. < 140 mm Hg.
Ueber eine mittlere Beobachtungszeit von 3.26 Jahren zeigte sich eine Reduktion des
primären kombinierten Endpunkts – und vor allem eine signifikant reduzierte
Gesamtmortalität (All-cause mortality: HR 0.73; 95% CI, 0.60 to 0.90; P=0.003). Die Studie
wurde vom DSMB im September 2015 frühzeitig beendet, aufgrund der besseren Prognose
in der intensiven Behandlungsgruppe. Diese Daten sprechen dafür, dass das künftige
Blutdruckziel bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko niedriger als 140 mm Hg
liegen sollte. Die Arbeit ist parallel im N Engl J Med (DOI: 10.1056/NEJMoa1511939) mit 2
Editorials (DOI: 10.1056/NEJMe1513991; DOI: 10.1056/NEJMe1513301) und einer
Perspective (DOI: 10.1056/NEJMp1513290 ) veröffentlicht, was auch auf die wichtige
Bedeutung dieser Studie hinweist. Die Daten der Studie sind konsistent mit den
epidemiologischen Daten, u.a. der Framinghamstudie. In den Kommentaren wurde auch die
2010 im N Engl J Med publizierte ACCORD Studie diskutiert, die keinen signifikanten Benefit
für ein Blutdruckziel < 120 mm Hg vs. 140 mm Hg zeigen konnte. Allerdings war auch in
dieser Studie ein Trend für weniger kardiovaskuläre Ereignisse zu beobachten (HR 0,88). Die
ACCORD Studie war deutlich kleiner (ca. die Hälfte der Patientenzahl) und hatte ein
kombiniertes Design einer intensivierten Lipid und Diabetestherapie – es wurde spekuliert,
dass dies zu den negativen Befunden beigetragen haben könnte. Zudem war die erwartete
Ereignisrate in der ACCORD Studie um 50 % größer als die dann tatsächlich beobachtete.
Weiterhin waren die Patienten in der SPRINT Studie um etwa 6 Jahre älter und hatten
dementsprechend ein größeres basales Risiko, was diese Patientengruppe mehr
ansprechbarer auf eine Blutdrucksenkung bezüglich ihrer Risikoreduktion macht. Insgesamt
hat aber die SPRINT Studie eine wesentlich größere „Power“, die Frage zu beantworten.
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Interessanterweise waren in der SPRINT Studie Diabetiker und Schlaganfallpatienten
ausgeschlossen. Dies lag daran, dass gleichzeitig bei der Planung dieser Studie die ACCORD
Studie noch lief und man sich bezüglich der Subgruppe der Diabetiker hier in ACCORD
endgültige Ergebnisse erwartete. Darüber hinaus waren wenig Patienten mit
Hyperlipoproteinämie
und
kaum
Patienten nach einem Schlaganfall
eingeschlossen. Dies lag an den parallel
zu SPRINT laufenden und vom NIH
geförderten
Studien
mit
diesen
spezifischen Patientencharakteristika.
Dies mag dazu geführt haben, dass in
SPRINT die Komponente des primären
Endpunktes Schlaganfall nicht signifikant
reduziert wurde. Marc Pfeffer (Harvard
Medical School) wies in seinem exzellenten Kommentar darauf hin, dass wir den
Investigators sowohl der epidemiologischen Studie als auch der SPRINT Studiengruppe
dankbar sein können für diese Ergebnisse, die zu einer weiteren Senkung der Mortalität
unserer Patienten/innen führen sollten, dass wir aber nicht erwarten sollten, dass sich die
Patienten/innen bei uns bedanken werden für die intensive Blutdrucksenkung – sondern es
unsere Aufgabe sein wird, selber so davon überzeugt zu sein, dass wir diese Ergebnisse
effektiv in die Praxis umsetzen und so die Mortalität weiter senken werden.
1. Hypercholesterinämie
Unter Statin-Therapie zur LDL-Senkung wurde reproduzierbar ein leicht erhöhtes Risiko für
das Neuauftreten eines Diabetes mellitus beobachtet. Die Frage war nun, ob dies Folge der
LDL-Senkung oder ein spezifischer Effekt der Statine ist. Hier gab es Analysen aus den PCSK9Inhibitor Studienprogramm im Hinblick auf das Auftreten von Diabetes unter PCSK9 Therapie
und die Effekte der verschiedenen Dosen der Antikörper auf die LDL-C Spiegel. In einer
großen Analyse von 10 Studien aus dem ODYSSEY Studienprogamm mit Alirocumab, welche
4974 Patienten einschloss, ergab sich kein Hinweis auf eine Steigerung der Konversion zur
„Impaired glucose tolerance“ oder zum Diabetes mellitus, so dass es bisher keinen Hinweis
darauf gibt, dass dieser bei den Statinen beobachtete Effekt bei der PCSK9 Hemmung zum
Tragen kommt. Ähnlich neutrale Daten zur Diabetes Inzidenz wurden auch zur NPC1L1Inhibition mit Ezetrol aus der Improve-IT Studie auf dem ESCKongress berichtet.
2. MI-GENES (vorgestellt von Heribert Schunkert/ München)
in der MI-GENES Studie wurde bei 203 Patienten randomisiert
untersucht, inwiefern die Kenntnis des genetischen Risikos zusätzlich
zu den klassischen Risikofaktoren die LDL-C Spiegel nach 6 Monaten
beeinflusst. Hierzu wurden Risikoallele, die zuvor in GWA Studien
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identifiziert wurden, genotypisiert. Wenn sich hieraus ein hohes genetisches Risiko ergab,
wurde zu einer intensiveren LDL-Senkung geraten. Die LDL-C Spiegel waren bei den
Patienten, die zusätzlich die genetischen Risikoinformation erhalten hatten, niedriger, weil
häufiger eine Statin-Therapie begonnen wurde. Auch nach 6 Monaten wiesen Patienten in
Kenntnis ihres hohen genetischen Risikos niedrigere LDL-Werte auf. Diese Daten weisen
darauf hin, dass Daten zum genetischen Risikoscore die Bereitschaft der Patienten, eine
Statintherapie durchzuführen, erhöhen koennte.
3. Diabetes mellitus (kommentiert durch Georg Ertl/ Würzburg)
Hier wurde eine Analyse aus der EMPA-REG Outcome Studie (n=7020)
vorgestellt, welche den SGLT2 Inhibitor Empagliflozin bei Patienten
mit Typ 2 Diabetes mellitus und hohem kardiovaskulären Risiko
untersucht hat. Der im September im NEJM publizierte primäre
Endpunkt, kombiniert aus Tod aus kardiovaskulärer Ursache, nicht
tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall, war mit einer HR von
0.86 reduziert. In ihrer Deutlichkeit überraschend war die relative
Risikoreduktion für eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um 35%. Auf dem AHA
Kongress wurde die Subanalyse der Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz „at baseline“
präsentiert. In der Subgruppe der Patienten mit Herzinsuffizienz „at baseline“ zeigte sich
ein Trend für eine geringere Hospitalisierungs-häufigkeit für Herzinsuffizienz, der am
ehesten aufgrund der kleinen Grösse der Subgruppe (ca. 10 % der Gesamtpopulation) keine
Signifikanz erreichte (Empagliflozin Gruppe, 10.4%; Placebo Gruppe, 12.3%; HR = 0.75; 95%
CI, 0.48-1.19). Weitere Studien zum Empaglifozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind
wünschenswert. Über die Mechanismen kann man nur spekulieren. Die Patienten verloren
Gewicht unter Empaglifozin, das zu einer Glukosurie führt und damit auch diuretisch wirkt,
und der Blutdruck war niedriger.
III. Strukturelle Herzerkrankung und Interventionen
(Holger Thiele, Lübeck)
Die sicherlich bedeutendste Studie bei der strukturellen
Herzerkrankung war die CTNS (Cardiothoracic Surgical Trials
Network)-Studie mit den berichteten 2-Jahres-Daten. In dieser
Studie wurden Patienten mit ischämischer Mitralklappeninsuffizienz entweder für eine Mitralklappenrekonstruktion (n=126)
oder einen Mitralklappenersatz (n=125) randomisiert. Der primäre
Studienendpunkt war der linksventrikuläre endsystolische
Volumenindex, der sich nach 2 Jahren nicht zwischen den beiden
Behandlungsgruppen (52,6 ± 27,7 ml/m2 KÖF für Mitralklappen6
rekonstruktion versus 60,6 ± 39,0 ml/m2 KÖF für Mitralklappenersatz) unterschied. Die
Studie wurde simultan im New England Journal of Medicine publiziert (Goldstein et al. DOI:
10.1056/NEJMoa1512913). Bemerkenswert ist allerdings die hohe Rate einer erneuten
moderaten/ schweren Mitralklappeninsuffizienz, die 58,8% nach Mitralklappenrekonstruktion im Vergleich zu 3,8% nach Mitralklappenersatz betrug (p<0,001). Die Studie
war nicht für Mortalität gepowered; es zeigte sich für diese Patientengruppe eine nicht
unerhebliche Mortalität von 19% in der Rekonstruktionsgruppe im Vergleich zu 23,2% in der
Mitralklappenersatz—Gruppe. Diskutiert wurde diese Studie auch in Hinsicht der
Implikationen für die interventionelle Therapie. Aus Sicht vieler
Kardiologen, betonte Georg Nickenig/ Bonn,
könnten diese
Ergebnisse einen primär interventionellen Ansatz zum Beispiel mit
MitraClip bei diesen Patienten mit funktioneller ischämischer
Mitralinsuffizienz rechtfertigen, um dann nur bei nicht ausreichender
Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz ein chirurgisches Vorgehen
mit Mitralklappenersatz durchzuführen.
Diskutiert wurden auch mögliche neue interventionelle Ansätze bei der Therapie der
Trikuspidalklappeninsuffizienz. Hier existieren derzeit erste interventionelle Ansätze mit
MitraClip, mit MitraLign, dem FORMA-System als auch Klappen-interventionen zum Beispiel
im Bereich der Vena cava. Hier sind allerdings erst weitere Studien erforderlich zur
Einschätzung dieser Therapieverfahren.
Im Bereich TAVI gab es nur wenige Beiträge auf der Jahrestagung der American Heart
Association, die sich vor allem auf die Identifikation von Patienten konzentrierten, die eine
Vermeidung der Intensivstation nach TAVI erlaubt. In einer kleinen randomisierten Studie an
28 Patienten konnte gezeigt werden, dass eine vorherige Valvuloplastie vor der
Klappenimplantation keine Reduktion von
Läsionen in der Diffusions-gewichteten
zerebralen MRT ermöglicht. Es wurde die
klinische Bedeutung dieser Läsionen im MRT
diskutiert, da diese nahezu nach jeder
Intervention detektiert werden können und
oft nach 3 Tagen bereits nicht mehr
nachweisbar sind. Weiterhin scheinen diese
nicht mit klinisch relevanten neurologischen
Dysfunktionen zu korrelieren.
Im Bereich des Vorhofohrverschlusses wurde die REWOLUTION-Studie von Boersma auf den
Niederlanden vorgestellt. REWOLUTION war ein Post-Marketing Register für das WatchmanDevice. In diesem Register wurden 1021 Patienten eingeschlossen, wobei 62% der Patienten
in diesem Register eine absolute Kontraindikation für eine orale Antikoagulation hatten. In
dem Register wird die höchste Erfolgsrate mit dem Watchman-Device von 98,5% für einen
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Verschluss des LAA beschrieben (Im Vergleich PROTECT AF 90,9%, PREVAIL 95,1%, CAP
94,4%, CAP 2 94,8%). Auf der anderen Seite wurde am ehesten durch die zunehmende
interventionelle Erfahrung die bisher niedrigste Device-assoziierte Komplikationsrate von
2,8% beschrieben. Die häufigsten Komplikationen waren Blutungen und Zugangswegskomplikationen.
IV. Herzinsuffizienz: Heart failure is not an option!
(Lars Maier/ Regensburg)
Im Bereich der Herzinsuffizienz wurde von M. Redfield die NEAT
Studie (Isosorbide Mononitrate in Heart Failure with Preserved
Ejection Fraction) vorgestellt. Diese Studie wurde durch das NIH
finanziert und durch das NHLBI Heart Failure Clinical Research
Network durchgeführt. Es erfolgte eine zeitgleiche Publikation im
New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMoa1510774).
Eingeschlossen in die Crossover Studie (2 x 6 Wochen Dauer:
0,30,60,120 mg ISMN) wurden 110 Patienten mit NYHA II-IV und
einer EF=50%, die für Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden, erhöhtem NT-proBNP/BNP,
erhöhtem PCWP und 2 echokardiografischen Kriterien für HFpEF. Die tägliche Aktivität (24
Stunden am Tag) als Maß für den therapeutischen Erfolg wurde mittels Akzelerometers
erfasst. Im Durchschnitt waren die Patienten 69 Jahre alt, hatten eine EF von 65% und ein
E/e´von 15. Auffällig war eine ungleiche Verteilung von 64% Frauen in der Placebo Gruppe
im Vergleich zu 49% in der ISMN Gruppe. Es zeigte sich kein Vorteil des Aktivitätsindex durch
ISMN Behandlung, im Gegenteil beinahe ein signifikanter Nachteil der ISMN Gruppe in der
120 mg Phase (p=0,06) sowie eine signifikante Reduktion der täglich aktiven Stunden
(p=0,02). Eine gleichzeitige Reduktion des systolischen Blutdrucks um 4 mmHg überraschte
nicht, erklärt aber möglicherweise die vermehrte Rate an Synkopen
und die
Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Keine Unterschiede gab es in 6 min walk test,
Lebensqualität und NT-proBNP.
Die Teilnehmer des Symposiums (u.a. Stefanie
Dimmeler/ Frankfurt und Gerd Hasenfuß/
Göttingen) besprachen die Bedeutung moderner
Methoden für die Aktivitätsmessung trotz der
möglicherweise fraglichen Validität des hier
benutzten Akzelerometers und hinterfragten die
Rolle der Nitrate aufgrund der erneut
enttäuschenden Resultate im Bereich der
Herzinsuffizienz und der ischämischen Herzerkrankung in der Vergangenheit.
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In der SOCRATES-REDUCED Studie wurde Vericiguat (sGC Stimulator) bei Patienten mit
reduzierter LV Funktion in einer Phase II Dosisfindungsstudie untersucht (1,25-10 mg).
Primärer Endpunkt war die Änderung von NT-proBNP nach 12 Wochen. Eingeschlossen
wurden 456 Patienten mit NYHA II-IV, einer EF=45%, erhöhtem NT-proBNP/BNP und einer
Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung oder i.v. Diuretikabedarf). Im
kombinierten primären Endpunkt (alle Dosierungen) zeigt sich zwar
kein signifikanter Effekt, wohl aber in der Gruppe mit der höchsten
Dosierung (10 mg). Ein Absinken des Blutdrucks wie in einer früheren
Studie (Hugo Katus/ Heidelberg) mit dem Präparat wurde nicht
beobachtet, und auch relevante AE blieben aus. Interessanterweise
zeigte sich auch eine leichte Verbesserung der EF, und die Zeit bis zu
einer erneuten Hospitalisierung wurde verbessert. Eine Phase III
Studie mit 10 mg wird nun geplant (Stefan Felix/ Greifswald).
In der COSMIC-HF Studie (Phase II Dosisfindungsstudie) wurde Omecamtiv Mecarbil (Myosin
Aktivator) über 20 Wochen (2 x 25 bzw. 50 mg) untersucht. Eingeschlossen wurden rund 450
Patienten mit NYHA II/III, einer EF=40%, erhöhtem NT-proBNP/BNP und einer chronisch
stabilen Herzinsuffizienz, die medikamentöse optimal eingestellt war. Es zeigte sich eine
Verbesserung wichtiger LV Kontraktilitätsparameter inkl. der EF (+5% vs. 2% Placebo).
Sowohl NT-proBNP , also auch die Herzfrequenz (-3 Schläge/min vs. -1 Placebo) nahmen abbeides Zeichen einer verbesserten kardialen Pumpleistung. Die Teilnehmer hinterfragten die
Bedeutung des gleichzeitig minimal angestiegenen Troponin I Wertes, da keinerlei
relevanten AE berichtet wurden.
Die „Better Effectiveness After Transition—Heart Failure“ (BEAT-HF) Studie (vorgestellt von
Christiane Angermann/ Würzburg), die während einer late-breaking clinical trials session
bei der Jahrestagung der AHA von Dr Michael Ong (University of California, Los Angeles)
präsentiert wurde, zeigte ein ernüchterndes neutrales Resultat. 1437 Patienten mit einem
Mindestalter von 50 Jahren wurden zwischen 2011 und 2013 in die Studie randomisiert. Das
mittlere Alter war 73 Jahre, und mehr als 60% der Studienteilnehmer waren bei
Studieneinschluss in der NYHA
Klasse III-IV. 83% der 715 Patienten
im Interventionsarm nutzten die
Möglichkeiten
telemedizinischer
Überwachung. Während einer
Studien-teilnahme von 6 Monaten
hatten die Patienten im Schnitt
sechsmal
Kontakt
mit
der
Telemonitoring-Zentrale. Module der Intervention waren regelmäßige Telefonate mit einer
Krankenschwester, bei denen wichtige Aspekte der Herzinsuffizienz geschult wurden. Ein
erster Anruf erfolgte 2 bis 3 Tage nach Entlassung, danach erhielten die Patienten im ersten
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Monat wöchentlich und danach monatlich einen Anruf. Mittels Bluetooth-fähiger Wage und
Blutdruck-Gerät wurden Daten zu Körpergewicht, Blutdruck und Herzfrequenz regelmäßig in
ein Call-Center übertragen und Symptome überwacht. Wurden definierte Schwellenwerte
überschritten, wurde der Patient kontaktiert und wenn erforderlich in eine Notaufnahme
verwiesen. Trotzdem fanden die BEAT-HF Untersucher keinen signifikant günstigen
Gesamteffekt auf die Re-hospitalisierung nach 30 bzw. 180 Tagen. Auch die Sterblichkeit
nach 180 Tagen war in beiden Studienarmen vergleichbar. Interessanterweise waren die
individuellen Studienergebnisse aber stark davon abhängig, wie adhärent die Patienten an
das Studienprotokoll waren. Patienten, die das Telemonitoring >50% aller Tage nutzten,
hatten eine signifikant geringere Rehospitalisierungstrate nach 180 Tagen (41.3% vs. 61.1%;
P<0.001). Zudem war die Sterblichkeit unter den Patienten geringer, die häufiger Kontakt zur
Telefonschwester hatten (>50% der geplanten Anrufe durchgeführt) und Risikofaktoren und
Symptome sorgsamer überwachten (>50% der Tage Benutzung des Telemonitoring). So
interpretieren die Untersucher ihr Ergebnis im Wesentlichen als Folge der fehlenden
Adhärenz bei vielen Patienten. Dr. Ong stellte fest, dass Patienten, die das Informations- und
Überwachungsangebot wirklich nutzten, davon sehr substanziell profitierten. Der Effekt
wurde aber verwässert, wenn alle Patienten die Telemonitoring Geräte erhielten, unabhängig von ihrer Motivation, sie auch zu nutzen. Dr. Ong: „Die Studie zeigt, dass es nicht
empfehlenswert ist, jedem Patienten bei Entlassung aus dem Krankenhaus solche Geräte in
die Hand zu drücken“. Das Gesamtergebnis von BEAT-HF ist bedauerlicherweise einmal mehr
Wasser auf die Mühlen der Gegner von Disease Management Programmen, die solche Bemühungen gerne als teuer und nutzlos disqualifizieren möchten. Andererseits belegt BEATHF doch eigentlich vor allem, dass wirksame Therapien, seien es nun Medi-kamente oder
Über-wachungsprogramme, nur dann die Chance haben auch zu wirken, wenn der Patient
sie auch tatsächlich anwendet! So kann man die Daten und Ergebnisse von BEAT-HF im
Gegenteil als ein sehr starkes Argument dafür interpretieren, dass bei jedweden Therapie10
und Betreuungsangeboten Patientenpräferenzen dringend berücksichtigt werden müssen,
und dass nur bei positiv motivierten Patienten, die als Partner im Behandlungsprozess mit
Verantwortung übernehmen wollen, Behandlungserfolge und Kosteneffektivität erwartet
werden können. An dieser Stelle müssen wir also ansetzen! Künftige Studien, die ihr Design
konsequent danach ausrichten, können und werden erfolgreicher sein, als BEAT-HF!
V. Rhythmusstörungen
(Johannes Waltenberger/ Münster)
Bei der Bewertung des Vorhofflimmerns ist ein gewisser
Paradigmenwechsel feststellbar. Die Überzeugung, dass es kein
„Lone Atrial Fibrillation“ gibt, setzt sich zunehmend durch. Die
Auslösung des Vorhofflimmerns ist somit eine Folge subklinischer
Erkrankungen oder bislang als solcher nicht explizit erkannter
Risikofaktoren. Neben dem obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom und
grenzwertigen Blutdruckwerten richtet sich der Fokus zunehmend
auf das Übergewicht und den Bewegungsmangel.
In einem Poster aus der Arbeitsgruppe aus Groningen (NL) wurden insgesamt 94 junge
Patienten mit im Mittel 50 Jahren Lebensalter und kürzlich erst diagnostiziertem
Vorhofflimmern untersucht, 32 davon mit Adipositas. Es zeigte sich in dieser Kohorte eine
deutliche Korrelation zwischen dem Ausmaß der Adipositas und einer Dysfunktion des linken
Vorhofs, gemessen mit drei verschiedenen Variablen. Hierauf basiert die These, dass
Vorhofflimmern durch die Behandlung des Übergewichtes verhindert werden kann. Eine
ähnliche Hypothese verfolgte die kürzlich publizierte LEGACY-Studie. Aggressives
Gewichtsmanagement führte zu einer signifikanten Reduktion des BMI, was mit einer
Abnahme von Vorhofflimmerepisoden, Symptomen und einer deutlich erhöhten
Abwesenheit von Vorhofflimmern (AF freedom über 5 Jahre) assoziiert war. Letztere stieg
von 40% auf 85% in der Gewichtsreduktionsgruppe.
Aktuell wurde im Rahmen eines Young Investigator Awards die ‚ARREST-AF Substrate Study‘
aus Australien vorgestellt. Es geht um die aggressive Risikofaktorreduktion und deren
Einfluss auf das Substrat des Vorhofflimmerns. Ein aggressives Risikofaktormanagement bei
50 Patienten mit Vorhofflimmern, BMI = 27 und dem Vorhandensein von mindestens einem
Risikofaktor führte nach sechs Monaten zu einer Gewichtsreduktion von mindestens zehn
Kilogramm Körpergewicht. Ebenso abgenommen hatten Blutdruck, Glukosespiegel und
Lipidwerte. Die Patienten wurden zu Beginn und nach sechs Monaten mittels einer
elektrophysiologischen
Untersuchung,
Echo,
Kernspintomographie,
Endothelfunktionstestung und zahlreichen Laborwert-Bestimmungen untersucht. Es zeigte sich in der
Risikofaktormanagementgruppe eine signifikante Reduktion der Größe des linken Vorhofs,
eine gesteigerte Leitungsgeschwindigkeit der Erregung im Vorhof; diese waren assoziiert mit
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einer Reduktion anhaltender Vorhofflimmerepisoden sowie einer Halbierung der
Induzierbarkeit von Vorhofflimmerepisoden in der elektrophysiologischen Untersuchung.
Ein weiteres Highlight der AHA 2015 stellte die Präsentation zum Micra™-TranskatheterSchrittmachersystem von Medtronic dar. Es handelt sich um einen implantierbaren VVISchrittmacher, der bei 744 Patienten getestet wurde, verteilt auf 56 Zentren in 19 Ländern
und 94 Implanteure. Mittleres Alter der Patienten war 75,9 Jahre. Als Referenz diente eine
historische Kontrolle mit über 2.600 Patienten. Das neue System war in Bezug auf Sicherheit
überlegen. Die Implantation war in 99,2% der Fälle erfolgreich. In nur 4% zeigten sich
schwerwiegende Komplikationen, es kam zu keiner Dislokation und keiner Infektion. Die
Referenzzahlen zu den Komplikationen in der historischen Kontrolle lagen bei 7,5%. Somit ist
eine deutliche Risikoreduktion bei Verwendung des Micra™-Schrittmachers zu verzeichnen.
Außerdem zeigte sich ein gutes Ergebnis in Bezug auf die Wirksamkeit des Systems: 98,3%
dieser Schrittmacher hatten nach sechs Monaten eine adäquate Reizschwelle. Für die
Gruppe von Patienten, bei denen eine Indikation für einen VVI-Schrittmacher gegeben ist,
stellt das neue System sicher einen interessanten Fortschritt dar. Die Daten zur Micra™Studie wurden zeitgleich im New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/
NEJMoa1511643) publiziert.
Gegenstand einer intensiven Diskussion war der Durchbruch in der Entwicklung eines
spezifischen Antidots für den oralen, direkten Thrombininhibitor Pradaxa ® (Dabigratan) .
Praxbind ® (Idarucizumab) wurde nach einem beschleunigten Zulassungsverfahren am
26.11.2015 von der europäischen Kommission zugelassen und ist damit das erste und einzige
NOAK-spezifische Antidot, das in Europa und (seit Oktopber) in den USA zugelassen ist.
Idarucizumab ist ein humanisiertes FAB Antikörperfragment, das Dabigratran innerhalb von
Minuten vollständig antagonisiert. Das Medikament ist für Patienten gedacht, die unter
gerinnungshemmender Therapie mit Dabigatran stehen und eine Notoperation benötigen
oder eine lebensbedrohliche Blutung erleiden. Die Diskussion ergab die mehrheitliche
Meinung, dass das Antidot wahrscheinlich nicht sehr häufig eingesetzt werden wird. Nach
Einschätzung von Prof. Christoph Bode/ Freiburg könnte aber Praxbind als zusätzlicher
Sicherheitsfaktor zu einem deutlich vermehrten Einsatz von Pradaxa führen, was wiederum
den therapeutischen Nutzen der Antikoagulation für Patienten eröffnen kann, die zuvor von
ihren Ärzten aus Sicherheitsbedenken unterversorgt, d.h. nicht antikoaguliert, wurden.
Praxbind wird ab dem 18.01.2016 zur Verfügung stehen.
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VI. Basic Science
(Hugo Katus / Heidelberg)
Die Grundlagenforschung war auch 2015 gut repräsentiert. Die
großen Themen waren micro-RNAs, Zell(trans)differenzierung und
Genomik. Als innovative Forschungsansätze können die
Systemkardiologie und Bioinformatik ausgemacht werden. Neue
bahnbrechende Forschungsstrategien waren nicht erkennbar,
allerdings gab es interessante Studien mit potentieller klinischer
Bedeutung. Beispielhaft seien 3 Studien näher betrachtet, quasi
exemplarisch für die aktuellen Forschungsansätze.
In der Studie von M. Aminzadeh aus der Arbeitsgruppe von Marban wurde eine zelluläre
Therapiestrategie für Patienten mit Duchenne Muskeldystrohie (DMD) vorgeschlagen. Die
DMD ist eine X-chromosomale Erkrankung mit Mutation im Dystrophin der
Zytoplasmamembran. Die defekte Zellmembran führt zu einem erhöhten Kalziumeinstrom
mit konsekutivem progredienten Verlust an Kardiomyozten und Skelettmuskelzellen. Die
Autoren stellten die Hypothese auf, dass residente kardiale Stammzellen (cardiosphere
derived cells, CDC) diese Erkrankung positiv beeinflussen könnten. Sie haben deshalb aus
den Herzen von gesunden C57BL Mäusen CDC isoliert und mit diesen Zellen MDX Mäuse, die
ein defektes Dystrophin exprimieren und als Modell für DMD dienen, behandelt und über 3
bzw. 6 Wochen nachverfolgt. Sie konnten bei den MDX-Mäusen nach CDC Behandlung eine
veränderte Genexpression, weniger Entzündung, eine bessere Zellintegrität, eine Korrektur
der mitochondrialen Dysfunktion, eine Verbesserung der Ventrikelfunktion und eine größere
Laufleistung der behandelten Tiere nachweisen. Sie stellten dann die Hypothese auf, dass
dieser therapeutische Effekt durch eine zelluläre Aufnahme von Inhaltsstoffen aus den
sezernierten Exosomen der CDC resultiere. Durch Inkubation von isolierten Kardiomyozyten
der MDX Maus oder von iPS eines DMD Patienten mit dem Homogenat der sezernierten
Exosomen aus den CDC konnten sie die positiven therapeutischen Effekte in vitro
reproduzieren. In einem weiteren Ansatz haben sie dann die micro RNAs aus den Exosomen
isoliert und geprüft, ob sich durch Zugabe der microRNA mit der höchsten Konzentration in
Exosomen (microRNA 148) die therapeutische Effekte reproduzieren lassen. Dies gelang
teilweise. Es wurde hier also die Hypothese aufgestellt, dass durch eine einmalige Gabe von
CDC Zellen eine lebenslang bestehende genetische Erkrankung therapiert werden kann.
Allerdings konnten die Autoren nicht überzeugend erklären, wieso CDCs- die nach Injektion
im Myokard nur kurz nachweisbar sind- einen lang anhaltenden Therapieeffekt erzeugen,
der auch in einer verbesserten Laufleistung bei dystrophem Skeletmuskel resultiert. Diese
Studie ist eine von vielen Untersuchungen beim AHA-Kongress, die auf die mögliche
Bedeutung von Exosomen und ihren microRNAs in der zellulären Kommunikation verweist.
In der Diskussion (Stefanie Dimmeler/ Frankfurt, Johann Bauersachs/ Hannober, Ruth
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Strasser/ Dresden ) wurde die Bedeutung der CDC für die in der Studie beobachten Effekte
kritisch beurteilt.
Eine zweite Studie aus der Arbeitsgruppe von Frau Kranias aus Cincinnati kann als Beispiel
der Strategien genomischer Untersuchungen angeführt werden. Diese Arbeitsgruppe hat bei
genetischer Sequenzierung von 470 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (DCM) eine
Variante/Mutation im heat schock protein 20 (C-T, S10F HSP20) gefunden, die bei 284
gesunden Kontrollpersonen nicht nachweisbar war. Sie haben deshalb transgene Mäuse mit
dem mutierten HSP20 hergestellt und konnten zeigen, dass die Mäuse spätestens nach der
dritten Schwangerschaft verstarben, während eine Überexpression mit nicht-mutiertem
Protein ohne Folgen blieb. Die Phänotypisierung der transgenen Tier zeigte morphologisch,
funktionell und molekular eine DCM. So wird ein neuer molekularer Mechanismus für die
Peripartumkardiomyopathie postuliert. Bisher wird die Peripartumkardiomyopathie vor
allem durch eine verstärkte Cathepsin-abhängige Prolaktinspaltung mit der Generierung
toxischer Prolaktinfragmente erklärt. Darauf basierend werden zur Zeit klinische Studien zur
Rolle des frühen Abstillens durch Bromocriptin durchgeführt. Die Diskussion in der Runde
zeigte, dass für die Beurteilung der Wertigkeit des gezeigten Mechanismus systematisch
Blutproben von Patienten untersucht werden müssen.
Interessante Berichte gab es auch zur Rolle der Perizyten in der Heilung des Herzinfarkts.
Perizyten sind mikrovaskuläre Zellen mit hoher Plastizität und regenerativem Potential. J.
Offerhaus vom Johns Hopkins hat nun einen membranständigen Proteoglykanrezeptor
(Neuroglial Antigen 2, NGL2) charakterisiert, der spezifisch nur im adulten Herzen exprimiert
wird. In Doppel NGL2 K/O Mäusen konnte er zeigen, dass in der Infarktrandzone
Kardiomyozyten diesen NGL2 Rezeptor exprimieren, also aus den Perimyozyten
transdifferenziert sein müssen. Die NGL2 ko-Mäuse wiesen größere Herzinfarkte mit
schlechterer Ventrikelfunktion und höherem Fibrosegrad als die Kontrolltiere auf. Er
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postulierte also, dass die Perizyten durch Transdifferenzierung zu einer
Kardiomyozytenregeneration beitragen. Diese Arbeit ist ein Beispiel für viele weitere
Präsentationen, die sich in Mäusen mit dem Transdifferenzierungspotential
unterschiedlichster kardialer und nicht-kardialer Zellen beschäftigen. Inwieweit die
Ergebnisse dieser Mäuseexperimente in anderen Spezies reproduzierbar sind, bleibt
abzuwarten.
Bemerkenswert ist auch, dass nach vielen Jahren der Fokussierung der
Grundlagenforschung auf Genexpression und Stammzellen nunmehr
auch wieder der Stoffwechsel und das Proteom des Herzens
untersucht werden. Sowohl der Herzstoffwechsel wie auch die
Proteinsynthese und –abbau im Herzen sind bislang nur ungenügend
untersucht. Hier verweist N. Frey/ Kiel auf die Arbeiten von J. Hill und
J. Robbins, die sich intensiv mit der Rolle der Autophagie und
toxischer Proteinfragmente bei kontraktiler Dysfunktion beschäftigt
haben.
Dieser kurze Bericht kann natürlich nicht das breite Spektrum der Grundlagenforschung von
Herz- und Gefäßerkrankungen abdecken kann. Die intensive Diskussion im abendlichen
Workshop, die sich anlässlich der gemeinsam besprochenen Studien ergab, zeigte aber das
große Interesse der Ordinarienrunde an der Grundlagenforschung und der möglichen
Bedeutung der Ergebnisse für die klinische Praxis.
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Teilnehmer der Podiumsdiskussion
Johann Bauersachs
Michael Böhm
Stefanie Dimmeler
Georg Ertl
Stephan Felix
Stefan Frantz
Norbert Frey
Gerd Hasenfuß
Georg Nickenig
Heribert Schunkert
Andreas Zeiher
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Impressum
Wissenschaftliche und redaktionelle Leitung:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Christoph Bode
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Gerd Heusch
Veranstalter:
C.T.I. GmbH
Am Bärenkamp 33
40589 Düsseldorf
Tel: +49 (0)211 752012
http://www.cti-kongresse.com
Mit freundlicher Unterstützung:
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