Institut für Medizinische Genetik Next Generation Gene Sequencing bei Brustkrebs Prof. Dr. med. Anita Rauch 08.10.2015 Seite 1 Benefit der Krebsfrüherkennung Antilla et al. 2014 08.10.2015 Anita Rauch Seite 2 Mammographie Screening für alle >50 Jahre? Biller-Andorno N, Jüni P. N Engl J Med 2014 50% falsch positive Resultate 10% unnötige Biopsie 1% Diagnose eines Malignoms, dass sich klinisch nicht manifestieren würde 08.10.2015 Anita Rauch Seite 3 Jede 10. Frau bekommt im Laufe des Lebens Brustkrebs 20% davon vor dem 50. Lebensjahr 2% der Frauen erbliche Veranlagung? Genmutationen und Tumorzellen Two Hit Hypothese Chung, Haber. Principles of Clinical Cancer Genetics. Springer 2010 Hochrisiko-Familien mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs Eierstock-Krebs mit 53 verstorben Familie Jolie Eierstock-Krebs mit 45 verstorben Eierstock-Krebs mit 56 verstorben Brust-Krebs mit 61 verstorben ● ? ? ? 50% Risiko 50% Risiko 50% Risiko adoptiert Angelina, 39 Trägerin einer BRCA1 Gen-Mutation adoptiert normales Risiko adoptiert Personalisierte Krebsvorsorge und -Therapie HochrisikoFamilien Gezielte Gentestung Intensiviertes Screening Prophylaktische Chirurgie 08.10.2015 Anita Rauch Angepasste Therapie z. B. PARP Inhibitoren Seite 7 Brustkrebs-Genetik jenseits von BRCA1 und 2 40 Jahre alte Patientin mit unil. Brustkrebs Brusterhaltende Operation mit anschliessend fraktionierter Bestrahlung Exom-Sequenzierung ATM Mutationen “NGS-Scan” Genom 3 Mrd. Nukleotide 2 Mio Varianten pro Individuum Exom ~22’000 Gene (~50 Mb) ~20’000 Varianten pro Individuum ~200 seltene Varianten 08.10.2015 Anita Rauch Institut für Medizinische Genetik Seite 9 Kommunikation/ genetische Beratung Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom • Klinik: Progressive zerebelläre Ataxie, okulomotorische Apraxie, Choreoathetosis, Teleangiektasien der Konjunktiven, Immunschwäche, häufige Infektionen, erhöhtes Risiko für bösartige Tumore v.a. Leukämie und Lymphome, ausgeprägte Strahlensensitivität. • Das Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom folgt einem autosomalrezessiven Erbgang durch Mutationen im ATM-Gen. • Heterozygote Anlageträger haben ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen, v.a. 4fach erhöhtes Risiko für Brustkrebs. Next Generation Sequenzierung von Genpanels Durchschnittliche “Sequenziertiefe” Exom >100x Panel z. B. >200x 08.10.2015 Anita Rauch Seite 11 Jüngste Studienergebnisse zu Mutationen bei Brustkrebspatientinnen Couch et al. 2014: 1800 Pat., TNBC unselektioniert 17 Gene 11.2% BRCA1/2 3.7% Mutationen in anderen Genen [PALB2 (1.2%), BRAD1, RAD51D, RAD51C, and BRIP1 (0.3-0.5%)] Tung et al. 2015 1700 Pat., unselektioniert 25 Gene 9.3% BRCA1/2 3.9% Mutationen in anderen Genen, v. a. ATM, CHEK2, and PALB2 08.10.2015 Anita Rauch Seite 12 Richtlinien des Deutschen Brustkrebskonsortiums gemäss Meindl et al. medgen 2015 08.10.2015 Anita Rauch Seite 13 Genetik von familiären Krebserkrankungen Brustkrebs Genetische Testung bei (National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version 1.2015): • Brustkrebs ≤ 45 Jahre • Brustkrebs ≤ 50 Jahre mit zusätzlichem primärem Brustkrebs oder mind. 1 naher Verwandter mit Brustkrebs, unbekannte oder limitierte Informationen zur Familiengeschichte • Triple negativer Brustkrebs ≤ 60 Jahre • Brustkrebs unabhängig von Erkrankungsalter bei - ≥ 1 engem Verwandten mit Brustkrebs ≤ 50 Jahre - ≥ 2 engen Verwandten mit Brustkrebs - ≥ 1 enger Verwandter mit invasivem Ovarialkarzinom - ≥ 2 engen Verwandten mit Pankreaskarzinom oder Prostatakarzinom - enger männlicher Verwandter mit Brustkrebs - Ethischer Abstammung mit höherer Mutationsfrequenz Genetik von familiären Krebserkrankungen Brustkrebs Genetische Testung bei (National Comprehensive Cancer Network Guidelines Version 1.2015): • Invasiver Ovarialkrebs • Männlicher Brustkrebs • Prostatakarzinom mit ≥ 1 engem Verwandten mit Brustkrebs ≤ 50 Jahre oder invasivem Ovarialkarzinom oder Pankreaskarzinom • Pankreaskarzinom mit ≥ 1 engem Verwandten mit Brustkrebs ≤ 50 Jahre oder invasivem Ovarialkarzinom oder Pankreaskarzinom • Pankreaskarzinom und Ashkenazi jüdische Abstammung • Positive Familienanamnese ohne Erkrankung beim Ratsuchenden: - Erst- oder zweitgradig Verwandter mit einem oben genannten Kriterium - Drittgradig Verwandter mit Brustkrebs oder invasivem Ovarialkrebs, welcher ≥ 2 enge Verwandte mit Brustkrebs (mind. einmal ≤ 50 Jahre) oder invasiver Ovarialkerbs hat. Meindl et al. medgen 2015 08.10.2015 Anita Rauch Seite 16 1 Gen kann mit verschiedenen Krebserkrankungen assoziiert sein z.B. BRCA1-Mutation Brust Eierstock Prostata www.krebsliga.ch www.eesom.com IMG Anmeldeformular BrustkrebsDiagnostik Pro und Contra Genetische Testung Benefit Risiko Grenzen • Ursache bekannt • Psychologische Belastung • Unauffälliges Resultat informativ, wenn familiäre Mutation bekannt • Resultat kann helfen bei medizinischtherapeutischen Entscheidungen • Information für Familienangehörige • Unauffälliges Resultat könnte zu falscher Entwarnung führen • Möglichkeit der Benachteiligung durch Versicherung oder Arbeitgeber • Testung kann nicht alle Genveränderungen nachweisen • Varianten mit unklarer Bedeutung 08.10.2015 Anita Rauch Seite 20
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