Warum diagnostizieren wir viele angeborene Immundefekte erst bei Erwachsenen? -wurde im Kindesalter nicht erkannt/verkannt -späte Manifestation PID Leitsymptom: Pathologische Infektanfälligkeit AWMF-Leitlinie Diagnostik von primären Immundefekten“ „ELVIS als Akronym pathologischer Infektanfälligkeit E Erreger („opportunistische“) L Lokalisation (polytop, atypisch) V Verlauf (protrahiert, rekurrent) I Intensität (sog. „Major-Infektionen ) S Summe AMWF-Leitlinien Primäre Immundefekte PID – seltene Erkrankungen? - Inzidenz ca. 1/1000 - 2014 ca. 350 PIDs definiert, ca. 260 genetisch - manche nur Anfälligkeit für bestimmte Erreger PID – Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* § Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) § Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) § Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) § Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) § Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) § Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) § Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) § Complement deficiencies (PNH u.a.) § Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014 ESID-Register PID – Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* § Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) § Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) § Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) § Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) § Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) § Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) § Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) § Complement deficiencies (PNH u.a.) § Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014 Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.S., geb. 1987 Anamnese seit Kindheit Ekzeme am ganzen Körper als Kind häufige bronchopulmonale Infekte häufig kutane Abszesse IgE 2580 U/l Eosinophilie 12% Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.C., geb. 1991 Anamnese 2010 ITP 2014 Ekzem am ganzen Körper Warzen IgE 6900 U/l CD4 T-Zellen 0,07/nl Hyper IgE Syndrome Autosomal-dominantes Hyper-IgE-Syndrom (2007) STAT3 loss-of-function Mutation Ekzeme, kutane Infekte, Pneumonien, Gesichtsdysmorphie Autosomal-rezessives Hyper-IgE (2009) Dock8 loss-of-function Mutation Ekzeme, Warzen, Herpes schwerer T-Zell-Defekt Pathophysiologie STAT3-Defekt Mutationen im Transkriptionsfaktor STAT3 führen zu gestörter Zytokinregulierung: - Vermehrte TNFa, IFNg-Produktion - Gestörte Th17 Differenzierung (Candida, Staph. aureus) - Vermindertes IL21 unzureichende IgE Kontrolle Kontrolle pSTAT3 Patient pSTAT3 Hyper-IgE-Syndrome STAT3 DOCK8 Hyper IgE - Therapie • Prophylaxe: TMPS 960 tgl., Diflucan, Valaciclovir, HPV-Impfung • IgG-Substitution bei bakteriellen Infekten • ggfs HSCT bei DOCK8 PID – Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* § Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) § Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) § Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) § Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) § Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) § Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) § Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) § Complement deficiencies (PNH u.a.) § Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014 Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.M., geb. 1951 - Erstvorstellung Feb 2012 Anamnese - mehr als 15 Pneumonien - in letzten 2 Jahren 4x stationäre Antibiotikatherapie - bereits vor 40 Jahren Immunglobulinmangel festgestellt - bei Infekten manchmal 5 ml Beriglobin i.m. erhalten IgG 171 (700 - 1800 mg/dl) IgM 4 (40 - 230 mg/dl) IgA 6 (70 - 400 mg/dl) Primäre Antikörpermangelerkrankungen „Immunphänotyp Häufigkeit Mangel aller 3 Ig-Hauptklassen und Fehlen von BZellen „Bruton Agammaglobulinämie 1:100T Mangel von IgG und IgA, zT. IgM und B-ZellReifungsstörung „CVID ca. 1:10T IgG-Mangel geschätzt 1:20T IgA-Mangel 1:500 IgM-Mangel geschätzt 1:20T IgG-Subklassenmangel 1:100 Spezifischer Antikörpermangel (PcP) häufig Igl-Mangel bei syndromalen Erkrankungen (WAS) selten Igl-Mangel bei komplexen Erkrankungen (CFS) 0,1% Common variable immune deficiency – CVID • „peak Inzidenz 24. Lj • heterogene Erkrankung Diagnosekriterien • Mangel von IgG, IgA +/-IgM • verminderte Impfantwort oder verminderte Gedächtnis B-Zellen + Infekte • häufige Schleimhautinfekte • invasive v.a. bakterielle Infekte oder • Autoimmunität • granulomatöse Entzündungen • Lymphoproliferation erhöhtes Risko für Neoplasien n= 52 CVID patients „GARFIELD als Akronym gestörter Immunregulation G Granulome („sarkoid-like lesions ) A Autoimmunität (Autoimmun-Zytopenien, -Thyreoiditis, RA, u.a.) R FI Rezidivierendes Fieber E Ekzematöse Hautveränderungen L Lymphoproliferation D Darmentzündung AMWF-Leitlinien Background Common variable immune deficiency – CVID Pathomechanismus • gestörte B-Zellreifung • genetisch 25% monogen (B-Zellen TACI, CD19 u.a. T-Zellen: ICOS, CD40L, CTLA4 u.a.) naive B-cell IgD- IgM+ CD27+ IgD- IgMneg CD27+ memory B-cell plasma cell In vitro differentiation of memory B cells into Igl-secreting cells is partially preserved in many CVID patients In vitro: Mem Bc->ASCs ELIspots / 100,000 stim. PBMCs Ex vivo: Plasmablasts ELIspots / 100,000 PBMCs Figure 5. IgG IgM IgA 10,000 10,000 *** 1,000 10,000 *** 1,000 100 100 100 10 10 10 1 HC CVID 1 HC CVID 1 10,000 1,000 1,000 1,000 100 100 100 10 10 10 CVID 1 HC CVID *** 10,000 HC HC *** *** 10,000 1 *** 1,000 CVID 1 HC CVID Rösel et al. JACI 2015 Therapie des Antikörpermangel Immunglobulinsubstitution (IgG) • absolute Indikation: IgG dauerhaft < 3-5g/l • relative Indikation: vermehrte Infekte und IgG 5-7g/l • spezifischer Ak-Mangel (spez. Pneumokokken-Polysaccharid-Ak) • IgG-Subklassenmangel IgG-Spiegel im Serum [mg/dl] i.v. 25 20 15 s.c. 10 5 0 0 7 14 21 28 35 42 49 Tage Immundefekte bei Erwachsenen 56 63 70 77 84 PID – Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* § Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) § Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) § Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) § Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) § Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) § Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) § Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) § Complement deficiencies (PNH u.a.) § Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014 Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. I.H., geb. 1987 Anamnese - multiple Warzen Händen und Füßen seit 7. Lj - häufige Herpesausbrüche im Gesicht - Lymphödem beider Beine - M. Bowen (in situ Plattenep.ca. HPV) mit 35J - > 30 Erysipel, häufige Atemwegsinfekte Phagozytenfunktionsdefekte GATA2-Defekt • Mutation im Transkriptionsfaktor GATA2, wichtige Rolle in Leukopoese (2011) • autosomal dominant, variable Ausprägung, auch asymptomatische Familienangehörige GATA2-Klinik • Neutropenie, Myelodsyplasie (hypozelluläres KM), erhöhtes AML-Risiko • Panlymphopenie, verminderte Monozyten und dendritische Zellen • Infekte: Erhöhtes Risiko insbesondere für HPV (Warzen, Tumore), Herpes und atypische Mykobakterien, auch typische bakterielle Infekte • weitere Probleme: Hörminderung, pulmonale Alveolarproteinose, Lymphödeme, Thrombosen, Fehlgeburten Mammakarzinom-Risiko, Endokarditis GATA2- Therapie / Vorsorge • HPV-Impfung, Interferon-a bei HPV, Valaciclovir bei HSV, antibiotische Prophylaxe • Überwachung incl. KM und Zytogenetik, Lufu, Derma, Gyn-Vorsorge • Frühe HSCT wird diskutiert • Screening auf GATA2 auch bei isolierter Neutropenie, CD4- Lymphopenie, MDS Differentialdiagnose CD4-Lymphopenie CD4 < 0,3/nl > 3Monate Ursachen • PI3Kd • GATA2 • DOCK8 • MagT1 • „hypomorphe SCID“ RAG1, ADA Klinik opportunistische Infekte (Mykobakterien, Kryptokokken, PCP, Mykosen, EBV, HPV, auch bakterielle Pneumonien) Differentialdiagnose • Infekt (HIV) • Sjögren, SLE, Sarkoidose • Lymphom • Medikamententoxizität Therapie PCP, Toxo, Pilz-Prophylaxe MagT1: Magnesium IgG Spez. Inhibitoren SCT STAT 3 GOF in PID und LGL-Leukosen STAT3 germline mutation* STAT3 somatic mutation Neutropenia 6/16 77% Rheumatoid arthritis 20% 19-26% splenomegaly 9/16 3% Disease onset in 100% 3 case reports childhood Increase DN T cells 6/16 frequent hypogammaglobulinemia 7/16 9 - 11% T reg deficieny unknown Reduced 6/7 switched 2/16 memory B cells ! * Milner JD, Blood online Oct 30, 14 unknown PID – Klassifikation nach IUIS: 9 Hauptgruppen* § Combined immunodeficiencies (SCID, DOCK8 u.a.) § Well-defined syndromes with immunodeficiency (WAS, STAT3) § Predominantly antibody deficiencies (CVID u.a.) § Diseases of immune dysregulation (IPEX u.a.) § Congenital defects of phagocytes (CGD u.a) § Defects in innate immunity (MyD88 u.a.) § Autoinflammatory disorders (FMF u.a.) § Complement deficiencies (PNH, MBL u.a.) § Phenocopies of PID (somatische Neumutationen und Autoantikörper) *Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies IUIS expert committee for primary immunodeficiency. Al-Herz W. et al. Front Immunol 2014 Immundefekt Ambulanz für Erwachsene Pat. A.B., geb. 1991 Anamnese - häufige Atemwegsinfekte - häufig rezidivierender Herpes labialis und sakralis Mannose bindendes Lektin MBL < 50, NB 100-4000 ng/ml MBL-Mangel MBL= Mannose-bindendes Lektin Akut-Phase Protein aktiviert Komplementlyse MBL-Mangel • genetische Variante bei ca. 5% der Bevölkerung • erhöhtes Risiko für bakterielle und virale Infekte • aber nicht immer symptomatisch Therapie • Substitution bislang nur in klinischen Studien • „Intensivierte antibiotische Therapie B. Hoffmeister • Immundefekte bei Erwachsenen MBL-Mangel: assoziert mit bakteriellen und viralen Infektneigung 10000 (2) (2) MB L (ng/ml) (2) 1000 100 (1) (1) (1) 10 group A patien ts group B patients healthy controls Höflich C et al. Hum Immunology 2009 Sinnvolle Basisdiagnostik – Differentialblutbild – Immunglobulinhauptklassen • IgG, IgM, IgA – Ferritin, Vitamin D, HbA1c, IgE – Gezielte Erregerdiagnostik bei rezidivierenden Infektionen, unüblichen Lokalisationen Immundefekte bei Erwachsenen Immundiagnostik • IgG/A/M, Subklassen • spez. Antikörper (PcP, HSV u.w.) • MBL • Lymphozytendifferenzierung • B-Zell-Differenzierung (CVID) • T-Zell-Funktion (IFNg/IL-2, LTT) • Monozytenfunktion (TLR, Burst) • Spezialdiagnostik (NK, TLR, Adhäsion etc) • Genetik (Immun-Panel, NGS) Zusammenfassung PID • Infektanfälligkeit Leitsymptom „ELVIS Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität • Erstmanifestation nicht selten erst bei Erwachsenen • Viele seltene PID, aber: Ø Ø Ø Ø Antikörpermangelerkrankungen häufig rekurrente AWI u.w. „GARFIELD Granulome, Autoimmunität, rez Fieber, Lymphoprol. Diarrhoen IgG-Substitution und Antibiotika Ø CD4-Mangel: opportunistische Infekte Ø MBL-Mangel mild aber häufig 5% • bei PID-Verdacht initiale Immundiagnostik: Diff-BB, IgG/A/M • Überweisung in PID-Zentrum • zukünftig Genetik „Immunopanel für > 200 monogene Defekte FIND-ID: Immundefektzentren für Erwachsene Hamburg UKE Infektiologie Berlin - Charité Immunologie Hannover MHH Immunologie/Rheuma Krefeld Helios Kinderklinik Leipzig - Praxis Immundefizienz - IDCL Klinikum St. Geo Siegen St. Marienkrankenhaus Dresden Kinderklinik Frankfurt Kinderklinik Erlangen Immunologie Rheuma Ulm Kinderklinik Freiburg CCI München Klinikum Rheumatologie
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