BRCA 2

Therapieoptionen bei
Mutationsträger
Peter Schrenk, OLB
Brustkompetenz Zentrum
AKH Linz - LFKK
Was bedeutet ein
negatives Ergebnis
Was bedeutet ein
positives Ergebnis
•
•
Keine Mutation vorliegend - heißt
nicht, dass sie nicht im Laufe ihres
Lebens an Brustkrebs erkranken
können - es besteht nur kein
zusätzliches genetisches Risiko zu
den bestehenden inneren und
äußeren Einflüssen.
deutlich erhöhtes Risiko für Brust
und Eierstockkrebs
Brust
Die normalen
Vorsorgeuntersuchungen sollten
auf alle Fälle durchgeführt werden
BRCA 2
60 – 85%
40 – 80%
Normalbevölkerung: 12%
Ovar
•
BRCA 1
40 – 55%
15 – 30%
Normalbevölkerung: 1.5%
Männer mit BRCA2 6% (normal 0.1%)
auch Risiko erhöht für Colon, Prostata, Pancreas,
Magen, Niere, Cervix, Melanom, Leukämien
• BRCA1/2 Mutationsträger und aktuell
Mammakarzinom
• BRCA1/2 Mutationsträger, aktuell kein
Karzinom
• BRCA1/2 negative, Hochrisiko auf Grund
der Familiengeschichte
Ergebnisse nach BCS in BRCA+ Patienten
Robson,1999
BRCA+
sporadic
Haffty,2002
BRCA+
sporadic
BRCA+
sporadic
Robson,2004
Pierce,2006
BRCA+
sporadic
Brekelmans,
BRCA+
2007
familial
sporadic
Garcia-Etienne, BRCA+
2009
sporadic
Kirova,2010
BRCA+
familial
sporadic
Pierce,2010
BRCA
BCS vs
M
Valachis,2014
BRCA+
sporadic
FU (y) LRR (%)
10.3
22
7 p=0.25
12.7
41
19 p=0.007
9.7
8
5
4
13.4
9
24
17 p=0.19
20
6
5 p=0.001
27
4 p=0.03
45
31
24 p=0.33
24
6 p=0.0001
17
11
BCSS (%)
72
87 p=0.02
OS (%)
66
81 p=0.05
BRCA1 63
BRCA2 86
Sporadic 86 P=0.0001
65
70
59 p=0.17
55
66
55 p=0.32
ns
92
93 p=0.85
87
90 p=0.73
BCS vs Mastectomy in BRCA+ cancer
patients (Pierce, 2010)
5y
LR (%)
10y 15y
20y
BCS + RT
BCS+RT-CT
BCS+RT+CT
4.1
7.9
2.6
10.5
16.2
8.2
23.5
43.7
10.7
30.2
53.2
10.7 p=0.08
Mastectomy
1.4
3.5
5.5
5.5 p=0.0001
Contralaterales Karzinom
5y
10y
15y
20y
BCS + RT
11.2
31.6
47.6
58.6
Risiko für contralaterales Ca bei BRCA1/2
und Mamma Ca
FU (y)
Risiko cl Ca (%)
5
31
Chappuis,2000 5
10
Verhoog,2000
10
Haffty,2002
Metcalfe,2004
12
10
Pierce,2006
10
15
25
12 (<50J)
40 (>50J)
42
32 (BRCA1)
25 (BRCA2)
26.5
39
47.4
Robson,1998
Graeser,2009
Boughey,2010 17.3
8.1 (Keine cl PM)
0.5 (Cl PM)
OS
74 (keine cl PM)
83 (cl PM) p=0.03
Sporadisches Ca: 6%; deutlich erhöht, wenn <40J erkrankt; RR durch PM: 95%
Vorgehen BRCA 1/2 und Malignom
• Brusterhaltung möglich und effektiv, es findet sich aber eine erhöhte Rate
an (späten) Lokalrezidiven
• Erhöhte Rate an LR wird beeinflusst durch: PBTO (bis 67% Reduktion)
• ? Einfluss auf OS
• Erhöhte Rate an contralateralen Kazinomen – signifikant erhöht für
BRCA1, Patienten <35J
• Mastektomie (PBM)
• p.o. Therapie analog sporadischen Karzinomen
(Platinium haltige Chemotherapie, PARP inhibitoren
• pCT andenken (v.a. BRCA1, Chemosensitivität, Zeit
um op. Vorgehen zu diskutieren)
BRCA+ - kein Malignom
Vergleich BRCA 1, BRCA 2 Mutation
BRCA 1
BRCA 2
•
•
•
•
•
•
•
•
Chromosom 17
autosomal dominant
Histologie: ductaler Typ
(medullärer Typ), lymphocytäre
Infiltration, schlecht differenziert,
Rezeptor negativ, Her-2: negativ,
„basal like type“
BC haben vermindertes OS
verglichen mit BRCA 2+,
sporadischen BC
erhöhtes Risiko für: Magen,
Colon, Leukämie, Pancreas ,
Uterus, Cervix, Endometrium *
•
•
•
Chromosom 13
autosomal dominant
Histologie: besser differenziert,
Rezeptor positiv, Her-2: negativ,
„luminal Type“ – entsprechen
histologisch dem sporadischen
Mamma CA
Prognose mit sporadischem
Mamma CA zu vergleichen
Geringeres Risiko für OC
erhöhtes Risiko für: Colon, Uterus,
Magen, Pancreas CA, Prostata,
Melanom *
* Das 2-3fach erhöhte Risiko rechtfertigt aber nicht ein Screening außerhalb der Routinevorsorge
Vorgehen nach Einlangen des
Testergebnisses
Ergebnis
Vorgehen
Keine Mutation, kein erhöhtes Routinevorsorge
familiäres Risiko
Keine Mutation, erhöhtes
Strukturiertes
familiäres Risiko
Früherkennungsprogramm
Unklassifizierte Variante (UV)
Strukturiertes
Früherkennungsprogramm
BRCA 1,2 Mutation
Strukturiertes
Früherkennungsprogramm
Chemoprävention: Tamoxifen, Raloxifen
(Evista), Aromatasehemmer
Prophylaktische Operation: PBM, PBTO
Früherkennungsprogramm bei familiärem
Risiko / BRCA1/2
ab 18. Lj
Selbstuntersuchung
monatlich
Ärztliche
Tastuntersuchung
Mamma Sono
1 x jährlich
Ab 25. Lj
Bei
Bedarf
x
Mammografie
1 x jährlich
Mamma MRI
1 x jährlich
Vaginal Sono, 3 D Sono
1 x jährlich
CA 125
Ab 35. Lj
1 x jährlich
MRI vs Mammografie in BRCA 1, 2 +
• Kriege, 2004
1909 BRCA 1/2 – 45 BC (6 DCIS): MRI 32/45 (71%)
Mg 18/45 (40%)
Klinik
Mg
MRI
Inv. Ca Sensitivität
18%
33%
80% p = 0.05
Spezifität
98%
95%
90%
• Warner,2004
236 BRCA 1,2 – 22 BC (6 DCIS): Klinik 2/22 (9%)
Sono 7/22 (33%)
Mg
8/22 (36%)
MRI 17/22 (77%)
• Riedl, 2015
MRI
Mammography
Sono
Mg + Sono
sensitivity (%)
90 p=0.001
38
38
50
Specitifity (%)
89
97
96
97
Vor- und Nachteile Screening
Vorteile
Nachteile
• Nicht invasiv
• Kein Einfluss auf OS
• Ca erst entdeckt wenn vorhanden
• nach PBM findet sich bei BRCA1 in
6% ein invasives Karzinom, in 40%
nicht invasive Vorstufen
• Nach PBTO findet sich ein occultes
Karzinom in 6% der BRCA1, 2% der
BRCA2 Träger
• Risiko Strahlenexposition
• Hohe Rate unnötiger Gewebsstanzen
• MRI falsch positiv in 10%
• Qualität der Untersuchung und des
Untersuchers
PM vs Screening in BRCA1/2 Patienten
BC incidence (%)
Hartmann,1999
BRCA1/2
High risk
screening
BRCA1/2
High risk
Screening
MeijersHeijboer,2001
BRCA1/2
PBM
Screening
Rebbeck,2004
Klijn,2004
BRCA1/2
(women with
PBTO were
excluded)
BRCA1/2
Domchek,2010
Heemskerk –
Gerritsen, 2013
1.4
1.0
39
0
13 p=0.003
PBM
Screening
1.9%
48.7%
PM
Screening
0
13
BRCA1/2
PBM
Screening
0
7
BRCA1/2
PM
Screening
Risikoreduktion 90-95%
OS
0
16
ns
-
PBTO: reduction in
mortality 10% vs
3%
99
96
PBM wird kontrovers beurteilt
Vorteile
Nachteile
• Fast komplette Risikoreduktion in
2-8 Stunden
• Morbidität des Eingriffes gering, da
keine p.o Chemo, RT
• Reduziert Angst
• Verbesserte Kosmetik
• Lee EH, 2010: Metaanalyse:
BRCA 1 haben schlechteres OS,
auch wenn in Frühstadium
diagnostiziert. Bei BRCA 2
Früherkennungsprogramm
effektiver
• Restrisiko 3-10%
• Unvollkommene Penetranz –
unnötige Mastektomie
• Veränderungen: Body image,
Sexualleben, phys. und
psychisches Trauma
• Morbidität durch OP
• Schlechte Kosmetik
• Keine Daten bez. Überleben
• ändert nichts an p.o.
Kontrollen
Die nicht chirurgischen Methoden müssen sich mit den 95% RR der
PBM messen.
PBTO
Risikoreduktion BC
family history
BRCA+
Risikoreduktion OC
50%
50%
90 %
PBM
80%
90%
• PBM und PBTO führen auch zu einem Überlebensvorteil.
• Der Lebensgewinn durch prophylaktische Operationen
hängt von der Mutation und dem Alter zum Zeitpunkt der
Intervention ab ( ? PBTO um das 40. / 45. Lj)
Gains in life expectancy for BRCA1/2
mutation carriers
age at determination
Life expectancy (in years)
BRCA1
BRCA2
30 40 50
30 40 50
no intervention
41.5 32.7 26.1
48.6 39.4 30.7
Screening
PBM
PBTO
PB+PBTO
Screening+PBTO
2.6
5.2
7.4
10.3
8.8
1.6
3.1
3.0
4.4
3.7
2.2 1.4
4.3 2.8
6.1 3.3
9.1 6.8
7.6 5.1
1.4
2.7
2.4
3.9
3.1
1.0
2.0
1.3
3.4
2.4
Prophylaktische bilaterale Mastektomie
• Hautsparende Mastektomie – Nippelerhaltende Mastektomie ?
• Sofortrekonstruktion: Prothese / Expander / autolog,
• Sentinel ?
• Zeitpunkt: nach Abschluß der Familienplanung, 5-10 Jahre vor
Auftreten des ersten Ca in der Familie
• Aufklärung über: Komplikationen durch OP, Kosmetisches
Ergebnis, Lebensqualität nach OP
zufrieden mit Ergebnis
würden wieder PM durchführen
anhaltende körperliche Beschwerden
Brüste nicht „zugehörig“
Schmerzen Brust
negative Veränderungen im Sexualleben
positive Veränderungen im Sexualleben
80%
95%
32%
51%
69%
44%
13%
Für welche Option entscheiden sich die
Mutationsträger
n
PBM
PBSO
Vorsorge
BRCA 1
38
32
4 (nach PBM)
6
BRCA 2
34
29
3
BRCA 1 + 2
18
15
4 (nach PBM)
2 (ohne PBM)
1 (nach PBM)
1 (ohne PBM)
2
* ? PBSO besser akzeptiert als PBM (? Kosmetik, Narben, Morbidität, Weiblichkeit)
• In Ö 16% PBM, 34% PBSO
• Wahl des Vorgehens abhängig von: Beratung, familiärer, sozialer Hintergrund,
Alter
Vorgehen BRCA neg. – familiär
hohes Risiko
• Die BRCA Mutationen machen nur etwa 25% der
familiären Ursachen aus
• Erhöhtes Risiko für BC
• Wenn BC und erhöhtes familiäres Risiko –
erhöhtes Risiko für contralaterales Karzinom (16%
vs 7%).
• Angst !
• Individualisieren !
„Surgery will not
necessarily be the right
choice for everyone, and
there are alternatives
available. The important
thing is to be aware of your
options.“
Angelina Jolie, Blog, 2013

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