Vetsuisse-Fakultät der Universitäten Zürich und Bern
Fachbereich Pharmakologie und Toxikologie
Spezielle Pharmakologie
Ein Begleittext zur Vorlesung
für die Studierenden der
Veterinärmedizin
Felix R. Althaus – Meike Mevissen –
Cedric R. Müntener – Hanspeter Nägeli
HS 2013 / FS 2015
Pharmakologie II
2
Vorwort
Das vorliegende Manuskript dient als Grundlage für die Vorlesung. Es ist ein „Drehbuch“, die
dazugehörige Vorlesung der „Film“. Das oberste Ziel dieser Lehrveranstaltung ist die
Schulung des pharmakologischen Denkens für die Therapiegestaltung. Für die Vorlesung
stehen Ihnen weitere Informationsquellen zur Verfügung:
•
Tierarzneimittelkompendium der Schweiz
Enthält die Arzneimittelinformationen zu sämtlichen in der Schweiz zugelassenen
Tierarzneimitteln und Immunbiologika; ist auf dem Internet gratis via
http://www.tierarzneimittel.ch abrufbar (diverse Suchfunktionen, Freigabedatumsrechner
für Absetzfristen, laufende Aktualisierung der Einträge).
•
CliniPharm Wirkstoffdatenbank
Enthält Fachinformationen (diverse Suchfunktionen, inklusive Literaturreferenzen,
laufende Erweiterung) zu veterinärpharmakologisch relevanten therapeutischen Stoffen;
auf dem Internet gratis via http://www.clinipharm.ch abrufbar.
•
Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren
W. Löscher, F.R. Ungemach & R. Kroker, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart,
8. Auflage, 691 Seiten, 2010, ISBN: 978-3-8304-1123-9. Nachschlagewerk für
Arzneimittelinformationen; als Lehrbuch weniger geeignet, da pharmakologische
Ausbildung vorausgesetzt wird.
•
Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie
K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann & K. Starke, Elsevier Urban & Fischer,
München, 11. Auflage, 1187 Seiten, 2013, ISBN: 978-3-437-4252-3. Als Lehrbuch sehr
gut geeignet, obwohl humanmedizinisch ausgerichtet.
•
Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie für die Veterinärmedizin
H.H Frey & W. Löscher, Enke Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart, 3. Auflage, 624
Seiten, 2009, ISBN: 3-8304-1079-4. Rein veterinärmedizinisch ausgerichtetes Lehrbuch.
Das vorliegende Vorlesungsmanuskript ist als PDF-Datei über die Instituts-Webseite
http://www.vpt.uzh.ch/teaching/manuscripts.html frei abrufbar.
Zürich und Bern 2014
Felix R. Althaus
Meike Mevissen
Cedric R. Müntener
Hanspeter Nägeli
Pharmakologie II
3
Inhaltsverzeichnis
1
2
3
4
5
Anämien ......................................................................................................................... 7
1.1
Anämieursachen ....................................................................................................... 7
1.2
Diagnose .................................................................................................................. 8
1.3
Anämieformen .......................................................................................................... 8
1.4
Verminderte Hämoglobinsynthese ............................................................................ 9
1.5
Eisenmangel-Anämie ................................................................................................ 9
1.6
Eisenvergiftung ........................................................................................................12
1.7
Therapeutika, welche in der Schweiz (noch) nicht zugelassen sind .........................13
Blutgerinnung ...............................................................................................................15
2.1
Das plasmatische System ........................................................................................15
2.2
Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox ..........................................................16
2.3
Die am häufigsten eingesetzten Therapeutika .........................................................18
2.4
Antikoagulantien ......................................................................................................20
2.5
Fibrinolyse ...............................................................................................................21
Niere – Oedeme ............................................................................................................23
3.1
Wasser und seine Verteilung im Körper ...................................................................23
3.2
Oedeme ...................................................................................................................23
3.3
Regulationsmechanismen ........................................................................................26
3.4
Wasserrückresorption entlang des Tubulussystems ................................................27
Diuretika ........................................................................................................................28
4.1
Allgemeines .............................................................................................................28
4.2
Einteilung der Diuretika ............................................................................................28
4.3
Osmotische Diuretika ...............................................................................................31
4.4
Carboanhydrase-Hemmer .......................................................................................32
4.5
Schleifendiuretika ....................................................................................................34
4.6
Benzothiadiazine (Thiazide) .....................................................................................36
4.7
Kalium sparende Diuretika .......................................................................................39
4.8
Aldosteron-Antagonisten..........................................................................................41
4.9
Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH) ..........................................................43
Schock ..........................................................................................................................46
Pharmakologie II
6
7
8
5.1
Definition..................................................................................................................46
5.2
Symptome ...............................................................................................................46
5.3
Aetiologie .................................................................................................................47
5.4
Pathogenese ...........................................................................................................48
5.5
Die Rolle der Adhäsionsmoleküle ............................................................................51
5.6
Therapie ..................................................................................................................52
5.7
Neue therapeutische Strategien...............................................................................64
Psychopharmaka ..........................................................................................................74
6.1
Neuroleptika ............................................................................................................75
6.2
Ataraktika ("Minor Tranquilizers") .............................................................................77
6.3
Alpha-2-Agonisten (Wirkung durch Antagonisten revertiert) .....................................79
6.4
Clomipramin – „Serotonin reuptake inhibitor“ ...........................................................81
6.5
Sedativa → Hypnotika → Narkotika → (Euthanasie) ...............................................81
6.6
Antiepileptika ...........................................................................................................87
6.7
Zentrale Analeptika ..................................................................................................89
6.8
Zentrale Muskelrelaxantien (Xylazin, Benzodiazepine u.a., s. dort) .........................90
Inhalationsnarkotika .....................................................................................................92
7.1
Wirkmechanismen ...................................................................................................93
7.2
Pharmakokinetik der Inhalationsnarkose (s. Abb. folgende Seite)............................93
7.3
Einzelne Inhalationsnarkotika ..................................................................................96
Analgetika ...................................................................................................................100
8.1
9
4
Opioidanalgetika (Morphintyp) ...............................................................................101
Entzündungshemmer .................................................................................................107
9.1
Pathophysiologische Grundlagen ..........................................................................107
9.2
Pharmakologische Grundlagen der Entzündungshemmung ..................................108
9.3
Pharmakologie der Eikosanoide ............................................................................111
9.4
Antiphlogistische Wirkstoffe ...................................................................................113
9.5
Die nichtsteroidalen Entzündungshemmer - NSAIAs .............................................116
10 Lokalanästhetika ........................................................................................................120
10.1
Wirkmechanismen ...............................................................................................121
10.2
Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe ...............................................................123
11 Vegetatives Nervensystem ........................................................................................125
Pharmakologie II
5
11.1
Anatomische und physiologische Grundlagen .....................................................125
11.2
Biochemische Grundlagen ...................................................................................127
11.3
Pharmakologie des Parasympathikus ..................................................................129
11.4
1.4 Ganglienwirksame Agonisten/Antagonisten ...................................................132
11.5
Periphere Muskelrelaxantien................................................................................133
11.6
Pharmakologie des Sympathikus .........................................................................134
11.7
Antihistaminika.....................................................................................................137
12 Herz-Kreislauf .............................................................................................................139
12.1
Physiologische Aspekte .......................................................................................139
12.2
Pathophysiologische Aspekte ..............................................................................144
12.3
Herzmittel ............................................................................................................146
13 Respirationstrakt – Ursache von Atemwegserkrankungen ....................................162
13.1
Expectorantien .....................................................................................................162
13.2
Bronchospasmolytika ...........................................................................................163
13.3
Antihistaminika.....................................................................................................166
13.4
Antitussiva (~Hustenmittel; Husten – lat. Tussis) .................................................168
13.5
Analeptika ............................................................................................................170
14 Magen-Darm-Trakt ......................................................................................................172
14.1
Antazida...............................................................................................................172
14.2
Antitympanika ......................................................................................................175
14.3
Emetika................................................................................................................175
14.4
Antiemetika ..........................................................................................................177
14.5
Laxantien (= Abführmittel) ....................................................................................180
14.6
Antidiarrhoika .......................................................................................................181
14.7
Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) ..............................183
14.8
Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft) .......................................183
Pharmakologie II
6
Anämien
Pharmakologie II
7
1 Anämien
Vorbemerkungen
Eine Anämie liegt vor, wenn der Sollwert des Hämoglobingehaltes um mehr als 15% unterschritten wird. Die klinisch wichtigen Bestandteile des Erythrocyten sind: Hämoglobin
(Porphyrin, Fe++ und Globin), Zellstroma, Zellmembran, Fermente der Glykolyse, Glutathion
und Fermente zur Bildung von NADPH und NADH.
1.1 Anämieursachen
1.1.1
Vermehrter Verlust von Hämoglobin
Blutungen, in Körperhöhlen, nach aussen oder ins Gewebe (Diapedes).
Blutungen bei normaler Gerinnung: Geschwüre im Magen-Darm-Trakt, in Blase; Parasiten,
Fremdkörper, akute Traumata.
Blutungen bei gestörter Gerinnung: Vergiftungen mit Cumarin- und Indandionderivaten, Vit.
K1-Mangel (Fehlen der Faktoren V, VII, IX, X und Prothrombin), Fibrinogenmangel, erhöhte
Fibrinolyse, Thrombocytenmangel.
1.1.2
Hämolyse
Zellulär bedingte Formen
Defekte des Reduktionssystems (Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase-Mangel, akzentuiert
durch etwa 60 Medikamente wie Sulfonamide, Acetanilid, Malariamittel; GlutathionreduktaseMangel;
Glutathionmangel;
Phosphogluconsäure-Dehydrogenase-Mangel).
Defektes
Hämoglobin (Sichelzellen, Thalassämie). Kongenitale hämolytische Anämien.
Extrazellulär bedingte Formen
Chemische Noxen: Blei, Benzol, Phenacetin, Kupfer, Kresol, Seifen, Schlangengifte, Zwiebeln (n-Propyldisulfid), Nitrate, Nitrite, Kohl, Urämie.
Infektionserreger: Plasmodium malariae, Bartonella bacilliformis, Piroplasmose.
Immunanämien: Antikörper aus unbekannten Ursachen, wegen Sensibilisierung durch
Fremdblut oder wegen Schädigung der Erythrocyten durch Medikamente (Chinin, Chlorpromazin).
Verminderter Aufbau von Hämoglobin
Eisen- und Vitaminmangel (B12, Folsäure): Fehlendes Angebot oder mangelnde Resorption.
Direkte Hemmung der Erythropoiese (Hypo- und aplastische Anämien): Viren, Sepsis, Chloramphenicol, Oestrogene, Cytostatika, Benzol, Anilin, Bi, Hg, Ag, Leukosen, Marmorknochenkrankheit.
Pharmakologie II
8
1.2 Diagnose
Hämoglobingehalt, Erythrozytenzahl und Hämatokrit.
Berechne mittlere Hb-Konzentration in Erythrozyten:
Berechne Hb-Gehalt in Einzelerythrozyten:
Berechne Färbeindex:
1.3 Anämieformen
HbE
HbKE
DVE
pg
%
µm3
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
n
↑
↓
n
n
n
n
Hb
Erys
Hkt
g%
mio/µl
%
Hypochrome A.
↓
↓
↓
Hyperchrome A.
↓
↓
Normochrome A.
↓
↓
FIE
Pharmakologie II
9
1.4 Verminderte Hämoglobinsynthese
Ursachen
•
Eisenmangel (Zufuhr/Resorption)
•
Vit B12-Mangel
•
Folsäuremangel
•
Bleivergiftung
1.5 Eisenmangel-Anämie
Ursachen
•
Aufnahme ungenügend, Resorptionsstörungen
Ferkelaufzucht
•
hohe Wurfzahlen (Angebot)
•
rasches Wachstum ( ≥ 7 kg in 21 Tagen)
•
künstliche Böden
Pharmakologie II
10
1.5.1 Pathogenese
Depoteisen
Normal
Serumeisen
Gewebeeisen
Erythrozyten
Prälatenter Eisenmangel
→ Erschöpfung des
Depoteisens
Anstieg der enteralen
Eisenresorption
Latenter Eisenmangel
→ Verminderung des
Serumeisens
Anstieg des
Serumtransferrins
Manifester Eisenmangel
→ Verminderung des
Erythrozyteneisens
Hypochrome mikrozytäre
Anämie
Protrahierter Eisenmangel
→ Verminderung des
Gewebeeisens
Anämie und
Zellstoffwechselstörung
1.5.2 Eisenpools
Erythrozyten (Hb-Eisen)
70%
Depoteisen (Ferritin Leber, Milz etc.
18%
Gewebeeisen (Myoglobin, Cytochrome)
11%
Serumeisen (Transferrin)
0.1%
Pharmakologie II
11
1.5.3 Eisenresorption
Magen
Duodenum
Jejunum
pH 2
pH 5 - 6.8
pH 6.8 - 7
(Nahrungseisen)
II
→ Lig-Fe
III
→ Lig-Fe
Lig-FeII → Lig + FeII
FeII → Fe [(OH)2]
Lig-FeIII → Lig + FeIII
Fe
III
II
II
III
→ Fe [(OH)3]
15
Fe 10 x besser
III
löslich als Fe
Mukosales
Transferrin
Ferritin
Transferrin
1.5.4 Therapie der Eisenmangel-Anämie beim Ferkel
peroral
intramuskulär
•
eisenhaltige Erde als Einstreu
•
Fe -Salze bzw. Komplexe mit einem Antioxidans (Vit. C)
(Resorption initial 50%, dann 30%)
•
Fe -Salze bzw. Komplexe ungeeignet
(schwach löslich, Mukosaschäden)
•
Fe -Dextrankomplexe als einmaliges Depot (200 mg/kg)
(vor 4. Lebenswoche, Nekrosen, Schinkenverfärbung!)
II
III
III
NB:
Kobalt, Kupfer, Mangan gehören nicht in diese Präparate, weil ...
- Co die Eisenresorption hemmt
- Cu und Mn-Mängel sehr selten sind.
CAVE:
iv. Injektion von Eisen ist toxisch, nur 0.1% des Gesamteisens als Transferrin!
Pharmakologie II
12
1.6 Eisenvergiftung
Ferkel
Rind
Therapien
•
blasse Haut
•
Mukosaläsionen
•
blutige Diarrhoe
•
dunkle Fäces
•
Tachykardie
•
Blutdruckabfall
•
Schock, ev. letal
•
Fallbericht: hochdosiertes Eisenpräparat für Rennpferde an
Simmentalerkühe verabreicht
•
20 von 36 Kühen innert 72 h tot
•
Pathologie: multiple Petechien, centrolobuläre Lebernekrosen
•
6% Na-Bikarbonatlösung als Lavage verhindert weitere
Resorption
•
Deferoxamin, p.o. 20 mg/kg zur Chelierung
•
Deferoxamin-Infusion, 40 mg/kg/4 h, nachher 20 mg/kg/12 h
Pharmakologie II
13
1.7 Therapeutika, welche in der Schweiz (noch) nicht zugelassen sind
1.7.1 Erythropoietin
•
Chronisches Nierenversagen → Anämie
•
Bei Hypoxämie: Erythropoietin im proximalen Tubulus: 100-facher Anstieg !
•
Polypeptid von 194 AA, Spaltung in 167 AA + 27 AA – Fragment
Indiziert bei Anämien nach ….
•
chronischem Nierenversagen
•
viralen Immundefizienzkrankheiten
•
nach Chemotherapie
Präparate
•
rekombinantes humanes Erythropoietin, s.c, i.v.
Nebenwirkungen
•
überschiessende Erythrozytenbildung (Blutdruckkontrolle !)
•
Antikörper bei ca. 50% der Hunde
1.7.2 Oxyglobin®
In den USA von der FDA zugelassen zur Therapie von Anämien beim Hund
Glutaraldehyd-polymerisiertes, ultrareines, bovines Hämoglobin
95% als Tetramere, Mr 65 - 130 kDa
Osmolalität: 300 mOsm, pH 7.8
Hb-Gehalt: 13 g/dl Ringer-Lactat
Vorteile
Verbesserter Sauerstofftransport
Keine Antigenwirkung
Nachteile
Häm hat 300‘000-fach höhere Affinität für NO als für O2 , und deshalb kann freies (nicht
Erytrozyten-membranumhülltes) Hämoglobin die gefässdilatierende Wirkung von NO
neutralisieren. Es kommt zur Vasokonstriktion und verminderter Blutversorgung der Organe.
Der systemische Gefässwiderstand wird erhöht und die Herzleistung um 16 - 25% reduziert.
Indikationen
In den USA empfohlen bei der autoimmunhämolytischen Anämien des Hundes.
Eine kritische Evaluation des Therapieerfolges zeigte jedoch ebenfalls eine Mortalitätsrate
von 100%, also keine überzeugende Wirkung.
Pharmakologie II
14
Blutgerinnung
Pharmakologie II
15
2 Blutgerinnung
Die drei beteiligten Hauptkomponenten:
•
Gefässystem
•
Thrombozyten
•
Plasmatisches System
Gefässsystem
Thrombozyten
Plasmatisches System
Gefässwand
Läsion
Freiliegen von
kollagenen Fasern
Plättchen
„release“ von
Serotonin, ADP
Plättchen
Adhäsion
Freisetzung
von Tissue factor
Kontakt mit
benetzbarer
Oberfläche
„intrinsic“
„extrinsic“
Thrombin
Vasokonstriktion
Plättchen
Aggregation
Blutstillung
Fibrin
Pharmakologie II
16
2.1 Das plasmatische System
Auslösung
„Intrinsic“
Bsp: Toxine, Stase
(in vitro)
„Extrinsic“
Bsp: Trauma
Aktivierte Thrombozyten,
neg. geladene Oberflächen
XII  XIIa
Tissue Factor III
XI
XIa
IXa
IX
VIIa
VII
VIIIa
VIII
X
X
Xa
Prothrombin
Thrombin
Fibrinogen
lösliches Fibrin
unlösliches Fibrin
Pharmakologie II
17
Thrombin: neue Funktionen und ein Paradox
Die plasmatischen Gerinnungsfaktoren sind komplexe Proteine, welche noch andere
Funktionen haben können. Die Beteiligung am Gerinnungsgeschehen, die zur Bezeichnung
„Gerinnungsfaktor“ geführt hat, war einfach die erste Funktion, die entdeckt worden war.
Thrombin spielt z.B. eine Rolle bei der Wachstumsregulation von Neuriten, bei Adhäsion,
Wachstum und Metastasierung von Tumorzellen, bei der Chemotaxis und Proliferation von
Leukozyten, als Mitogen für glatte Muskelzellen und bei der Aktivierung von spezifischen
Genen in der Endothelzelle. Eine weitere Funktion des Thrombins scheint paradox zu sein:
es kann auch die Gerinnung hemmen. Eine Erklärung für dieses Phänomen konnte kürzlich
gefunden werden. Thrombin hat eine grosse Affinität für Thrombomodulin, welches in der
Membran der Endothelzellen sitzt. Schon in kleinen Konzentrationen bildet es einen
Thrombin-Thrombomodulin-Komplex. Dieser aktiviert Protein C, welches die Faktoren Va
und VIIIa hemmt. In kleinen Konzentrationen hemmt Thrombin die Gerinnung, in grösseren
Konzentration fördert es die Gerinnung über die oben beschriebenen „klassischen“
Mechanismen. Bei Menschen mit einem angeborenen Protein C Mangel beobachtet man
extensive Thrombosebildung, ebenso bei Mäusen, bei denen man das Gen für Protein C
ausgeschalten hat.
2.1.1 Die Therapie von Gerinnungsstörungen
Es ist wichtig, bei Gerinnungstörungen zunächst eine genaue Abklärung der Ursachen
vorzunehmen, damit eine aetiotrope Therapie durchgeführt werden kann. Die folgende
Uebersichtstabelle zeigt einige mögliche Ursachen, die bei einer aetiotropen Therapie
angegangen werden müssen:
Ursachen von Gerinnungsstörungen:
SYSTEM
BLUTUNGEN
THROMBOSEN
Vaskulär
•
Vitamin C > Kollagen
•
Trauma
•
Bakt. Toxine: Coli-Sepsis
•
Sklerosen
•
Allerg. Reaktionen (III)
•
Angiostrongylus vasorum
•
Sc.equi
•
Leukosen ( T. reduz.)
•
Toxine (Urämie)
•
Splenomegalie
•
Milzexstirpation
•
starker Blutverlust
•
B12-Mangel
•
Folsäuremangel
Thrombozyten
Pharmakologie II
18
SYSTEM
BLUTUNGEN
THROMBOSEN
Plasmatisch
•
kongenital
•
Postoperativ
•
Hämophilie
(VIII) > Pferd, Hund
(VII) > Beagle
(IX) > Terriers
•
Sepsis
•
Neoplasien
•
Hämolyse
•
Rattengifte (Cumarine)
•
Hepatopathien
•
Vitamin K-Mangel
•
Sepsis
•
Neoplasien
2.2 Die am häufigsten eingesetzten Therapeutika
2.2.1 Lokale Hämostatika nach chirurgischen Eingriffen
2.2.1.1 Plasmatisches System
Thromboplastin
Spray → lokales Hämostatikum (Chirurgie)
Thrombin
Puder, Lösung (1000 u/ml) → oberflächlich
(cave: i.v., i.m, s.c.: Thrombosen, Embolien, Ischämie)
Indikationen:
Fibrinogen
•
Parenchymale Blutungen (Leber, Milz, etc.)
•
Dentalchirurgie
•
Gastrointestinaltrakt
•
Hauttransplantate (Adhäsiv)
2% Lösung → Substitution bei Blutverlust
als Spray (Schaum)
Hämorrhagien
Pharmakologie II
19
2.2.1.2 Vaskuläres System
Adrenalin, Noradrenalin als Spray
•
α-adrenerge Rezeptoren
•
Adrenalin >> NA
2.2.2 Systemische Hämostatika
Frischblut
akute Hämorrhagie (Notfall)
Vitamin K
Mangel (Hepatopathie, Cumarinvergiftung, Süssklee)
Huhn: Sulfonamidtherapie (Coccidiose)
Mechanismus
Carboxylierung von Prothrombin ↓ und Faktoren II, VII, IX, X.
Pharmakologie II
20
2.3 Antikoagulantien
In vitro: Transfusionen
•
Natriumoxalat
•
Natriumcitrat
•
EDTA
Ca2+ - Chelatoren
In vivo: parenteral
2.3.1
Heparin
•
Mukopolysaccharid
(--) Polyanion
•
assoziiert mit Antithrombin III: 100 x stärkere Hemmung von Thrombin
→ hemmt Thrombinwirkung
→ hemmt X, (IX, XI, VII)
•
nur parenteral, wirkt sofort
•
20 - 40’000 u/L 5% Dextrose (1 ml/min)
•
i.m.: erratische Wirkspiegel
→ Gerinnungszeit kontrollieren
→ NW: Wundheilung gehemmt
Applikation/Indikation •
Antagonisten
2.3.2
Koagulopathien
•
Transfusionen
•
Prävention: Thrombosen/Embolien (postoperativ)
•
Frostbeulen
•
Protaminsulfat (Polykation)
i/v. ≥ 50 mg/10 min
oder:
0.5 mg neutralisieren ~ 1 mg Heparin
•
Frischblut
Hirudin
•
Protein mit Mr 7000, aus Hirudo medicinalis
•
wird neu als Heparinersatz in Betracht gezogen, da Wirkung Antithrombin-III-unabhängig
•
hemmt Thrombin direkt
•
bei GI-Trakt Erkrankungen, Endotoxämien und Septikämien bei Pfd, die mit venöser
Thrombose, Hufrehe oder einer DIC einhergehen, ist Antithrombin III oft stark reduziert
Pharmakologie II
21
2.4 Fibrinolyse
2.4.1 Fibrinolytische Agentien
Plasminogenaktivatoren:
Streptokinase, Urokinase
↓
Plasminogen → Plasmin
Indikationen
Fibrinöse Exsudate (Wunden, Verbrennungen, Drainage)
in Kombination mit Antibiotika
Anwendungsformen
als Puder, Infusionen, Lösungen (topikal)
Fibrinolyse in 30 min bis 12 h (!)
i.m., i.v.:
KGW Gr. T.
5'000 - 10'000 u/die Kl. T. und 100 - 200 u/kg
In der Humanmedizin wird ein rekombinantes Produkt eingesetzt: TPA (= Tissue
Plasminogen Activator). In der Veterinärmedizin verfügen wir noch über keine
entsprechenden Präparate.
Pharmakologie II
22
Niere Oedeme
Diuretika
Pharmakologie II
23
3 Niere – Oedeme
Körperflüssigkeiten und Oedeme
3.1 Wasser und seine Verteilung im Körper
60% der Körpermasse besteht aus Wasser
Extracelluläre Flüssigkeit
•
Transzelluläres
•
Plasmatisches
•
Interstitielles
Wasser
Intrazelluläre Flüssigkeit
3.2 Oedeme
Ödem: gr. οιδµα: Schwellung: schmerzlose Schwellung infolge Ansammlung wässriger
(seröser) Flüssigkeit in den Gewebespalten
3.2.1 Iatrogene und toxische Ödeme
Iatrogen
z.B. Glukokortikoide: Erhöhte Retention von NaCl und H2O in
Nierentubuli
→ isotone Hyperhydratation im Extrazellulärraum
Toxisch
Allergene, Toxine, … → Erhöhte Kapillarenpermeabilität
Pharmakologie II
24
Pharmakologie II
25
3.2.2 Stauungsödeme
Beispiel Herzinsuffizienz
•
Ungenügende Entleerung des venösen Kapillarraums
•
Erhöhung des venösen Druckes
•
Verminderter Rückfluss von Interstitialflüssigkeit
•
Zunahme des EZR-Volumens
•
Verminderte Nierendurchblutung
•
Reduktion der glomerulären Filtrationsrate
•
Aldosteronsekretion
•
Erhöhung der Na+-Rückresorption
Beispiel Tumore: lokale Stauungsödeme
3.2.3 Eiweissmangelödeme
Hungerödem
Abbau der Proteine zur Energiegewinnung
→ Reduzierte Plasmaproteinkonzentration
→ Verminderung des kolloidosmotischen Druckes
Nephrotisches Ödem
Proteinurie
→ Reduzierte Plasmaproteinkonzentration
→ Verminderung des kolloidosmotischen Druckes
→ Flüssigkeitsübertritt ins Interstitium
Pharmakologie II
3.3 Regulationsmechanismen
26
Pharmakologie II
27
3.4 Wasserrückresorption entlang des Tubulussystems
Der Wasseranteil im Urin im Verhältnis zur primärfiltrierten Menge
Einige Zahlen...
•
Beim Mensch beträgt die filtrierte Menge 180 l Plasma/Tag
•
Der Blutfluss durch die Niere beträgt ~ 25% des Herzminutenvolumens
•
Nur ~ 1% vom Primärfiltrat wird ausgeschieden
•
Der Primärharn ist isotonisch mit dem Plasma (300 mOsm/kg H2O)
•
Die Osmolalität des Endharns variiert zwischen 50 und 1200 nOsm/kg H2O
Pharmakologie II
28
4 Diuretika
4.1 Allgemeines
Diuretika: von Spätlatein: diureticus
Gr. diouretikos, von diurein: Urinieren
4.1.1 Geschichtliche Übersicht
- 440
Hippokrates benutzt Quecksilber als Arzneimittel
bis 1920
Theophyllin als einzig brauchbares synthetisches Diuretikum
1921
Diuretische Wirkung von Quecksilberverbindungen (Novasurol®)
1950
Synthese der ersten spezifischen Carboanhydrase-Hemmer (Acetazolamid)
1957
Synthese von Chlorthiazid
4.2 Einteilung der Diuretika
Typ
Name
Osmotische Diuretika
Mannitol
Sorbitol
Glycerol
Carboanhydrase-Hemmer
Acetazolamid
Dichlorphenamid
Benzothiadiazine
Hydrochlorothiazid
Trichlormethiazid
Bendroflumethiazid
Schleifendiuretika
Furosemid
Etacrynsäure
Bumetanid
Etosolin
Muzolimin
Kaliumsparende Diuretika
Triamteren
Amilorid
Aldosteron-Antagonisten
Spironolacton
Eplerenon
Pharmakologie II
4.2.1 Übersicht über die meistverwendeten Diuretika, ihre Mechanismen und
Wirkungsorte
29
Pharmakologie II
30
4.2.2 Effekte verschiedener Diuretika auf Elektrolytausscheidung im Harn
Na+
Cl-
K+
HCO3-
Acetazolamid
↑
O
↑
↑
Amilorid
↑
O
↓
↑
Chlorothiazid
↑
↑
↑
↓
Furosemid
↑
↑
↑
O
Spironolactone, Eplerenon
↑
O
↓
↑
Triamteren
↑
O
↓
↑
Diuretikum
Effekte der verschiedenen Diuretika auf die Elektrolytausscheidung im Harn.
↑: erhöhte, ↓: verminderte Ausscheidung. O: kein Effekt, oder inkonsistente Resultate.
Modifiziert nach Crabtree, B.J., Action of diuretic agents, in Canine Nephrology, pp 707-721, Media,
PA, USA, 1984
4.2.3 Wirkung verschiedener Diuretika auf einige Harnwerte
Volumen
(ml/h)
pH
Na+
K+
(nmol/h)
HCO3
Physiologisch
60
6.0
4.2
0.9
0.1
Osmodiuretika
600
6.5
30.0
9.0
2.4
CA-Hemmer
180
8.5
14.4
10.8
21.6
Schleifendiuretika
600
6.0
84.0
9.0
0.6
Thiazide
200
6.5
28.0
4.0
3.0
Kalium sparende D.
120
7.0
14.4
0.6
1.2
markierte Werte: weichen am meisten von der Norm ab
Ein Vergleich verschiedener Eckdaten zwischen physiologischem Zustand und Behandlung mit verschiedenen Diuretikaklassen. CA-Hemmer: Hemmer der Carboanhydrase.
Modifiziert nach Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Förstermann, D., Starke, K., Allgemeine
und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Urban&Fischer, München – Jena, 8. Auflage, 2001
Pharmakologie II
31
4.3 Osmotische Diuretika
•
Freie Filtration, keine Rückresorption
•
Erhöhung des renalen Blutflusses
•
Verhinderung der Rückresorption von Na+ und Wasser durch
Erhöhung der Osmolalität im proximalen Tubulus (Kollaps des
osmotischen Gradienten)
•
Steigerung der Ausscheidung aller Elektrolyte
•
Hirnödem (perioperativ)
•
Senkung des Augeninnendruckes bei Glaukom
•
Rückenmarkstrauma
•
Forcierte Diurese bei Vergiftungen (Metaldehyd etc.)
•
Mannitol muss intravenös verabreicht werden, da es nach oraler
Verabreichung nicht resorbiert wird und daher abführend wirkt!
•
Injektion soll in ein zentralvenöses Gefäss erfolgen
(Jugularkatheter), da hypertone Lösungen Irritationen und
Schwellungen verursachen können
Dosierung
•
Generell: 10 - 20% Lösung, 1 g/kg, langsam zentral-iv
Nebenwirkungen
•
Hyponatriämie
•
Serum Hyperosmolalität (mehrere Std nach Administration)
•
Reaktivierung von Hirnblutungen
Wirkmechanismus
Indikationen
Anwendung
Pharmakologie II
32
Kontraindikationen •
Herzinsuffizienz
•
Akute zerebrale Blutung!
•
Anurie
4.4 Carboanhydrase-Hemmer
Wirkmechanismus
•
Hemmung des Enzyms Carboanhydrase im proximalen Tubulus
•
Selbstlimitierung der Wirkung nach 2 - 3 Tagen
Die Wirkung der Carboanhydrase-Hemmer in Zellen
des proximalen Tubulus. CA: Carboanhydrase.
Pharmakologie II
33
•
Glaukom, Hydrocephalus
•
Alkalose, hyperkaliämische periodische Paralyse (Hd, Pfd)
•
Akute Pankreatitis
•
Euterödem (Rd)
Dosierung
•
Beispiel Acetazolamid, Hd, Glaukom: 5 - 10 mg/kg, 2 - 3x/die
Nebenwirkungen
•
Durchfall, Erbrechen
•
Allergische Reaktionen (Sulfonamidderivate)
•
Alkalisierung des Harnes (Erhöhte Neigung zur Steinbildung)
•
Hypokaliämie
•
Azidose (→ Hyperventilation, Arrhythmien)
Indikationen
Kontraindikationen •
Hepatische Enzephalopathie (HEP)
•
Hyperchlorämische Azidose, Hyponatriämie, Hypokaliämie
•
Trächtigkeit
•
Chronisch-obstruktive Lungenkrankheiten
•
Digitalis-Therapie
•
Diabetes, Hyperadrenokortizismus
•
Grösste Vorsicht falls kombiniert mit Anaesthetika !
Pharmakologie II
34
4.5 Schleifendiuretika
Wirkmechanismus
•
Kompetitive Hemmung des Na+/2Cl-/K+-Cotransportsystems in
der dicken aufsteigenden Ast der Henle’schen Schleife
•
Sehr starke diuretische Wirkung
•
Wirkung bei reduzierter GFR, sowie Azidose und Alkalose
erhalten!
Die Hemmung des Na/K/2Cl-Symports in den Zellen des
dicken aufsteigenden Astes der Henle’sche Schleife
Pharmakologie II
35
•
Akute, chronische Herzinsuffizienz, kardiogenes/nichtkardiogenes Lungenödem
•
Hypertension
•
Akute Niereninsuffizienz
•
Hirnödem, Aszites, pleurale Effusion, Hydrothorax
•
Forcierte Diurese bei Vergiftungsfällen
•
Harngewinnung (Rd, Pfd)
•
Hyperkalzämie, Pseudo-, Hyperparathyreoidismus
•
EIPH (exercise-induced pulmonary hemorrhage, Pfd)
•
Euterödem (Rd)
•
„Ausschwemmung“ von Dopingmittel im Pferdesport ist obsolet!
•
Furosemid: Rang 6 der 200 meistverschriebenen Substanzen in
den USA (2000)
•
Furosemid kann auf dem intravenösen, subkutanen,
intramuskulären und oralen Weg verabreicht werden
•
Die gleichzeitige Einnahme von Futter vermindert die Absorption
von Furosemid
•
Bei einer Langzeittherapie mit Furosemid müssen die
Elektrolytspiegel, insbesondere der Kaliumspiegel, sorgfältig
überwacht werden
Dosierung
•
Allgemein, Furosemid: 1 - 5 mg/kg, 2 – 3 x/die
Nebenwirkungen
•
Elektrolytverluste: Hyponatriämie, -kaliämie, -kalzämie, magnesiämie
•
Metabolische Alkalose, Azotämie
•
Dehydrierung, Hypotension
•
Ototoxizität
Indikationen
Anwendung
Kontraindikationen •
Elektrolytimbalancen, Hypokaliämie, Hyponatriämie,
Hypokalzämie
•
Schwere Hypovolämie, Niereninsuffizienz mit Anurie
•
Schwere Leberfunktionsstörungen
•
Metabolische Alkalose
•
Allergie gegen Sulfonamidderivate
Pharmakologie II
Interaktionen
36
•
Furosemid darf nicht gleichzeitig mit Aminoglykosiden
verabreicht werden, da es die Ototoxizität dieser Antibiotika
potenziert!
•
Antikoagulantien
•
Digitalis (erhöhte Arrhythmieneigung)
•
Propranolol (erhöhter Serumspiegel)
4.6 Benzothiadiazine (Thiazide)
Pharmakologie II
Wirkmechanismus
37
•
Mittelstarke chloretische und natriuretische Wirkung durch
Hemmung des Na+/Cl- - Cotransports
+
-
Die Hemmung des Na /Cl -Cotransports auf der luminalen Seite
der Zellen am Anfang des distalen Tubulus
•
Hydrochlorothiazid: Rang 17 der 200 meistverschriebenen
Substanzen in den USA (2000)
•
Oedeme, Hypertension, Herzinsuffizienz, Lungenhyperämie
•
Nephrotisches Syndrom
•
Leberzirrhose
•
Diabetes insipidus renalis und centralis
•
Glomerulonephritis
•
Euterödem (Rd, Schf)
Dosierung
•
Allgemein: 10 - 40 mg/kg, 2x/T (Hd, Ktz), 4 - 8 mg/kg, 1 - 2x/T
(Rd)
Nebenwirkungen
•
Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie,
Hyperkalzämie
•
Hypochlorämische Alkalose
•
Herabgesetzte Glukosetoleranz (diabetogene Wirkung),
Hyperglykämie
•
Verzögerte Harnsäureausscheidung (nur Dalmatiner betroffen)
•
Allergien (Sulfonamidderivate)
Indikationen
Kontraindikationen •
Zustände, die zu Elektrolytimbalancen führen (Durchfall,
Erbrechen)
•
Schwere Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie
•
Schwere Nierenfunktionsstörungen, Anurie
•
Diabetes mellitus, Pseudohyperparathyreoidismus
•
Sulfonamidallergie
Pharmakologie II
Interaktionen
Referenzen
38
•
Amphotericin B (verstärkter Kaliumverlust)
•
Kalziumsalze (verschärfte Hyperkalzämie)
•
Kortisol (erniedrigte renale Exkretion)
•
Digitalis-Glykoside (Potenzierung der Wirkung, erfordert
Elektrolytenmonitoring!)
•
Glukokortikoide (verstärkter Kaliumverlust)
•
Insulin (abgeschwächte Wirkung)
•
Laxantien (verstärkter Kaliumverlust)
•
Quinidin (Verlängerung der Halbwertszeit)
•
Nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blocker (Potenzierung
der Wirkung)
•
Vitamin D (Verschärfung der Hyperkalzämie)
•
CliniPharm – Chlorothiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8946__F.htm
•
CliniPharm – Hydrochlorothiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/8935__F.htm
•
CliniPharm – Trichlormethiazid:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000013/3675__F.htm
Pharmakologie II
39
4.7 Kalium sparende Diuretika
Wirkmechanismus
•
Erniedrigt Natrium-Rückresorption durch Blockierung der
Natriumkanäle in Endabschnitten des distalen Tubulus
•
Genauer Mechanismus ist noch nicht vollständig bekannt
Kalium-sparende Diuretika entfalten ihre Wirkung durch Blockierung
der Natriumkanäle im Endteil des distalen Tubulus
Pharmakologie II
Indikationen
Dosierung
Nebenwirkungen
40
•
Allgemein: Nutzung des Kalium-sparenden Effektes
•
Triamteren: Rang 23 der 200 meistverschriebenen Substanzen
in den USA (2000)
•
Fast bedeutungslos als Monotherapie
•
Meistens in Kombination mit Thiaziden oder Schleifendiuretika
zur Verminderung der
•
Kaliumverluste
•
Herzglykosidintoxikation
•
Nur bei Hd oder Ktz angewendet, noch nicht ausreichend
klinisch belegt
•
Vorsicht: sehr geringe therapeutische Breite: Amilorid: 2 beim
Hd!
•
Allgemein: Amilorid: 0.1 - 0.5 mg/kg
•
Hyperkaliämie
•
Verminderung der Filtration von Kreatinin und Harnstoff
•
Azidose
•
Erbrechen
•
Blutdruckabfall, Erhöhung der Herzfrequenz
(bei einer Ktz beobachtet)
Kontraindikationen •
Interaktionen
Referenzen
Anurie, nur mit Vorsicht bei Niereninsuffizienz!
•
Bestehende Hyperkaliämie
•
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz!
•
Diabetes mellitus (Risiko der Hyperkaliämie)
•
Nicht mit anderen Kalium-sparenden Diuretika, oder
Spironolacton, einsetzen!
•
Kaliumsupplementen (kann zur Hyperkaliämie führen)
•
ACE-Hemmer (Risiko einer Hyperkaliämie)
•
Vorsicht bei Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln
•
Nicht-steroidale Entzündungshemmer (Verringerung der
Amilorid-Wirkung)
•
CliniPharm – Amilorid
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000260/9463__F.htm
•
CliniPharm – Triamteren
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000039/6010__F.htm
Pharmakologie II
41
4.8 Aldosteron-Antagonisten
Wirkmechanismus
•
Spironolacton ist ein Steroid-Analog des Aldosterons
•
Wirkt nur in Zuständen, in denen die Wirkung des Aldosterons
für die Wasserretention zuständig ist
•
Besetzt die Aldosteron Rezeptoren in der Niere und verhindert
die Bildung von aldosteronabhängigem Protein
→ Hemmung der Natriumrückresorption
Die Wirkung des Spironolactons in Zellen des distalen
Tubulus und des Sammelrohres. A: Aldosteron
•
Spironolacton gehört zu den Kalium-sparenden Diuretika,
obwohl sein Wirkmechanismus von Amilorid völlig verschieden
ist
•
Relativ schwache Wirkung
Pharmakologie II
42
•
V.a. in Zuständen, wenn Aldosteronspiegel im Blut erhöht ist wie
z.B.kongestive Herzinsuffizienz, Leberversagen (Aszites),
adrenale Tumoren und bei verlängerter diuretischer Therapie
•
Herzinsuffizienz, Hypertension
•
Aszites
•
Hydrothorax
•
Primärer und sekundärer Hyperaldosteronisums
•
Hauptsächlich in Kombination mit anderen Diuretika wie
Thiaziden oder Schleifendiuretika
•
Aldosteron-Antagonisten vermindern Kaliumverluste
Dosierung
•
Allgemein: 1 - 2 mg/kg, 1 - 2x/T
Nebenwirkungen
•
Normalerweise schwach und reversibel
•
Hyperkaliämie, Hyponatriämie
•
Azidose
•
Dehydratation
•
Antiandrogene und gestagene Wirkungen
•
Senkung des Kortisolspiegels
•
Positiv inotrope Wirkung bei der Katze
Indikationen
Anwendung
Kontraindikationen •
Interaktionen
Referenz
Hyperkaliämie, nicht gleichzeitig mit Kaliumsupplementen
anwenden!
•
Azidose
•
Anurie, schwere Niereninsuffizienz
•
Vorsicht bei hepatischer Insuffizienz
•
Nicht als alleiniges Diuretikum bei Herzinsuffizienz anwenden!
•
ACE-Hemmer (Risiko der Hyperkaliämie)
•
Anti-hypertensive Mittel (verstärkte Wirkung)
•
Digoxin (reduziert clearance, verlängert Halbwertszeit)
•
Andere Kalium-sparende Diuretika (Hyperkaliämie!)
•
CliniPharm – Spironolacton:
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00000005/2017__F.htm
Pharmakologie II
43
4.9 Vasopressin (Antidiuretisches Hormon, ADH)
Wirkmechanismus
Indikationen
Anwendung
Dosierung
•
ADH ist ein Polypeptid mit 9 Aminosäuren: Glycin-Arginin-ProlinCystein-Cystein-Tyrosin-Phenylalanin-Glutamin-Asparaginsäure
•
Die Struktur ist mit Oxytocin sehr ähnlich
•
Interagiert mit zwei Rezeptoren: V1 (glatte Muskelzellen →
Vasokonstriktion) und V2 (renale Tubuluszellen → Antidiurese)
•
Diagnostisch zur Unterscheidung zwischen Diabetes insipidus
renalis und centralis
•
Diabetes insipidus centralis
•
Bei D. insipidus renalis sind die Zellen nicht auf Vasopressin
ansprechbar, und der Einsatz des letzteren deshalb sinnlos
•
Induktion des Schlundrinnenreflexes (Rd)
•
Als Peptidhormon wird Vasopressin gastrointestinal inaktiviert
→ intranasale, konjunktivale oder parenterale Applikation
•
Anwendung von Lysin-Vasopressin nicht empfohlen (kurze
Wirkungsdauer, milder Effekt)
•
Allgemein 0.2 - 0.5 IE/kg
•
Dosierung muss individuell angepasst werden (sehr variabel)
Pharmakologie II
Nebenwirkungen
44
•
Wasserintoxikation: zerebrales Oedem -> Depression,
Erbrechen, Salivation, Ataxie,
•
Muskeltremor, Konvulsionen
•
Hyponatriämie, Oedeme
•
Hämaturie
•
Darm-, Uteruskrämpfe
•
Bronchiale Konstriktion
•
Myokardischämie
Kontraindikationen •
Interaktionen
Referenz
Kardiorenale Insuffizienz mit Hypertension
•
Hypotone Dehydratation
•
Epileptische Anfälle
•
Allergie auf Vasopressin
•
Trächtigkeit
•
Hemmung der ADH-Wirkung: Heparin, Adrenalin (hohe Dosen),
Lithium, (Alkohol)
•
Potenzierung der ADH-Wirkung: Carbamazepin, Fludrocortison
•
CliniPharm – Vasopressin:
•
http://www.vetpharm.uzh.ch/WIR/00001100/0172__F.htm
Pharmakologie II
45
Schock
Pharmakologie II
46
5 Schock
5.1 Definition
Schock: Syndrom, das durch akute Verminderung der Sauerstoffversorgung lebenswichtiger
Gewebe gekennzeichnet ist.
Die Letalität des Schocks ist auch in der Humanmedizin immer noch sehr hoch:
sie beträgt 40 – 60% bei septischem und über 80% bei kardiogenem Schock!
Unsere pathophysiologischen Kenntnisse über das Phänomen Schock sind also immer noch
ungenügend. Deshalb wird in diesem Kapitel auf die neuesten Erkenntnisse an der
Forschungsfront eingegangen (siehe ab Kapitel 6) und auf einschlägige Literatur verwiesen.
Es ist anzunehmen,
dass verschiedene dieser experimentellen „Therapien“ in die
Routinepraxis Eingang finden werden.
5.2 Symptome
Parameter
Hypovolämischer S.
Kardiogener S.
Septischer S.
Hauttemperatur
Kalt
Kalt
Warm
Peripherer Kreislauf
Vasokonstriktion
Vasokonstriktion
Vasodilatation
Periphere Zyanose
Häufig
Häufig
Eher selten
Puls
Schwach,
fadenförmig
Schwach,
fadenförmig
Gespannt
Zentraler Venenpuls
Erniedrigt
Erhöht
Meist normal
Herzauskultation
Normal
Galopp,
Geräusche
Normal
Tabelle 1: Die verschiedenen Schockformen und ihre Symptome
Pharmakologie II
47
5.3 Aetiologie
Figur 1: Die multifaktorielle Ursache des Schocks
Pharmakologie II
48
5.4 Pathogenese
5.4.1
Die verschiedenen Schockformen
Schockform
HMV
Blutvolumen
↓↓
↓↓
↓
↓ bis normal
Drastisch reduzierte
Herzleistung
Septischer
Schock
↓, normal, ↑
↓, normal, ↑
Zellschaden gefolgt von
Verminderung des venösen
Rückflusses
Toxischer
Schock
↓
↓
Endokriner
Schock
↓
Hypovolämischer
Schock
Kardiogener
Schock
Pathogenese
Reduzierter venöser Rückfluss
Sequestration des Blutes,
Extravasation
↓ bis normal
Reduzierter venöser Rückfluss
(Addison, coma diabeticum)
oder reduzierte Herzleistung
(Thyreotoxikose)
Tabelle 2: Die verschiedenen Schockformen und ihre Effekte auf Herzminutenvolumen und Blutvolumen.
HMV: Herzminutenvolumen (s. auch Fig.2)
Figur 2: Die zwei circuli viciosi des Schocks
Pharmakologie II
5.4.2
49
Die Phasen des Schocks
1. „Kompensationsphase“
•
Volumenverlust → reduzierte Nierendurchblutung → Renin (juxtaglomeruläre Zone)
→ Angiotensin I → Angiotensin II → Aldosteron (RAAS-System)
•
Blutdruckabfall → Barorezeptoren (Pulmonalvenen, Aortenbogen) → N. vagus
→ ADH-Ausschüttung
•
Blutdruckabfall → Kreislaufzentrum (Medulla oblongata) → Nebennierenrinde
→ Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol (Ansprechbarkeit der adrenergen Gefässrezeptoren
erhöht)
→ Zentralisation des Kreislaufes (→ Herz , Leber, Gehirn)
2. „Dekompensationsphase“ bei Weiterbestehen der Hypovolämie
•
Vasokonstriktorische Wirkung wirkt stärker auf Venulen als auf Arteriolen, da die
entstehende Azidose die Ansprechbarkeit der Arteriolen auf A und NA reduziert
•
Freisetzung von Zytokinen (z.B. IL-8)
•
Stase, venöses pooling, Plasmaextravasation, Verstärkung der Hypovolämie
→ Hypotonie
3. Multiorganversagen
Das Multiorganversagen ist eine gefürchtete (letale) Spätfolge des Schocks. Die Pathophysiologie des Multiorganversagens steht heute im Zentrum der Forschung. Die
nachfolgende Darstellung fasst die Ergebnisse dieser Forschung zusammen.
•
Das Multiorganversagen ist im Prinzip auf eine Entzündungsreaktion in Gefässendothel
zurückzuführen, die wie folgt ablauft (vgl. Fig. 3)
•
Auslöser ist eine massive Freisetzung von NO in den sog. Schockorganen nach
Reperfusion. NO wird vom Enzym iNOS synthetisiert und löst die Freisetzung von
Zytokinen aus, wie z.B. Interleukin-8 (Il-8)
•
Neutrophile Granulozyten werden durch IL-8 chemotaktisch angelockt
•
Die Neutrophilen binden an spezifische Zelladhäsionsmoleküle, wie z.B. Selektine.
Durch Kontakt mit Integrinen und Immunoglobulinen (vgl. Tab. 3) wird die Bindung
verstärkt und die transendotheliale Migration eingeleitet.
•
Dabei schütten die Neutrophilen grosse Mengen von aggressiven Sauerstoffradikalen
•
aus (z.B. HO ), also Sauerstoffmoleküle mit ungepaarten Elektronen in der äussersten
Schale
•
Experimentell ist es gelungen, das Multiorganversagen auf allen 3 Stufen (IL-8,
Adhäsionsmoleküle und Sauerstoffradikale) therapeutisch auszunutzen und ganz oder
teilweise zu verhindern (vgl. Tab. 4)
•
Trotzdem ist noch mehr Forschung nötig, bis praxistaugliche Arzneimittel entwickelt
werden können
Pharmakologie II
50
Figur 3: IL-8 rekrutiert die Neutrophilen an Gefässwand; Integrine und Selektine sind für Adhäsion und
Transmigration zuständig (modifiziert von: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and
hemorrhagic shock, J. Trauma, 51: 408-415, 2001)
Pharmakologie II
51
5.5 Die Rolle der Adhäsionsmoleküle
•
Adhäsionsmoleküle sind Glykoproteine, die in 3 Klassen unterteilt werden: Integrine,
Selektine und Immunoglobuline
•
Diese Moleküle sind massgeblich an der Migration der Neutrophilen beteiligt, die
Rekrutierung der Neutrophilen ist biphasich:
•
Kontakt und Adhäsion: Selektine und Liganden
•
Feste Anhaftung und transendotheliale Migration: β-Integrine und Immunoglobuline
Tabelle 3: Die Rolle der verschiedenen Adhäsionsmoleküle im hämorrhagischen Schock. ICAM: intercellular cell
adhesion molecules, VCAM: vascular CAM, PECAM: platelet endothelial CAM
•
Die Hemmung der Interaktionen zwischen Adhäsionsmoleküle kann therapeutisch
genutzt werden…
Tabelle 4: Therapeutische Wirkung der Blockierung von Adhäsionsmolekülen mit Antikörpern
(bei Versuchstieren). mAb: monoklonaler Antikörper
Tab. 3 und 4 aus: Martinez-Mier, G., Toledo-Pereyra, L.H., Ward, P.A., Adhesion molecules and hemorrhagic
shock, J. Trauma, 51: 408-415, 2001
Pharmakologie II
•
52
Zudem bewirkten verschiedene kleinmolekulare Inhibitoren der Selektine eine drastische
Verminderung zweier wichtiger chemoattraktiver Substanzen: macrophage inflammatory
protein-2 und cytokine-induced neutrophil chemoattractant (s. “6. Neue therapeutische
Strategien”)
5.6 Therapie
Schock ist ein absoluter NOTFALL!
Irreversible Veränderungen sind schon innert 60 Minuten möglich!
Therapeutische Optionen beim Schock:
•
Volumenersatz
•
Vasoaktive Substanzen
•
Sauerstoff
•
Herzwirksame Substanzen
•
Glukokortikoide
•
Antibiotika
•
NSAIA’s
5.6.1
Volumenersatz
5.6.1.1 Bluttransfusionen
Indikation:
ausgedehnte Hämorrhagie/Hämolyse
Blutung gestoppt
Transfusionsblut in 3.8% Natriumcitrat
•
Möglichst frisch
•
Zuerst 50 ml langsam, Atmung beobachten
•
Nicht übertransfundieren (CAVE: Viskosität!)
•
Ev. in Kombination mit Elektrolytlösungen bei fortgeschrittenem Schockstadium (Verhältnis Blut:Elektrolytvolumen ≈1:3)
Pharmakologie II
53
5.6.1.2 Plasmaexpander (kolloidale Lösungen)
Indikation:
Volumenersatz bei normaler Zellzahl
Anforderungen
an Plasmaexpander:
Gleicher onkotischer Druck wie Plasma
Ausreichend lange Verweildauer
Harngängig, oder mindestens metabolisierbar
Pharmakologisch inert, d.h. keine biologische Wirkung
Keine Erhöhung der Blutviskosität
Temperaturunempfindlich, lange lagerfähig
... billig!
Tabelle 5: Die wichtigsten Charakteristika einiger Plasmaexpander
Pharmakologie II
54
Bemerkungen zu einigen Plasmaexpandern
Dextran 70
Dextran 40
•
Aus Bakterien gewonnenes Polysaccharid (Leuconostoc
mesenteroides)
•
Getrimmt auf 70‘000 MG
•
Als 6 - 10% Lösung in Elektrolyt oder 5% Glukose
•
Eliminiert durch Abbau zur Glukose → Urin
•
Dosierung: 4 - 40 ml/kg KGW
•
Indikation: Fortgeschrittener septischer Schock mit massiven
Mikrozirkulationsstörungen
•
Vorteile:
•
•
Rasche Senkung der Blutviskosität mit 10% Dextran 40
Lösungen (hyperonkotische Wirkung)
•
Verminderung der Erythrozytenaggregation
Dosierung: 10 - 15 ml/kg, Maximum: 20 ml/kg pro 24 Std,
kombiniert mit Elektrolytlösungen
Figur 4: Die chemische Struktur eines Dextranpolymers
Polyvinylpyrrolidon
(PVP)
•
Das erste am Menschen verwendete Plasmaersatzmittel
(Deutsche Armee im 2. Weltkrieg)
•
Organisches, synthetisch hergestelltes, Polymer
•
Nachteile: Enzymatisch unangreifbar, hochmolekulare Anteile
(>25‘000) nicht nierengängig, langfristige Speicherung in
Zellen des RES
•
Hydroxyethylstärke
(HES)
Hund: ev. Histaminfreisetzung
•
Besteht aus Amylopektin mit angehängten Hydroxyethylresten
(verlangsamen Abbau durch Serumamylasen)
•
Vorteil: nur halb so häufige anaphylaktische Reaktionen
verglichen mit Dextranen
•
Nachteil: keine antithrombotische Wirkung
•
Restliche Eigenschaften sind mit Dextranen vergleichbar
Pharmakologie II
55
5.6.1.3 Elektrolytlösungen (kristalloide Lösungen)
Therapeutische Ziele
Faustregel
•
Korrektur der Hypovolämie → Normotonie
•
Renale Funktion erhalten
•
Periphere Mikrozirkulation verbessern
•
Korrektur der Azidose
Falls Blutverlust x ml beträgt, dann ...
Ringer-Laktat
4x
Blut
0.5 x
Bei schwerer Azidose: 7.5% Natriumbikarbonat, ev. Tris-Lösungen
Kristalloide Lösungen sind in den meisten Fällen
genau so effektiv wie kolloidale Lösungen!!
Pharmakologie II
Tabelle 6: Tageshöchstmengen und maximale Infusionsgeschwindigkeiten einiger Glukoselösungen
NB:
5% Glukoselösung ...
•
Ist v.a. osmotisch und weniger energetisch wirksam
•
Eine energetische Versorgung eines Kalbes benötigte 120 l/Tag!!!!
•
40% Glukose Lösung: hypertonisch!!, verursacht Glukosurie
56
Pharmakologie II
57
5.6.1.4 Hypertone Lösungen
1980
2000
experimenteller Blutverlust von 40% bei Hunden
•
Reperfusion mittels 7% NaCl Lösungen (2400 mOsm!), 4 ml/kg
•
Resultat: 100% Überleben, dramatische Verbesserung des
Herzminutenvolumens, Normotonie erreicht, Blutgase und pH normalisiert
hypertone Lösungen (7.5% NaCl) alleine, oder in Kombination mit Dextran
•
Indikationen: hypovolämischer/hämorrhagischer Schock, septischer Schock
•
Dosierung: Hd: 7% NaCl/6% Dextran 70, 3-5 ml/kg, langsam infundieren
Fakten über hypertone Lösungen
•
250 ml 7.5% NaCl wirken wie 2 - 3 Liter isotonischer Lösungen
•
Eine Infusion mit einer 7.5% NaCl Lösung kann die Plasmaosmolarität
bis 390 mOsm erhöhen!
•
Eine Infusion mit 7.5% NaCl bewirkt eine drastische Erhöhung des
Natriums im Blut (bis 160 mEq/l, n: 140 – 155)
•
Eine Infusion mit hypertonen Lösungen beeinflusst die Expression
verschiedener Adhäsionsmoleküle (Selektine, Integrine)
→ Verminderung der Neutrophilenadhäsion
→ Reduzierte Organschäden
Kontraindikationen
•
Hypernatriämie (s. oben)
•
Hyperosmolarität (s. oben und vgl. Fig. 5, links)
•
Schwere Dehydratation
•
Ketazidose (Coma diabeticum)
Pharmakologie II
58
Figur 5: Links: Effekt von hypertonen Lösungen auf Serumosmolarität; Rechts: Expression von L-Selektin auf
Neutrophilen ist abhängig von Osmolarität des Milieus
Ref:
Rizoli, S., Kapus, A., Fan, J., Li, Y.H., Marshall, J.C., Rotstein, O.D., Immunomodulatory effects of
hypertonic ressucitation on the development of lung inflammation following hemorrhagic shock, J.
Immunol., 161: 6288-6296, 1998
Pharmakologie II
5.6.2
59
Vasoaktive Substanzen
Richtlinien zum Gebrauch von Katecholaminen:
•
Hohe Dosen von Katecholaminen sind zur Erhöhung der
Sauerstoffversorgung, sowie zur Verbesserung der Herzleistung nicht
empfehlenswert
•
Adrenalin darf wegen starker vasokonstriktorischer Wirkung im GIT nicht
eingesetzt werden. Nur im anaphylaktischen Schock ist Adrenalin das
Mittel der Wahl, und erst nach Volumenersatz!
Wirkungen:
• Inotrop auf Herz
• Broncholytisch
• Stimulation der β2-Rezeptoren → Hemmung der Histaminfreisetzung
durch Mastzellen
•
Noradrenaln ist Katecholamin der ersten Wahl zur Schocktherapie.
•
Dobutamin darf, erst nach Normalisierung des Blutvolumens, zur
Verbesserung der Herzleistung eingesetzt werden.
Isoproterenol
β-adrenerge Wirkung
→ positiv inotrop, Vasodilatation
Inhibitoren der
Phosphodiesterase
z.B. Milrinone, Amrinone,… (cf. Kapitel „Herz“)
Vorteile:
•
Positiv inotrop, Vasodilatation
•
Erhöhung der Herzleistung
•
Verminderung des pulmonalen sowie systemischen
Gefässwiderstands
Nachteile:
•
Induktion einer Thrombozytopenie
•
Relativ lange Halbwertzeit (20 bis 45 min)
Indikation:
Sollten zur Therapie eines gravierenden Herzfehlers (v.a. wenn
Katecholamine keine Wirkung zeigen) reserviert werden!
CAVE:
Einsatz erfordert sorgfältiges Monitoring wegen des markanten
Einflusses dieser Substanzen auf dem Vasotonus!
Pharmakologie II
5.6.3
•
60
Sauerstoff
Initial 40 - 100% O2
CAVE: Bei gestörter Mikrozirkulation wird O2-Versorgung nicht wesentlich verbessert!
Beseitigung der hämodynamischen Störungen ist wirksamer zur Verbesserung der
O2-Versorgung!
5.6.4
Herzwirksame Substanzen
s. Kapitel „Herz“
Digoxin
Glukagon
•
Rasche Wirkung durch i.v. Applikation
•
Indikation: kardiogener Schock
•
Vorteile
•
•
•
Positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkungen
•
Verminderung der Mucosa-Schäden im Darmbereich
•
Keine Arrhythmien
•
Wirkt auch wenn β-Rezeptoren blockiert sind
Indikationen
•
Hämorrhagischer Schock
•
(Toxisch-induzierter) Kardiogener Schock, insb. infolge
Überdosierung von β-Blocker oder Ca-Kanal-Blocker (z.B.
Verapamil)
Dosierung
•
50 µg/kg, iv, Hd
•
Msch: 1-10 mg/h als Dauerinfusion, bis über 100 mg total
ev. nötig
Pharmakologie II
61
Figur 6: Die Wirkung des Glukagons über Adenylatzyklase und cAMP in einer Herzmuskelzelle. Aktivierung der
Adenylatzyklase bildet den Link zwischen β-Rezeptor und Glukagon-Rezeptor.
Modifiziert von: Joye, F., Orrillard, M., Marion, F., Michoux, I., Parisot, R., Intoxication sévère par olanzapine
®
(Zyprexa ). Effet bénéfique du glucagon, Ann. Fr. Anesth. Réanim., 18: 686-690, 1999
5.6.5
Glukokortikoide
Vorteile der Kortikosteroide im Schock.
•
Hemmung der Phospholipase A2
→ Hemmung der Plättchenaggregation
→ Verbesserung der Mikrozirkulation
→ Hemmung der Freisetzung vasoaktiver Substanzen
•
Palliative Wirkung
•
Erhöhte Ansprechbarkeit adrenerger Rezeptoren
Indikationen
Septischer, kardiogener und anaphylaktischer Schock
Dosierung
Folgende Angaben stammen aus der Humanmedizin
Pharmakologie II
•
62
Behandlung mit höheren Dosen führt meistens zum Verschwinden der positiven Effekten
nach Ende der Therapie, deshalb…
Die positive Wirkung von Kortikosteoriden im septischen
Schock manifestiert sich nach neusten Erkenntnissen (2001)
nur im niedrigen Dosisbereich
Pharmakologie II
5.6.6
63
Antibiotika
Indikationen
Sepsis, canine streptococcal toxic shock syndrome (nekrotisierende
Fasciitis, ähnlich S. aureus bei Msch), Trauma
→ Bakterizide Antibiotika
CAVE
5.6.7
Vermeide Aminoglykoside (Nephro-, Ototoxizität, Mikrozirkulation)
NSAIA’s
z.B. Ibuprofen: 12.5 mg/kg (Hd)
•
Hemmung der Synthese von Thromboxan A2, antithrombotisch
•
Erhöhung des art. Blutdruckes, Verbesserung der Nierendurchblutung
•
Verminderung der Sauerstoffradikalproduktion, Verminderung der Azidose
•
Verbesserung der mesenterischen Perfusion
Kettelhut et al.: eine einzige Injektion von Ibuprofen schützt Ratten gegen TNF-induzierten
Schock
Figur 7: Die kumulierte Letalität von Ratten die entweder mit TNF alleine (4µg/g)
oder TNF und 20 mg/kg Ibuprofen behandelt wurden
Ref: Kettelhut, I.C., Fiers, W., Goldberg, A.L., The toxic effects of tumor necrosis factor in vivo and their
prevention by cyclooxygenase inhibitors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 4273-4277, 1987
Pharmakologie II
64
5.7 Neue therapeutische Strategien
5.7.1
Antikörper gegen IL-8
Überlegung
•
Der Organschaden ist grösser nach Reperfusion als während der
eigentlichen Schockphase
•
Neutrophile Granulozyten sind massgeblich an der
Schadenentstehung beteiligt
•
IL-8 ist das wichtigste chemoattraktive Zytokin für neutrophile
Granulozyten
Ziel: Hemmung der IL-8 Aktivität
Figur 8: Mikroskopische Untersuchungen der Effekte von Anti-IL-8 Antikörper im Lungengewebe von
Kanninchen. Links: Anti-IL-8, rechts: Kontrollantikörper. Vergrösserung: 92x
Figur 9: Die Effekte der Anti-IL-8 Antikörper
auf der Zellenzusammensetzung in
Bronchioalveolarlavage.
Anti-IL-8 bewirkt eine drastische
Herunterregulierung der
Neutrophilenzahlen.
Ref.: Sekido, N., Mukaida, N., Harada, A., Nakanishi, I., Watanabe, Y., Matsushima, K., Prevention of lung
reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against interleukin-8, Nature, 365: 654-657, 1993
Pharmakologie II
5.7.2
65
Antikörper gegen Selektine
→ Monoklonaler Antikörper gegen E-Selektin im Verlauf von septischem Schock
Resultate:
•
Multiorganversagen aufgehoben in 8 von 9 Patienten
•
Verminderung der Schocksymptome
•
Alle Patienten mit Antikörper gegen Mäuseantikörper am Ende der
Behandlung
Ref.: Friedman, G., Jankowski, S., Shahla, M., Goldman, M., Rose, R.M., Kahn, R.J., Vincent, J.L.
Administration of an antibody to E-Selectin in patients wit septic shock, Crit. Care Med., 24: 229-233,
1996
5.7.3
Neutralisierung der „macrophage migration inhibitory factor (MIF)“
Überlegung
•
MIF von Hypophysenzellen, Monozyten und Makrophagen im
Verlauf einer Infektion freigesetzt
•
MIF verursacht Produktion von Entzündungsmediatoren
•
MIF ist ein Gegenspieler der Glukokortikoide
und...
•
Ausschalten des MIF-Gens ini Mäusen verursacht Resistenz gegen
Endotoxämie oder toxischen Schock nach S.aureus Infektion
Figur 10: In einer Studie mit Mäuse zeigte
der anti-MIF Antikörper eine Schutzwirkung
gegen E. coli-Peritonitis. Die Mäuse zeigten
eine signifikant höhere Überlebensrate mit
Anti-MIF Behandlung.
Ref.: Calandra, T., Echtenacher, B., Le Roy, D., Pugin, J., Metz, C.N., Hültner, L., Heumann, D., Männel, D.,
Bucala, R., Glauser, M.P., Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory
factor, Nat. Med., 6: 164-170, 2000
Pharmakologie II
5.7.4
66
Perfluorocarbons
Mögliche Anwendungen:
•
Blutersatz (Oxygent®) in elektiven Operationen
•
„Partiell Flüssige Ventilation“ (PLV): Sauerstoff gelöst in Flüssigkeit in die Lunge
transportiert (LiquiVent®)
Beide Medikamente durch Fa. Alliance Pharmaceurical Corp (San Diego, CA, USA)
vermarktet
Basieren auf Perfluorooctylbromid (Perflubron, C8F17Br)
Figur 11: Die Linearstruktur des Perflubrons
Figur 12: Die 3D-Struktur des Perflubrons (Spiralig aufgerolltes Molekül).
Brom- und Fluor-Atome sind angezeigt
Pharmakologie II
67
Chemische Eigenschaften eines Perfluorocarbons
•
Hoch hydrophob (Octanol / Wasser ≈ 7 / 1)
•
∼ doppelt so viskös wie Wasser (Dichte: 1.8 g/ml)
•
Ideales Milieu zum Sauerstofftransport
53 ml O2 per 100 ml Perflubron (20 x mehr als in NaCl)
•
Surfactant-ähnliche Eigenschaften
Verminderung der Oberflächenspannung in den Alveolen
•
Positiver Verteilungskoeffizient auf einer Oberfläche
Anwendungsmöglichkeit: Carrier-Substanz für Medikamente
•
Nicht metabolisiert, durch Ausdünstung eliminiert
Oxygent®/Liquivent®
•
60% Gewicht/Volumen Emulsion mit Phospholipid als Surfactant
Figur 13: Ein Molekül
®
®
Oxygent /Liquivent besteht aus
einem Perfluorocarbon-Kern zum
Sauerstofftransport und einer
Schicht Phospholipid (surfactant) zur
Verbesserung der Wasserlöslichkeit
Indikationen
•
Oxygent®: Temporärer Blutersatz, Ersatz zur Transfusion
•
Neu, Liquivent®: sog. „partial liquid ventilation“ (PLV) nach akutem
Lungentrauma
•
Partial liquid ventilation (PLV):
•
Lunge mit einem Volumen PFC gefüllt, Patient mechanisch mit
Luft ventiliert
•
Alveolen bleiben durch PFC-Füllung offen → Vermeidung von
Atelektasen
Pharmakologie II
68
A
Figur 14: Schematische Darstellung der PLV.
A: Luft,
B: Perfluorocarbon
Indikationen für PLV:
•
Schock (insb. Folgeschäden des septischen Schocks),
•
Aspiration,
•
Verbrennungen, Pneumonie,
•
versch. Traumata
Vorteile der PLV mit Perfluorocarbon
Entzündungshemmende Wirkung
Verminderung der Sauerstoffradikalfreisetzung
Verminderte Neutrophilenadhäsion
→ Reduzierte Transmigration → Reduzierter Schaden
Reduktion der TNF-α-Freisetzung
Pharmakologie II
69
Figur 15: Histologische Bilder des Lungengewebes von Kanninchen (A: 100x, B: 500x) 4.5 Std nach intravenöser
Injektion von LPS. Links: konventionelle Ventilation, Rechts: PLV
Figur 16: Anzahl Neutrophilen pro mikroskopischen Gesichtsfeld (hpf) in Lungen von mit LPS intravenös
injizierten Kanninchen. CMV: konventionelle Ventilation, PLV: partial liquid ventilation.
Ref (Fig. 15 und 16): Rotta, A.T., Steinhorn, D.M., Partial liquid ventilation reduces pulmonary neutrophil
accumulation in an experimental model of systemic endotoxemia and acute lung injury, Crit. Care Med., 26:
1707-1715, 1998
®
Oxygent : http://www.allp.com/Oxygent/OX.HTM
®
Liquivent : http://www.allp.com/LiquiVent/lv.htm
Pharmakologie II
5.7.5
70
Inhibitoren der Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
Das Enzym Poly (ADP-Ribose) Polymerase
•
Hohe Expression im Kern jeder eukaryontischen Zelle
•
Bindet an DNA-Schäden, bevorzugt Einzelstrangbrüche
•
Produziert Nukleinsäure-ähnliche Polymeren nach Bindung
•
Braucht NAD+ als Ausgangssubstanz für die Polymersynthese
•
Über 95% der Polymeren werden an das Enzym selber gebunden
•
Die durchschnittliche Halbwertszeit der Polymeren ist ca. 2 Minuten
Hinweis auf einer Rolle von PARP in septischem Schock
•
PARP knockout Mäuse sind gegen extrem hohe Dosen von LPS geschützt:
90% der Tiere überlebten eine intraperitoneale Injektion von 40 mg/kg LPS
Figur 17: Die Anzahl der überlebenden
Tiere nach einer einmaligen
intraperitonealen Injektion von 40
mg/kg LPS. PARP-1 +/+: Wildtiere,
PARP-1 -/-: knockout Mäuse
Pharmakologie II
71
Pharmakologie II
72
Figur 19: Einige der verwendeten PARP-Inhibitoren
Ref. (Fig. 17 und 18): Oliver, F.J., Ménissier-de Murcia, J., Nacci, C., Decker, P., Andriantsitohaina, R., Muller, S.,
de la Rubia, G., Stoclet, J.-C., de Murcia, G., Resistance to endotoxic shock as a consequence of defective NFκB activation in poly(ADP-ribose) polymerase-1 deficient mice, EMBO J., 18: 4446-4454, 1999
Pharmakologie II
73
ZNS
Psychopharmaka
Pharmakologie II
74
6 Psychopharmaka
im engeren Sinne....
•
Neuroleptika
("Major
Tranquilizers")
antipsychotisch*, sedativ, anxiolytisch, kein Schlaf
•
Phenothiazine
•
Butyrophenone
*) beim Tier: vegetative Folgen: Defäkation, Tachykardie, Mydriasis, Piloerektion etc.
•
•
•
Ataraktika
("Minor
Tranquilizers")
nicht antipsychotisch, sedativ, anxiolytisch, kein Schlaf
Alpha-2-
sedativ, analgetisch, muskelrelaxierend
Agonisten
•
Xylazin
•
Medetomidin (mit Antagonist Atipamezol)
•
Detomidin (mit Antagonist Atipamezol)
Clomipramin
(Serotoninwiederaufnahmehemmer)
•
Benzodiazepine (mit zugehörigen Antagonisten)
gegen obsessives, stereotypes Verhalten
im weiteren Sinne...
•
Sedativa ⇒ Hypnotika ⇒ Narkotika
Barbiturate
Propofol
Metomidat
•
Antiepileptika
Barbiturate
Phenytoin
•
Zentrale
Analeptika
Pentetrazol
Doxapram
Lobelin
Amphetamin
•
Zentrale Muskelrelaxantien
Guaifenesin
Pharmakologie II
75
6.1 Neuroleptika
Neurolepsie: "psychophysiologische Umstimmung"
•
Zähmung
•
Anxiolyse
•
Emotionen/Aggressionen ↓
•
Spontanaktivität ↓
•
Ausdrucksmotorik ↓
•
Antriebsminderung
•
Verharren: Katalepsie, "Flexibilitas cerea"
aber: Denkfähigkeit i.o., Ansprechbarkeit i.o. und Stell- und Haltereflexe i.o.
6.1.1
Die Wirkstoffe
•
Phenothiazine: Chlorpromazin, Acepromazin
•
Butyrophenone: Azaperon
6.1.2
Wirkmechanismen
Interferenz mit aromatischen Aminen (Dopamin, Adrenalin, Serotonin, auch Histamin) Rezeptorblockade/verminderte Aufnahme von Dopamin in die Vesikel
6.1.3
Wirkungseintritt erkennbar an....
•
Ptosis (Senkung der oberen Augenlider)
•
Nickhautvorfall
•
Penisvorfall
•
Trockenheit der Nase/Flotzmaul
•
Verminderte Abwehrreaktionen (Innenseite des Ohres)
•
Ringelschwanz bei Schweinen wird gerade, schlaff.
6.1.4
Indikationen
allein
kombiniert
•
Zähmung
•
Beruhigung
•
Stress (Transport)
•
Reisekrankheit, Autokrankheit (antiemetisch)
•
Ferkelfressen
•
Vorbereitung zur klin. Untersuchung
•
chron. Juckreiz
•
Narkosevorbereitung
•
Neuroleptanalgesie, in Kombination mit Opioidanalgetika
Pharmakologie II
NB: Neuroleptika sind keine Analgetika, Hypnotika oder Narkotika!
76
Pharmakologie II
6.1.5
77
Nebenwirkungen
zentrale
periphere
•
Poikilothermie
•
Störungen der Kreislaufregulation (Puls ↑, Blutdruck ↓)
•
verstärkt Morphinwirkung (erwünscht bei Neuroleptanalgesie)
•
verstärkt Wirkung von Sedativa, Neurotoxinen sowie Alkohol (Msch.)
•
antiemetisch (cave: Vergiftung!)
•
antihistaminerg
•
antiserotonerg (Vasokonstriktion)
•
antiadrenerg (Vasodilatation, peripher)
•
antidopaminerg (Tremor, Dyskinesie, Rigidität der Mm.)
NB: Neuroleptika nicht bei Vergiftungen, weil ...
•
Kreislauf weiter destabilisiert
•
Emesis verhindert
•
Wirkung von Neurotoxinen verstärkt wird.
6.2 Ataraktika ("Minor Tranquilizers")
6.2.1
Wirkungen
Die Wirkungen sind abhängig von Spezies, Alter und Krankheitszustand.
•
sedativ
•
anxiolytisch
•
zentral muskelrelaxierend
•
krampflösend (Vergiftungen)
•
nicht antipsychotisch
•
nicht hypnotisch
6.2.2
Wirkstoffe
•
Benzodiazepine
•
Diazepam (Valium)
•
Climazolam
•
Benzodiazepinantagonist: Sarmazenil (wirkt innert 1-2 min!)
Pharmakologie II
6.2.3
•
78
Wirkmechanismen
verstärken die GABAerge (inhibitorische Wirkung) im limbischen System
GABAA Rezeptor-Komplex:
Cl- Kanal
Picrotoxinin
Bindungsstelle
Benzodiazepin
Bindungsstelle
α
β
Ethanol
Bindungsstelle
γ
α
β
GABA
Bindungsstelle
Barbiturat
Bindungsstelle
Nervenzellmembran
6.2.4
Indikationen für Benzodiazepine
•
Tetanus
•
Krampfzustände bei Vergiftungen
•
Epilepsie (Status epilepticus)
•
Behebung von Luxationen
•
Rheumatische Schmerzen
•
Kombinationsnarkose (Pfd, Hd, Ktz)
•
Krankheitsbedingte Inappetenz (bei allen Spezies appetitsteigernd)
6.2.5
Nebenwirkungen
•
Erregungszustände bei Ktz
•
Paradoxe Wirkung bei Erregungszuständen anderer Spezies
•
nach hohen i.v. Dosen ev. Atemdepression
Pharmakologie II
79
6.3 Alpha-2-Agonisten (Wirkung durch Antagonisten revertiert)
Xylazin
6.3.1
Wirkungen (je nach Spezies)
•
Rd:
sedativ, muskelrelaxierend, analgetisch
•
Hd:
sedativ, muskelrelaxierend
•
Pfd: sedativ
•
Ktz: emetisch (innert 5 min)
•
alle: sekretionshemmend (Narkoseprämedikation)
6.3.2
Wirkmechanismus
•
α2-adrenerger Agonist
•
Polysynapsenhemmstoff im ZNS
•
Zustand zw. Schlaf und Narkose
•
zentrale Muskelrelaxation, Analgesie
•
lokalanästhetisch
•
antiadrenerg, anticholinerg ("vegetative Dämpfung")
NB: chron. Schmerz reduziert analgetische Potenz von Xylazin; Minderwirkung hält über 3
Wochen nach Beseitigung der chronischen Schmerzen an.
6.3.3
Nebenwirkungen
•
leichte Atemdämpfung
•
Herzfrequenz ↓
•
Blutdruck, Temp. eher ↓
•
Emesis (Empfindlichkeit: Schwein < Hund < Katze*)
•
bei Schaf: paradoxe Stimulation: Speicheln
* Xylazin bei Katze als Emetikum (vgl. Kapitel “Magen-Darm-Trakt”)
Pharmakologie II
6.3.4
80
Anwendungsbeispiele
RIND
i.m. Dosis
Analgesie
Mm.relax.
Sedation
0.05 mg/kg
20 min (+)
20 min
50 min*)
0.10 mg/kg
30 min (++)
30 min
90 min**)
0.20 mg/kg
40 min (++)
50 min
180 min***)
*)
Leitungsanästhesie, Klauenverband, rektale Untersuchung
**)
Klauenbehandlung, Strichkanal, oberflächliche Wundnähte
***)
Zitzenamputation, Hornamputation, Kaiserschnitt (liegend), zusätzlich Leitungsanästhesie!
PFERD
•
0.5 - 1 mg/kg i.v., 0.5 mg/kg i.m.
•
für schmerzhafte Eingriffe: Kombination mit Acepromazin, Ketamin,
Inhalationsnarkotika
•
Injektionsanästhesie "Zürich": Xylazin-Ketamin-Climazolam (Sarmazenil als
Antagonist, bis zu 60 - 80 min Anästhesiedauer)
HUND
•
1 mg/kg i.v., 2 mg/kg i.m.
•
v.a. Sedation, leichte Analgesie im Kopf/Nackenbereich (nicht an Extremitäten)
•
als Narkoseprämedikation (Intubation etc.)
•
für schmerzhafte Eingriffe: Kombination mit Ketamin (siehe unten)
•
cave: Erbrechen als Nebenwirkung
SCHWEIN
Xylazin unbrauchbar, benötigt toxische (20 - 30 mg/kg) Dosen
ZOOTIERE
Spezies
Sedation (mg/kg)
Immobilisation (mg/kg)
Gazelle
1.0
2-4
Bison
0.1 (!)
0.6 (!)
Löwe
?
8.0
Zebra
3 - 5.0
?
Giraffe
Cave: Blutdruck!
Pharmakologie II
6.3.5
81
Andere Alpha-2 Agonisten
Medetomidin, Detomidin (α-2-adrenerge Agonisten wie Xylazin)
•
Medetomidin: Hd, Ktz, Detomidin: Rd, Pfd
•
viel potenter als Xylazin (Dosis bis 100x kleiner!)
•
sedativ, analgetisch, in hohen Dosen: muskelrelaxierend
•
analgetische Wirkung: speziesabhängig, besser wenn Tier ruhig gestellt
•
Nebenwirkungen: wie bei Xylazin, aber länger anhaltend
•
Wirkung reversierbar durch α-2-Antagonisten: Atipamezol (Antisedan)
6.4 Clomipramin – „Serotonin reuptake inhibitor“
•
ClomicalmR
•
aus der Humanmedizin eingeführt (tricyclische Antidepressiva)
•
hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin in die synaptischhen Vesikel
•
serotoninerge Neurone in den Raphé-Kernen (Kleinhirn, Vorderhirn), beinflussen
Stimmung und Vigilanz
•
Indikation: obsessive, kompulsive Verhaltensstörungen, rekurrente Gedanken,
Stereotypien (Msch)
•
Beim Hund: „separation anxiety“, stereotypisches Schwanzjagen, Selbstzerstümmelung
•
Clomipraminanwendung immer in Kombination mit Verhaltenstraining (inkl.
Hundebesitzer !)
6.5 Sedativa → Hypnotika → Narkotika → (Euthanasie)
Barbiturate: Wirkung je nach Dosis!
Beispiel Katze:
Pentobarbital
•
3 mg/kg i.v.:
→ Sedation
•
> 3 < 20 mg/kg i.v.: → Hypnose
•
ab 25 mg/kg i.v.:
6.5.1
→ Anästhesie
Wirkmechanismus
Binden an Barbituratrezeptor, welcher mit GABA-Rezeptor assoziiert ist.
Verstärken GABA-Bindung am Rezeptor und verlängern damit Oeffnung des Cl-Kanals (ähnlich Benzodiazepine, aber andere Bindungsstelle und Kanalwirkung etwas anders)
Pharmakologie II
Wirkort
82
Formatio reticularis ("Wachsystem")
(≠ Benzodiazepine, welche im limbischen System wirken)
Pharmakologie II
6.5.2
83
Eigenschaften
•
Langwirkende "klassische" Barbiturate: Barbital, Phenobarbital als Antiepileptika
(s. dort), für Narkose ungeeignet.
•
Kurzwirkende Barbiturate: Hexobarbital, Amobarbital (als Anästhetika)
•
Ultrakurzwirkende B.: Thiobarbiturate: Thiopental zur Anästhesieeinleitung
Anwendung strikt i.v. (paravenöse Schäden); Bewusstseinsausschaltung während der
Injektion. Intubationsbereit nach 1 min, Wirkdauer ca. 15 min.
GABAA Rezeptor-Komplex:
Cl- Kanal
Picrotoxinin
Bindungsstelle
Benzodiazepin
Bindungsstelle
α
β
Ethanol
Bindungsstelle
γ
α
β
GABA
Bindungsstelle
Barbiturat
Bindungsstelle
Nervenzellmembran
Pharmakologie II
84
Kurz- und ultrakurzwirkende Barbiturate
Vorteile:
antikonvulsiv
senken Sauerstoffverbrauch im ZNS
wirken rasch (keine Wartezeit)
Nachteile:
nur i.v. injizierbar
Atemdepression (initiale Apnoe)
Blutdruckabfall
arrhythmogen
z.T. unzureichende Analgesie
unruhige Aufwachphase
ev. Kumulationseffekt
N.B.
Bezüglich narkotischer Wirkung von Barbituraten: vgl. Uebersicht “Narkosestadien”
im Kapitel “Inhalationsnarkotika”.
6.5.2.1 Propofol
•
chemisch ≠ Barbiturate
•
sehr schnell und kurz wirksam: wirkt 4 - 5 min
•
Erholungszeit: nur 20 - 40 min
•
keine Gewebsreizung bei paravenöser Injektion
Pharmakokinetik
sehr rasch biotransformiert: keine Kumulation (Nachinjektion
möglich!)
sehr lipophil (VD bei Hd 41 l/kg!)
Applikation: i.v.
Nebenwirkungen
Blutdruckabfall
leichte Tachykardie
Apnoe (bei zu rascher Injektion)
Kontraindikationen
Herz-, Leber-, Nieren-, Atemfunktionsstörungen
Interaktionen
nach Prämedikation mit Benzodiazepinen oder Neuroleptika:
→ Wirkungsverstärkung, Dosisreduktion bis zu 40%
Pharmakologie II
85
6.5.2.2 Metomidat (Hypnodil - nicht mehr im Handel)
•
für Schweine (und Vögel)
•
Wirkmechanismus ähnlich wie Barbiturate
•
tiefe, relative kurze Hypnose (Schweine 20 - 60 min, Vögel 70 - 170 min)
•
wenig analgetisch, kombiniert mit Neuroleptikum (Azaperon, Stresnil)
•
aber operationsreife Anästhesie (Schweine)
•
Applikation: i.v. bei Schwein, i.m. bei Vögeln
Nebenwirkungen
Tremor
Kreislauf/Atemdepression
starke Venenreizung
lange Absetzfrist: 5 Tage
6.5.2.3 Ketamin
≠ andere Injektionsnarkotika: "Dissoziative Anästhesie"
Wirkmechanismus
NB:
Bindung an NMDA-Rezeptor → blockiert assoziierten Na+, K+,
Mg++-Ionenkanal
N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor: Agonist: Glutamat, d.h. der erregende
Neurotransmittor!)
Wirkeigenschaften
starke „Analgesie“
oberflächlicher Schlaf
Katalepsie
Cave:
Vorteile
Katalepsie → verhindert Schmerzreaktion, unbedingt Dosis einhalten
- Applikation: i.m., i.v. (bei Hund und Pferd immer mit Sedativum)
- nach i.m.: Wirkung nach 3 - 10 min Wirkdauer: 15 - 45 min
unterstützt Herz-/Kreislauffunktion: inotrop!
antiarrhymthmisch
Larynx-/Pharynxreflexe erhalten
gute somatische Analgesie
leicht kombinierbar
Pharmakologie II
Nachteile
86
viszerale Analgesie ungenügend
keine Muskelrelaxation
erhöhte Sekretion im Respirationstrakt
leichte Atemdepression
Lid-/Korneareflexe erhalten: Augen mit Salbe schützen
Hyperakusis (durch Sedativum verhindert)
bei Ueberdosierung: zentrale Erregung/Krämpfe
bei Pferd und Hund initiale Erregung/Krämpfe auch bei
Normaldosis, deshalb Prämedikation mit Xylazin oder
Benzodiazepin
Herz: positiv inotrop/chronotrop
Kontraindikationen
Nierenpatienten
Schädeltrauma
Tachykardie
Pharmakologie II
87
6.6 Antiepileptika
Epilepsie
Gekennzeichnet durch anfallsweises Auftreten von Bewusstseinsstörungen und abnormer
motorischer Aktivität (Stereotypien, Zuckungen, tonisch-klonische Krämpfe).
Pathogenetisch
Extreme Synchronisation von Neuronenaktivität: Schrittmacherfunktion.
Ursachen beim Tier
Entzündliche Herde, Tumoren, Vergiftungen: vor allem beim Hund, ev. Katze.
Verlauf
Fokaler (einseitiger) Anfall: Schrittmacher in Cortex
Generalisierter Anfall: Schrittmacher in Formation reticularis;
Ausfall vegetativer Zentren: "grand mal"; Anfälle ohne Pausen: Status epilepticus (Notfall:
Erstickungsgefahr!).
ANTIEPILEPTIKA "Antikonvulsiva" (Uebersicht)
Antiepileptikum
Epilepsieform
Generalisierte Anfälle
Kleine generalisierte
Anfälle (petit mal)
Phenobarbital
Geeignet für
Fokale (partielle)
Anfälle
Hund
Katze
+++
+++
ja
ja
Grosse generalisierte
Anfälle (grand mal)
Primidon
-
+++
+++
ja
?
Phenytoin
-
+++
+++
nein
ja
Carbamazepin
-
+++
+++
nein
?
Ethosuximid
+++
-
-
nein
nein
Valproinsäure
+++
++
++
nein
?
Diazepam
++
+
+
ja*
ja
Clonazepam
++
+
+
ja*
?
Nitrazepam
++
+
+
?
?
* Wegen Toleranzentwicklung nur zur Statusbehandlung.
Pharmakologie II
6.6.1
88
Medikamente für Dauertherapie
Phenobarbital
Primidon
Primidon ist das "-deoxy“-Analog von Phenobarbital; wird im Organismus zu Phenobarbital
und einem anderen schwach wirksamen Metaboliten umgewandelt. Wirkmechanismus: reduzieren Erregbarkeit der Neuronenmembranen; verstärken Wirkung des (hemmenden) Transmittor GABA.
Pharmakokinetik
Eliminationshalbwertszeit von Phenobarbital: 25-90 h bei Hund, 3443 h bei Katze. Wegen Enzyminduktion verkürzt sich die
Halbwertszeit bei Dauerbehandlung.
Indikationen
Generalisierte und fokale Anfälle.
Applikation
Oral: 5 - 6 mg/kg/Tag Phenobarbital, 3 x 12 - 16 mg/kg/Tag
Primidon.
Wichtig
Besitzerinformation: in der ersten Woche noch Anfälle möglich; bei
Initialdosis: sedative Wirkung unangenehm.
Phenytoin
Bei Hund wegen zu kurzer Eliminationshalbwertszeit (2 - 6h) nicht für Dauerbehandlung
geeignet.
Bei Katze 24 - 108 h, 3 - 5 mg/kg/Tag, p.o. ab 10 mg/kg toxisch.
6.6.2
Medikamente zur Unterbrechung eines Status epilepticus
Benzodiazepine
Indikation: rasche Unterbindung eines Status epilepticus. Beispiel: Diazepam, i.v. 0.5 - 1.0
mg/kg. Wirkung tritt sehr rasch ein, hält aber beim Hund nur kurz an (Wiederholung, nachher
Einstellen mit Phenobarbital).
Pharmakologie II
89
6.7 Zentrale Analeptika
Stammhirnanaleptika
•
wirken v.a. auf das Atem- und Kreislaufzentrum erregend (Formatio reticularis)
•
in hohen Dosen: neuromuskuläre Krämpfe ("Stammhirnkonvulsiva")
Somatoanaleptika
6.7.1
Pentetrazol (Cardiazol)
•
bei Narkosezwischenfällen mit Atemdepression, bei Vergiftungen mit
Narkotika/Hypnotika: bis zur Einleitung wirksamerer Massnahmen wie z.B. künstliche
Beatmung, O2/CO2, forcierte Diurese, Urin-pH etc.
•
Applikation: i.v., Dosierung nach Wirkung (5 - 10 mg/kg)
•
Wirkdauer: kurz (Halbwertszeit Hund: 1.5 h)
6.7.2
Doxapram
•
schwache Wirkung auf Atemzentrum, wirkt v.a. auf Chemorezeptoren des Aortenbogens
•
bei postnarkotische Atemstörungen, Asphyxie des Neugeborenen
•
bei Hund und Katze: 1 - 2 mg/kg i.v.
6.7.3
Weitere Atemstimulantien
Lobelin
Wirkt auf Chemorezeptoren des Aortenbogens, wird zur
diagnostischen Atemstimulation (Pferd) eingesetzt; ebenso bei
Asphyxia neonatorum.
Nalorphin
Als Antagonist bei Morphin-induzierter Atemdepression
Psychoanaleptika
Coffein, Amphetamin (Todesfälle, Sucht)
6.7.4
Coffein
Bestandteil zahlreicher Kombinationspräparate (z.B. mit Ephedrin)
[indirektes Sympathomimetikum und zentral erregend] und Digitalispräparaten (vide infra).
Indikation
Herz- und Kreislaufschwäche bei Infektionskrankheiten
Applikation
5 - 10 mg/kg, 3 x die, i.v., s.c.
Wirkdauer
Hund kurz (Halbwertszeit ca. 3 h)
Pferd länger (Halbwertszeit ca. 20 h)
Pharmakologie II
6.7.5
90
Amphetamin
•
abgesehen von zentraler Wirkung v.a. periphere Kreislaufwirkung (s. dort)
•
Suchtpotential (Betäubungsmittelgesetz)
•
zentrale Wirkung auf Cortex (Dopaminfreisetzung)
•
Appetitzügler! Atemstimulation schwach
•
peripher: Blutdruckanstieg
Applikation
0,1 - 0,3 mg/kg i.m.
Wirkdauer
über 5 h (Kreislaufwirkung)
D O P I N G!
6.8 Zentrale Muskelrelaxantien (Xylazin, Benzodiazepine u.a., s. dort)
6.8.1
Guaifenesin (Myolaxin)
•
Hemmung polysynaptischer Reflexbahnen im Stammhirn und Rückenmark
•
wirkt auch sedativ/hypnotisch, analgetisch
Indikationen
Prämedikation von Inhalationsnarkosen
Applikation
Pferd/Rind: 100 mg/kg, i.v. langsam
Wirkdauer
ca. 15 min
Nebenwirkungen
Hämolyse
Pharmakologie II
91
Inhalationsnarkotika
Pharmakologie II
92
7 Inhalationsnarkotika
Substanzen
Gase
Stickoxydul
Dämpfe
Äther, Halothan, Methoxyfluran, Enfluran
Pharmakologie II
93
7.1 Wirkmechanismen
(s. Abb. auf vorgängiger Seite)
kontrovers, jedenfalls scheinen spezifische Bindungen/chem. Reaktionen ausgeschlossen
(Xenon, ein reaktionsträges Edelgas, induziert Narkose!)
Lipidtheorie
•
physikalische Wirkung
•
Narkosewirkung ~ Lipidlöslichkeit (=Voraussetzung)
•
Wirkung bei 0.04-0.07 mol/L Lipidphase
•
Lipidphase = Synapsenmembranen
7.2 Pharmakokinetik der Inhalationsnarkose (s. Abb. folgende Seite)
7.2.1
Lipidlöslichkeit
Je höher Lipidlöslichkeit, desto geringer benötigte Konzentration im Inhalationsgemisch!
Narkotikum
Oel/H2O
Flüchtigkeit
Blutlöslichkeit
(Siedepunkt) °C
(H2O)
Lachgas
3.2
- 89
0.44
Äther
13.1
+ 35
13.10
Halothan
303
+ 50
0.74
Methoxyfluran
400
+ 104
4.5
Abklingphase müsste bei hoher Lipidlöslichkeit länger dauern (Rückflutung aus Geweben!).
Beispiel: Lachgas vs. Halothan.
Zwei weitere Faktoren bestimmen aber das Ausmass des Rückflutungsphänomens:
a)
Die Durchblutungsrate der lipophilen Kompartimente: Gehirn: 10 - 20 mal mehr als
Muskulatur bzw. 50 mal mehr als Fettgewebe, Halothan reichert sich also zuerst im
Gehirn und dann im Fettgewebe an.
b)
Die Narkosedauer: erst nach längerer Narkosedauer ist mit einem signifikanten
Rückflutungseffekt zu rechnen.
7.2.2
Blutlöslichkeit
Abklingphase wird aber auch von Blutlöslichkeit bestimmt (Minuten für Lachgas, Stunden/Tage für Äther!)
Pharmakologie II
7.2.3
94
Flüchtigkeit
Je flüchtiger ein Narkosemittel, umso höher muss die Konzentration im Inhalationsgemisch
sein: Beispiel: Lachgas: bei 80% N2O wird narkotische Konzentration nicht erreicht. Bei
höheren %, Gefahr der Hypoxie! Zur Analgesie reichen niedrigere %, zur Narkose ist
Beimischung von Halothan nötig.
Einleitung
Narkose
Narkose,
VerteilungsGleichgewicht
Abklingphase
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Lunge
Gehirn
Skelettmuskel
Fettgewebe
Pharmakologie II
95
Pharmakologie II
96
7.3 Einzelne Inhalationsnarkotika
7.3.1
Stickoxydul (N2O, Lachgas)
•
farbloses Gas, 1.5 mal schwerer als Luft
•
nicht reizend
•
nicht brennbar, nicht explosiv
•
stark analgetisch (50% im Atemgemisch, Zahnmedizin, Geburtshilfe)
•
keine Muskelrelaxation
•
erfordert für Narkose (Toleranzphase) ca. 80% Anteil in Atemluft
(Problem: zu niedriger O2-Partialdruck)
Kombination mit anderen Narkotika: Halothan, Methoxyfluran:
z.B.: 70% Lachgas und 1% Halothan, 29% O2
Vorteile
Nachteile
7.3.2
•
sehr geringe Blutlöslichkeit
•
schnelle Elimination
•
gute Steuerbarkeit
•
keine NW auf Blutdruck und Herzfrequenz
•
ev. Gewebshypoxie, Aufgasung im Darm (Pfd: nicht bei Ileus
und Kolikern anwenden)
Äther (Diethyläther)
•
leicht flüchtig, brennbar, explosiv (Dämpfe schwerer als Luft)
•
Reizwirkung (Bronchialsekretion: Atropin )
•
hohe Blutlöslichkeit (Einleitung/Abflutung langsam)
Vorteile
Nachteile
•
sehr wenig toxisch
•
gute Muskelrelaxation (curareähnliche Wirkung an motorischen
Endplatten, vide Muskelrelaxantien)
•
gute Analgesie
•
keine NW auf Blutdruck, Atmung, Pulsfrequenz
•
langsame Abflutung (Körperfett: 24 h)
•
Gastrointestinale Motilitätshemmung
•
stimuliert ADH (Anurie b. älteren Hunden)
•
postoperatives Erbrechen
•
Aufbewahrung lichtgeschützt
Pharmakologie II
7.3.3
97
Halothan
•
bei allen Spezies einsetzbar, wird aber nicht mehr häufig verwendet
•
nicht brennbar, nicht explosiv, nicht reizend, lichtempfindlich
•
süsslicher Geruch (Thymolzusatz)
•
nur 0.8 - 1.2% nötig in Atemluft (Äther: 3.5 - 4.5%)
•
Abflutphase kurz, gute Aufwachphase (10 - 20 min)
•
relativ schwache Muskelrelaxation/Analgesie
Nebenwirkungen
7.3.4
•
Atemdepression bei tiefer Narkose (künstl. Beatmung)
•
Hemmung des Vasomotorenzenrums im Hirnstamm und der
Noradrenalinfreisetzung in Peripherie
•
Idiosynkrasie: Maligne Hyperthermie bei Schw, Windhunden,
(Msch)
•
bei tiefen/langen Halothannarkosen: Leberschädigung
Methoxyfluran
•
v.a. bei Kleintieren
•
weder brennbar noch explosiv noch reizend
•
Lipidlöslichkeit etwa wie die von Halothan, aber wesentlich höhere Blutlöslichkeit:
Einleitungs-/Abflutphase lang: bis zu 2 h Nachschlaf
•
sehr gute analgetische und muskelrelaxierende Wirkung
Nachteile
•
Bradykardie (mit Atropin-Prämedikation kontrollieren)
•
Blutdruckabfall (nicht so stark wie bei Halothan)
•
Herzsensibilisierung gegen NA/A
•
Nephrotoxizität (weniger als bei Msch. wo es durch Enfluran
abgelöst wurde): Nephrotoxizität wird durch gleichzeitige
Tetrazyklinanwendung verstärkt
Pharmakologie II
7.3.5
98
Enfluran
•
wesentlich weniger blutlöslich: Wirkungseintritt/Abflutung rascher!
•
weniger toxisch als Methoxyfluran
•
gute Muskelrelaxation/Analgesie
•
nicht arrhythmogen (keine NA/A-Sensibilisierung)
Nachteile
7.3.6
•
bei tiefer Narkose: Atemdepression
•
blutdrucksenkend
•
Bradykardie
Isofluran (am Tierspital verwendet)
•
noch günstigere physikalisch-chemische Eigenschaften als Enfluran
•
geringere Nebenwirkungen auf Herz-Kreislauf
•
geringere Nephro- und hepatotoxizität
•
von der Maus bis zum Pferd einsetzbar, inkl. Reptilien, Ziervögel und kleine Säugetiere
Pharmakologie II
99
Analgetika
Pharmakologie II
100
8 Analgetika
Physiologie der Schmerzempfindung (Nociceptives System)
Peripherie: Nociceptoren → Erregungsleitung in Rückenmark → Nocizeptive Reflexe
→ Aufsteigende Bahnen: Formatio reticularis → Beeinflussung von vegetativen Neuronen:
Steigerung von Atmung, Herzfrequenz, Blutdruck, Schweissekretion → Thalamus
→ limbisches System → Gyrus postcentralis der Cortex.
Pharmakologie II
101
8.1 Opioidanalgetika (Morphintyp)
Natürliche
Opium (getrockneter Milchsaft von Papaver somniferum).
Opiumalkaloide: Morphin, Codein etc.
Halbsynthetische
Beispiel Hydromorphin
Synthetische
Fentanyl, Methadon (Polamivet, Polamidon), Pethidin,
Dextromoramid (Palfium), Etorphin (Immobilon),
Butorphanol, Buprenorphin.
Wirkmechanismus über spezifische Rezeptoren: Opiatrezeptoren
µ-Rezeptoren
Analgesie, Euphorie, Sucht, Atemdepression
κ-Rezeptoren
Analgesie, Miosis, Sedation (Endorphinbindung)
δ-Rezeptoren
v.a. limb. System (Endorphinbindung): Euphorie und Halluzinationen
im ZNS
hohe Opiatrezeptorendichte an Orten der Schmerzverarbeitung:
Beispiel Thalamus, limbisches System, Hirnstamm.
Pharmakologie II
8.1.1
102
Morphin
Hemmt im Rückenmark via Opiatrezeptoren die polysynaptischen Reflexe des nociceptiven
Systems (= Hemmung des "Protektiven Systems")
durch Morphin und
Verwandte beeinflusste
Teilfunktion
auslösender Reiz
Reizantwort
psychisches Korrelat
Schmerz
Zell-Alteration
Fluchtreflex
Schmerzempfindung
und/oder -Schädigung
vegetative Reaktionen
Husten
Fremdkörper, Entzündung
Hustenreflex
Kitzelgefühl,
"Hustenreiz"
Niesen
Fremdkörper, Entzündung
Niesreflex
Kitzelgefühl, "Niesreiz"
Lidschluss und
Tränenfluss
Fremdkörper
Cornealreflex
Fremdkörpergefühl
Atmung
CO2-Ueberladung bzw.
pH-Verschiebung
Tränensekretion
Steigerung der Atemmotorik (Atemfrequenz
Atemnot,
Erstickungsgefühl
und -tiefe)
Kreislauf
Körpertemperatur
Ueberlastung des Herzens
Blutdruckänderungen
Bezold-Jarischreflex,
Carotissinusreflex
Herzklopfen,
"Todesangst"
Kälte
Vasokonstriktion,
Frösteln
Wärmeproduktion
durch Kältezittern
Magentätigkeit
Blutzucker- bzw.
Glykogenmangel
Saftfluss, Motilität
Hunger
schädlicher Mageninhalt
Erbrechen
Uebelkeit
(beachte Früheffekt von
Morphin auf Brechzentrum)
Darmtätigkeit
Harnblasentätigkeit
Füllung,
Peristaltikreflex,
pathologische Reize
Defäkationsreflex
Füllung,
Miktionsreflex
pathologische Reize
Stuhlgang
Harndrang
Pharmakologie II
103
8.1.1.1 Zentrale Wirkungen von Morphin
Bindet an µ, κ, δ-Rezeptoren im ZNS, (ent)hemmender Einfluss auf Neuronen: Dämpfung
und Erregung.
Dämpfung
Erregung
Thalamus-thalamokortikale Areale (Lobus
frontalis):
Analgesie
Med. oblongata: Analgesie descendierende
Bahnen: Hemmung von Fluchtreflexen
Limb. System:
Dysphorie → Euphorie
Stammhirn:
sedativ, hypnotisch,
narkotisch
Brechzentrum: Emesis (Frühwirkung),
Apomorphin als Emetikum bei
Vergiftungen (s. Kapitel “Magen-DarmTrakt” sowie Vorlesung Toxikologie II)
vegetative Zentren der Medulla oblongata
Atemzentrum:
Depression
Hustenzentrum:
antitussiv
Brechzentrum:
antiemetisch (Späteffekt)
Sympathikus:
Hemmung reflektorischer
Aktivierbarkeit
Okkulomotoriuskern: Miosis
8.1.1.2 Periphere Wirkung von Morphin
Steigerung des Tonus der glatten Muskulatur an...
Magen:
Pyloruskonstriktion (verzögerte Magenentleerung)
Darm:
Segmentale Einschnürungen (Obstipation)
Ureteren:
Konstriktion
Harnblase:
Konstriktion Sphincter vesicae, Harnverhalten
Herz:
Bradykardie (Vagusstimulation)
Bei Hd/Ktz:
Speicheln, Bronchokonstriktion (Atropinprämedikation ist
empfehlenswert)
Pharmakologie II
104
8.1.1.3 Therapeutische Anwendung von Morphin
•
strenge Indikationsstellung (Betäubungsmittelgesetz!)
•
bei schweren, postoperativen Schmerzen
•
zur Narkoseprämedikation (Kombinationsnarkose)
•
parenteral i.m., s.c. (oral: höhere Dosen wegen First-Pass-Effekt)
•
bei Wdk nicht indiziert: Erregungserscheinungen!!
Wirkungsdauer
1 - 3 Stunden
Nebenwirkungen
Nausea, Erbrechen, Kot-, Harnabsatz, Salivation, Bronchospasmen,
Bradykardie, Atemdepression, Miosis, ev. Erregung (siehe oben).
Ueberdosierung
Morphinantagonisten: Levallorphan und Naloxon, i.v., nach Wirkung
(rasch) dosieren, Wirkdauer kurz, wiederholen.
8.1.2
Codein (Methylmorphin)
•
Gebrauchslösungen vom Betäubungsmittelgesetz ausgenommen
(Indikation: Hustendämpfung)
•
ähnliches Wirkspektrum wie Morphin, antitussive Wirkung relativ stärker.
Indikation
Unproduktiver trockener Reizhusten
Nebenwirkungen
Sehr viel geringere Atemdämpfung als Morphin!
8.1.3
Vollsynthetische Morphinderivate
•
haben Morphin in der Praxis ersetzt
•
z.T. rezeptorselektive Wirkung
Indikation
•
Analgesie
Eigenschaften
•
starke viszerale Analgesie
•
leichte Sedation
•
minimal hemmend auf Herz/Atmung
•
antiemetisch, antitussiv
•
für Neuroleptanalgesie
Pharmakologie II
105
•
leichter Blutdruckabfall
•
leichte Bradykardie
•
leichte Erregung
•
wesentlich potenter als Morphin, reiner µ-Agonist
•
kürzere Wirkungsdauer
•
atemdepressiv (künstliche Beatmung)
•
zur Narkoseprämedikation, Neuroleptanalgesie, bzw.
Immobilisierung
•
D O P I N G: zur motorischen Stimulation von Pferden
Levomethadon
•
Agonist auf µ-Rezeptoren
(Polamivet)
•
geringeres Suchtpotential als Morphin
•
stärker analgetisch als Morphin
Etorphin
•
Immobilisierung von Wildtieren
(Immobilon)
•
bis zu 10'000 x stärker als Morphin (gefährliche Handhabung,
Antagonist bereithalten!)
Butorphanol
(duales Wirkprinzip)
•
Agonist auf κ-Rezeptoren, Antagonist auf µ-Rezeptoren
Buprenorphin
•
wirkt als Agonist an µ-Rezeptoren, als Antagonist an
κ-Rezeptoren
•
klinisch pharmakologisch ähnlich wie Butorphanol
Nebenwirkung
8.1.3.1 Beispiele
Fentanyl
8.1.3.2 Suchtpotential von morphinartigen Analgetika: "Morphinismus"
bei Morphin (und Diacetylmorphin = Heroin) ausgeprägt
WHO Kriterien für Dependenz:
psychische Dependenz
+++
physische Dependenz
+++
Toleranz (Rezeptoren)
+++
Pharmakologie II
106
Entzündungshemmer
Pharmakologie II
9
107
Entzündungshemmer
9.1
Pathophysiologische Grundlagen
9.1.1
Entzündung
Abwehrreaktion eines Gewebes auf schädigende Reize
9.1.2
Auslöser
Fremdkörper, Hitze, UV-Licht, Ionisierende Strahlen, chemische Reizstoffe, Viren, Bakterien,
Pilze, Parasiten, Antigen-Antikörper- Reaktion
9.1.3
Ablauf
Pathophysiologisch: Die Bildung eines akuten Entzündungsherdes ist gekennzeichnet durch
örtliche Veränderungen der Durchblutung mit Verlangsamung der Zirkulation und Austritt von
Plasma, Granulozyten und später mononukleären Zellen (Lymphozyten, Monozyten). Diesen
Zellen wird durch lösliche Mediatoren
(biogene Amine, Kinine, Prostaglandine,
Komplementfaktoren, Lymphokine, Cytokine) der Weg ins Gewebe gebahnt. Die
kleinmolekularen Fragmente der Komplementfaktoren C3 und C5 bewirken eine
Histaminfreisetzung aus Mastzellen und erhöhen dadurch die Gefässpermeabilität.
Chemotaktisch wirkende Komplement-faktoren (C5a) oder Lymphokine locken die Zellen ins
Gewebe, migrationshemmende Lymphokine (Makrophagen- [MIF] und Lymphozyten- [LIF]
inhibitorische Faktoren) können die ausgewanderten Zellen im Entzündungsgebiet
zurückhalten. Lokal präsentiert sich die Entzündung als calor, rubor, tumor, dolor und functio
laesa. Systemisch werden Fieber, Leukozytose, erhöhte Blutsenkungsreaktion, Erhöhung
von a1-Antitrypsin, a2-Globulin etc. beobachtet. Im Entzündungsgebiet zielen
Regenerationsvorgänge auf die Elimination der Entzündungsursache und die Wiederinstandstellung des Gewebes, die beteiligten Mechanismen sind zur Zeit nur lückenhaft
bekannt. Wichtig ist, dass diese sehr komplexen Regulationsmechanismen die
Entzündungsreaktion zum Stillstand bringen. Aus akuten Entzündungen können sich aber
auch chronische Entzündungen (Bsp. Arthritis rheumatica) entwickeln, bei denen andere
Mediatorenmuster auftreten und die einen destruktiven Verlauf nehmen können. Dabei wird
das "normale" Gewebe durch eingewanderte Zellen (Bsp. Chondro- und Osteoklasten)
zerstört und allmählich durch funktions-unfähiges Narbengewebe ersetzt.
Biochemisch: bei den Entzündungsmediatoren handelt es sich um sogenannte Autakoide
("Selbstheilende"), die chemisch sehr unterschiedlich sind:
•
Biogene Amine: Serotonin, Histamin
•
Peptide: Bradykinin, Angiotensin, VIP (vasoactive intestinal peptide), Interleukine,
Interferon etc.
•
Fettsäurederivate: Prostaglandine, Leukotriene
Pharmakologie II
108
Diese Mediatoren weisen sehr unterschiedliche, z.T. aber auch überlappende Wirkungen
(Redundanz !) auf. Die nachfolgende Liste vermittelt einen Einblick in die Wirkspektren.
Wichtig ist die Tatsache, dass die Autakoide in der Regel sehr rasch abgebaut werden und
deshalb ihre Wirkung nur sehr kurz und lokal entfalten. Sie sind aber auch in der Lage,
nachfolgende Schritte in der Entzündungskaskade auszulösen (Amplifikationsmechanismen!). Therapeutisch stehen die Fettsäurederivate im Vordergrund, da deren
Bildung durch zahlreiche Substanzen beeinflusst werden kann.
9.2
Pharmakologische Grundlagen der Entzündungshemmung
9.2.1
Angriffspunkte
Enzündungshemmer (Antiphlogistika) und antipyretische Analgetika hemmen verschiedene
Schritte der Prostaglandin-Synthese. Die Prostaglandine werden kontinuierlich in allen
Organen gebildet, bei Aktivierung der Zellen durch Trauma und/oder Mediatoren (z.B.
Interleukin-1) wird ihre Synthese jedoch dramatisch stimuliert. Prostaglandine entstehen
durch Abspaltung eines C20-Fettsäurerestes aus Zellmembran-phospholipiden, eine
Reaktion die durch das Enzym Phospholipase A2 katalysiert wird. Dabei entsteht zunächst
Arachidonsäure, welche sehr rasch zu weiteren Metaboliten verarbeitet wird. Die
Phospholipase A2 ist zugleich der Angriffspunkt einer wichtigen Klasse von Antiphlogistika,
nämlich der Corticosteroide (Bsp. Dexamethason, Prednison, Betamethason,
Flumethason). Corticosteroide wirken aber nicht direkt auf die Phospholipase A2, vielmehr
induzieren sie die Bildung eines Hemmproteins (Lipocortin), welches dieses Enzym inhibiert.
Dieser indirekte Mechanismus erklärt auch, wieso die antiphlogistische Wirkung dieser
Wirkstoffe nicht innert Minuten sondern erst mit einiger Verzögerung eintritt.
Die zweite wichtige Gruppe von Antiphlogistika wird summarisch als die NSAIAs bezeichnet
(Nicht-Steroidale-Anti-Inflammatorische-Agenzien). Sie hemmen die Cyclooxygenase, den
ersten enzymatischen Schritt im Metabolismus der Arachidonsäure zu den verschiedenen
Prostaglandinen. Deshalb werden die NSAIAs oft auch unter dem Begriff der
Cyclooxygenase-Hemmer zusammengefasst. Zu den NSAIAs gehören chemisch sehr
unterschiedliche Substanzen. Prototyp dieser Gruppe ist die Acetylsalicylsäure, welche
antiphlogistische, analgetische und anti-pyretische Wirkungen aufweist. Je nach Ausprägung
dieser einzelnen Wirkkomponenten werden die NSAIAs in Antiphlogistika (Bsp. Indometacin)
oder in vornehmlich zentral wirkende antipyretische Analgetika (Bsp. Metamizol) eingeteilt.
Zahlreiche Wirkstoffe nehmen eine intermediäre Stellung ein, sodass diese Einteilung
(obwohl in verschiedenen Formen in Lehrbüchern präsentiert) für die therapeutische Praxis
nicht allzuviel taugt.
Pharmakologie II
9.2.2
109
Nebenwirkungen
Die Hemmung der Cyclooxygenase ist auch verantwortlich für die gastrointestinalen
(ulzerogenen) Nebenwirkungen von NSAIAs, die auf die unterdrückte Synthese des
gastrozytoprotektiven Prostaglandins PGE2 zurückgeführt werden. Neuere Untersuchungen
haben ergeben, dass der Arachidonsäure-Metabolismus durch zwei Cyclooxygenasen
initiiert wird, nämlich durch die COX1, welche als "housekeeping enzyme" für die
ausreichende
Synthese
des
gastrozytoprotektiven
PGE2 sorgt, sowie die durch
Entzündungsauslöser induzierbare COX2, welche zur Bildung der inflammatorischen
Prostaglandin-Mediatoren führt. In den letzten Jahren konzentrierte sich die Forschung
darauf, spezifische COX2-Hemmer zu finden, welche keine gastrointestinalen
Nebenwirkungen aufweisen sollten. Auch in der Veterinärmedizin sind spezifische COX2Hemmer verfügbar: Firocoxib, Robenacoxib, Mavacoxib und Cimicoxib.
Wirkungen von Entzündungsmediatoren
Histamin
Gefässtonus
Gefässpermeabilität
Dilatation*
Zunahme
Plättchen- Leukozyten Bronchien
aggregation
Konstriktion
Konstriktion*
5-Hydroxytryptamin
Dilatation*
Zunahme**
Bradykinin
Dilatation
Zunahme
C5a
Kontraktion
Zunahme
+
PGF2a
Kontraktion°
PGD2
Kontraktion
PGI2
Dilatation
TXA2
Kontraktion
Zunahme
Förderung
Hemmung°
Hemmung
Konstriktion**
Kontraktion*
Auslösung
Konstriktion
Kontraktion*
Auslösung
Kontraktion
*
Kontraktion
Dilatation
Konstriktion
Dilatation
Auslösung
Chemotaxis
Auslösung+
Konstriktion
Konstriktion
Chemotaxis
+
Konstriktion
Zunahme
+
Zunahme
Zunahme
Kontraktion
Auslösung+
Förderung
Konstriktion
**
Förderung
Zunahme***
Auslösung+
Schutz
Hemmung
Zunahme***
Kontraktion
Chemotaxis
Chemotaxis
Dilatation
O2
Zunahme d. Kontraktion** Auslösung
Säureprod. Relaxation**
Konstriktion
Zunahme+
LTB4
PAF
Schmerz
Konstriktion
Dilatation
LTD4
Uterus
*
PGE2
LTC4
Förderung
Magen
Chemotaxis
*
In Abhängigkeit vom Kreislaufabschnitt und der Tierspezies
**
In Abhängigkeit von der Tierspezies
***
Bei Gegenwart von neutrophilen Granulocyten
+
Bei Gegenwart anderer Mediatoren (z.B. Bradykinin, C5a)
°
Nur in hohen Konzentrationen
Konstriktion**
Ulcerogene
Wirkung
Pharmakologie II
110
Pharmakologie II
9.3
111
Pharmakologie der Eikosanoide
System
Funktion
Eikosanoid
1. Kreislauf
Vasodilatation
PGI2, PGE2, PGD2
Vasokonstriktion
TXA2, PGF2a, LT
Segregation
PGI2, PGD2, 6KPGE1
Aggregation
TXA2
3. Leukocyten
Chemotaxis
LTB4
4. Lunge
Relaxation
PGE2
Kontraktion
TXA2, PGF2a, LT
Schleimbildung
LT
Kontraktion (gravid)
Relaxation (nicht gravid)
PGE2, PGE2a, LT
Longit. Muskel, kontrahierend
PGE2, PGF2a, LT
Circ. Muskel, kontrahierend
PGF2a
Circ. Muskel, relaxierend
PGE2
Stimulation
LT
Hemmung
PGE2, PGI2
Diurese, Natriurese
PGI2
Kaliurese, Reninfreisetzung
PGI2
Sedation/Schlaf
PGE2, PGD2
Fieber
PGE2
10. Afferente Nerven
Sensibilisierung
PGE2, PGI2
11. Autonome Nerven
NA Freisetz., Stimulation
PGF2a
NA Freisetz., Hemmung
PGE2
NA Wirkung, Hemmung
PGI2
Luteolyse
PGF2a
2. Thrombocyten
5. Uterus
6. Darmmotilität
7. Magensaft
8. Niere
9. ZNS
12. Ovar
Abkürzungen:
PG = Prostaglandin
PGI2 = Prostacyclin
TX = Thromboxan
LT = Leukotrien(e)
NA = Noradrenalin
PGE2
Pharmakologie II
112
Pharmakologie II
113
9.4
Antiphlogistische Wirkstoffe
9.4.1
Glucocorticoide
Die meisten synthetischen Glucocorticoide leiten sich vom Prednisolon ab, welches sich
vom Cortisol nur durch eine zusätzliche Doppelbindung im Ring A des Steroidgerüstes
unterscheidet. Die glucocorticoide Wirkung des Prednisolons ist etwa 4 mal stärker, die
mineralocorticoide Wirkung etwa gleich wie beim Cortisol. Durch weitere synthetische
Veränderungen (Methylierung, Fluorierung) kann die glucocorticoide Wirkung bis zu 700-fach
verstärkt und die mineralocorticoide Wirkung ganz zum Verschwinden gebracht werden.
Glucocorticoid
GC-Wirkung
MC-Wirkung Vergleichsdosis Dauer der NNR-
(Cortisol = 1)
(Hund, mg/kg) Suppression (h)
kurz wirksame
Cortisol
1
1
2
<12
4-5
0.8
0.5
12-36
5
0.5
0.4
12-36
Triamcinolon
5
0
0.4
36-72
Dexamethason
30
0
0.1
36-72
Betamethason
30-40
0
0.07
36-72
700
0
0.01
36-72
mittellang wirksame
Prednisolon
6α-Methylprednisolon
lang wirksame
Flumethason
9.4.1.1
Wirkprofil
Die Glucocorticoide weisen eine stärkere und unfassendere antiinflammatorische Wirkung
auf als die NSAIAs. Abgesehen von der antiphlogistischen Wirkung zeigen die steroidalen
Entzündungshemmer auch antiproliferative und immunsuppressive Effekte. Sie
unterdrücken die Symptome akuter, chronischer, immunogener sowie auch idiopathischer
Entzündungen. Im Gegensatz zu den NSAIAs hemmen sie einen früheren Schritt der
Arachidonsäurekaskade (Phopholipase A2), was zur Folge hat, dass sowohl die Bildung der
Prostaglandine als auch jene der Leukotriene verhindert wird. Leukotriene spielen v.a. eine
Rolle in der Spätphase von chronischen Entzündungen sowie bei bei allergischen
Atemwegserkankungen (bronchokonstriktorische Wirkung). Die antiproliferative Wirkung
verhindert ein exzessives Fibroblastenwachstum und Vaskularisation im Entzündungsherd.
Pharmakologie II
114
Ferner wird die Kollagensynthese gehemmt. Die immunsuppressive Wirkung verhindert die
Bildung von Zytokinen und die Aktivierung von T-Lymphozyten, und die Rekrutierung von
Entzündungszellen (Makrophagen) wird gehemmt. Es entsteht das typische Blutbild einer
iatrogenen Eosinopenie, welche schon nach einmaliger Behandlung auftritt und >7 Tage
persistieren kann.
9.4.1.2
Indikationen
Abgesehen von der Substitutionstherapie bei der NNR-Insuffizienz (vgl. auch
„Nebenwirkungen“: Addison Krise)
können die Glucocorticoide bei Allergien und
Autoimmunkrankheiten entweder allein oder als unterstützende Therapie eingesetzt
werden. Dazu gehören: Anaphylaktischer Schock, Endotoxinschock, Bronchialasthma
(Zusatztherapie), Lupus erythematosus, allergische Hauterkrankungen, Polyarthritis,
ulzeröse Colitis etc.
•
akute Entzündungen:
traumatische Arthritis, Osteoarthritis,
interstitielle Pneumonie, Hufrehe usw.
Tendovaginitis,
Periostitis,
Diskopathien,
(vgl. Lehrbücher der Inneren Medizin). Bei lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen
immer mit lückenloser antibiotischer Behandlung!
•
Tumore:
lymphatische Tumore (Leukose Ktz, chron. lymphat. Leukose Hd) und Lymphosarkome,
in Kombination mit Zytostatika. Bei andern Tumoren: palliativer Einsatz (euphorisierende
Wirkung, antiemetisch, antiinflammatorisch und Hemmung der toxischen Wirkung von
Tumorzerfallsprodukten).
Eine weitere Indikation ist die
•
krankheitsbedingte Inappetenz:
Glucocorticoide verbessern das subjektive Wohlbefinden und auch schwerkranke Tiere
(v.a. Rinder) beginnen wieder zu fressen, ohne dass sich der zugrundeliegende
Krankheitszustand verbessert. Ob dies mit der Anhebung des Blutglukosespiegels oder
mit der von menschlichen Patienten berichteten euphorisierenden Wirkung
zusammenhängt, ist schwer zu entscheiden. Bei Kleintieren kann sich diese
vitalisierende Eigenschaft auch als Aggression manifestieren.
Pharmakologie II
9.4.1.3
•
115
Nebenwirkungen
Addison Krise:
Akute Nebenniereninsuffizienz, ausgelöst durch das plötzliche Absetzen einer länger
dauernden Therapie. Ursache: negative Rückkoppelung auf die HypothalamusHypophysen-NNR-Achse. Therapie: Substitutionstherapie mit langsamem Absetzen.
•
Iatrogener Cushing:
Nach Langzeitanwendung hoher GC-Dosen, entsteht während der Therapie;
Massnahme: Reduktion der Dosierung. Mechanismen/Symptome: Stimulation der
Glukoneogenese, Abbau von Proteinen (Muskelatrophie, Hautatrophie, Alopezie,
Oedeme), Stammfettsucht (Umverteilung der Fettdepots, Hängebauch), Osteoporose,
Polyphagie, Polydipsie, Polyurie (diabetogene Wirkung, Auslösung eines latenten
Diabetes).
•
Immunsuppression:
Erhöhte Infektionsanfälligkeit, Mobilisierung latenter Infektionen, Superinfektionen.
•
Hemmung der Wundheilung
9.4.1.4
Kontraindikationen
Virale Infektionen, bestehende Magen-Darm-Ulzera, Trächtigkeit (3. Trimester) beim Rind,
schlecht heilende Wunden, Glaukom, Diabetes mellitus, Osteoporose, Sepsis, laufende
Immunisierung.
Anmerkung:
fixe Antibiotika-Glucocorticoid-Kombinationen sind zu vermeiden!
Pharmakologie II
9.5
116
Die nichtsteroidalen Entzündungshemmer - NSAIAs
Sie gehören zu den weltweit am meisten gebrauchten Arzneimitteln mit einer grossen Zahl
von Wirkstoffen. Wir konzentrieren uns auf die folgenden:
•
(Acetyl-)salicylsäure
•
Phenacetin, Paracetamol
•
Pyrazolone: Phenylbutazon, Metamizol
•
Flunixin
•
Spezifische COX2-Hemmstoffe : Coxibe
9.5.1
Eigenschaften
Die Cyclooxygenasehemmung, die allen NSAIAs gemein ist, vermindert im
Entzündungsgebiet die Bildung der inflammatorischen Mediatoren Prostaglandin E2,
Prostacylin und Thromboxan A2. Dies reduziert die Vasodilatation, die Kapillarpermeabilität,
die Chemotaxis und die Sensibilisierung von Nociceptoren (Schmerzrezeptoren) gegenüber
Histamin und anderen Mediatoren. Die analgetische Wirkung beschränkt sich vorwiegend
auf entzündungsbedingte Schmerzen, ausser bei Metamizol und Flunixin, welche eine
beachtliche (zentrale) Analgesiewirkung bei viszeralen Schmerzen (Kolik) ausweisen. Die
Hemmung der Cyclooxygenase scheint nicht alle Wirkungen zu erklären, auf eine Diskussion
weiterer (vermuteter) Mechanismen wird hier verzichtet.
Einige pharmakokinetische Besonderheiten sind von klinischer Bedeutung: die meisten
NSAIAs sind schwache Säuren mit guter Penetration in entzündetes Gewebe. Die v.a.
peripher und antiphlogistisch wirkenden Stoffe zeigen eine starke Proteinbindung, sie
akkumulieren im Entzündungsgebiet und persistieren dort längere Zeit. Dies erklärt auch,
das die antiphlogistische Wirkung länger anhält, als man aufgrund der
Eliminationshalbwertszeiten vermuten würde. Die v.a. zentral und analgetisch (antipyretisch)
wirksamen Vertreter haben eine schwache Proteinbindung.
9.5.2
Indikationen
Schmerzhafte Entzündungsprozesse am Bewegungsapparat, v.a. beim Pferd. Bei
chronischen Entzündungsprozessen kann höchsten eine palliative (aber keine kurative)
Wirkung erzielt werden. In vielen Ländern werden Sportpferde mit NSAIAs (v.a.
Phenylbutazon) "sportfähig" gemacht und deshalb gehört dieser Wirkstoff zu den am
häufigsten gefundenen Dopingmitteln.
Pharmakologie II
9.5.3
117
Nebenwirkungen
NSAIAs verursachen gastrointestinale Ulzerationen, da sie auch die konstitutive Synthese
des gastrozytoprotektiven Prostaglandins E2 hemmen. PGE2 stimuliert in Mukosazellen die
Mukusbildung, in Belegzellen hemmt es die HCl- und Pepsin-Produktion. Experimentell
konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von PGE2 die gastrointestinalen
Nebenwirkungen von NSAIAs verhüten kann.
Shetland-Ponies sind besonders empfindlich auf Phenylbutazon, es kommt zur tödlich
ausgehenden Idiosynkrasie.
9.5.4
Dosierungen
NSAIAs sollten sehr sorgfältig dosiert werden, da sie eine dosisabhängige Pharmakokinetik
aufweisen. Das bedeutet, dass Veränderungen der Dosierung zu völlig erratischen
Wirkspiegeln führen können. Für die Applikation von Phenylbutazon bei Pferden hat die
AAEP sehr strikte Dosierungsempfehlungen erlassen und auch die Therapiedauer
spezifiziert.
9.5.5
Verschiedene NSAIAs
Acetylsalicylsäure:
ursprünglich aus der Rinde von Salixarten gewonnen ("Salicin"  Salicylsäure). Acetylsalicylsäure wird bei der ersten Leberpassage zu Salicylsäure deacetyliert, der Metabolit ist
etwa gleich potent bezüglich Cyclooxygenase-Hemmung wie die Muttersubstanz. Wirkt
sowohl peripher antiphlogistisch also auch zentral antipyretisch-analgetisch. Grosse Unterschiede in der Eliminationshalbwertszeit bei verschiedenen Spezies, z.B. bei Pferd 1 h, bei
Katzen 22 - 45 h. Die lange Halbwertszeit bei der Katze ergibt sich aus der schlechten
Glukuronidierungsfähigkeit,
Katzen
sind
deshalb
besonders
empfindlich
auf
Nebenwirkungen.
Anwendung:
p.o. Indikationen: schmerzhafte Zustände des Bewegungsapparates
(Arthrosen, Myalgien, rheumatische Schmerzen). Bei Ferkeln als
unterstützende Therapie bei Colienterotoxämie.
Phenacetin und Paracetamol:
Die Anwendung von Phenacetin wurde in der Humanmedizin wegen der nephrotoxischen
Nebenwirkungen nach längerer Applikation stark eingeschränkt bzw. das Präparat vom
Markt genommen. Paracetamol und Phenacetin haben eine ausgesprochen zentrale
analgetische, antipyretische Wirkung, die antiphlogistische Wirkung ist zu vernachlässigen.
Nebenwirkungen: Katzen sind wegen der schlechten Glukuronidierungsfähigkeit sehr
empfindlich auf diese Stoffe (Lebertoxizität). Bei zu hoher Dosierung können leicht
Vergiftungen
auftreten:
Methämoglobinämie,
Anämie,
Hämoglobubinämie,
Leberschädigungen, Tachykardie.
Pharmakologie II
118
Phenylbutazon:
Ausgeprägt antiphlogistische Wirkung, wird in der Veterinärmedizin am häufigsten beim
Pferd eingesetzt. Indikationen: Schmerzhafte, entzündliche Zustände im Bewegungsapparat.
Applikation: p.o. oder strikt i.v.; die lokale Reizwirkung erlaubt keine s.c. oder i.m.
Anwendung. Pharmakokinetik: wie bei allen NSAIAs dosisabhängig; starke
Plasmaproteinbindung, starke Akkumulation im Entzündungsgebiet.
Metamizol:
Stärker analgetisch-antipyretisch als Salicylate, spasmolytisch: sehr gute Wirkung bei
viszeralen Schmerzen. Indikationen: v.a. bei viszeralen Schmerzen, Kolikzuständen (oft als
Kombinationspräparat mit dem Spasmolytikum Buscopan). Applikation: i.m., oder langsam
i.v., bei Kl.T. auch p.o. Nebenwirkungen: bei Pferd Leukozytopenie, bei andern Spezies nicht
beobachtet.
Flunixin:
Einer der potentesten Cyclooxygenasehemmer mit analgetischer und antiphlogistischer
Wirkung. Indikationen: schmerzhafte Entzündungen des Bewegungsapparates, viszerale
Schmerzzustände, Koliken, unterstützende Behandlung bei Colienterotoxämie. Applikation:
p.o., oder i.v. zur raschen Analgesieeinleitung bei Koliken
Spezifische COX-2-Hemmstoffe
Firocoxib kam 2004 als erstes COX2 selektives NSAIA für Hunde (und Pferde in der EU) auf
den Markt.. Seither sind 3 weitere Wirkstoffe hinzugekommen, die für den Hund (und
teilweise für die Katze) zugelassen sind. Die selektive Blockade der COX2 (und nicht der
konstitutiven COX1) hat zum Ziel, bei gleichbleibender pharmakologischer Wirksamkeit die
unerwünschten Wirkungen der NSAIAs auf den GIT und die Nieren zu reduzieren. Es ist
jedoch bisher nicht gelungen, die unerwünschten Wirkungen vollständig zu eliminieren.
Mehrere in der Humanmedizin angewendete COX2 selektive NSAIAs wurden aufgrund
lebensgefährlicher Nebenwirkungen vom Markt genommen.
Indikationen: Schmerzbekämpfung bei chronischer Osteoarthritis/Arthrose,
Entzündungen und Gelenkschmerzen, postoperative Schmerzbehandlung,
akute
Pharmakologie II
119
Lokalanästhetika
Pharmakologie II
10 Lokalanästhetika
Ausschaltung der Schmerzempfindung ohne Ausschaltung des Bewusstseins.
Cocain: Alkaloid aus Erythroxylum coca
120
Pharmakologie II
121
10.1 Wirkmechanismen
•
lipophile, nicht-ionisierte Substanzen, welche sich in der Lipidphase der Membranen der
Nervenfasern anreichern
•
Blockade des Natriumkanals in der Nervenmembran, hemmt Ausbreitung der
Depolarisationswelle
•
Empfindungsverlust: zuerst Schmerz, dann Kälte, Wärme, Berührung, Druck.
•
Abklingen: umgekehrte Reihenfolge
•
Wirkdauer bestimmt durch Verweildauer
•
Bindung an Gewebeproteine
•
lokale Hydrolyse (Substanzen v. Estertyp, Blutesterase)
•
Durchblutungsrate:
→ sogen. Sperrkörper Adrenalin/Noradrenalin
•
Wirkungsverlängerung:
Faktor 2, reduziert lokale Blutungsgefahr
10.1.1 Wirkdauer:
30 bis 400 min
•
30 - 60 min:
Procain
•
60 - 20 min:
Lidocain
•
bis 400 min:
Bupivacain
Pharmakologie II
122
10.1.2 Relative Wirksamkeit, Toxizität sowie gebräuchliche Konzentrationen von
Lokalanästhetika
LokalanWirksamkeit
ästhetikum (Procain = 1)
Toxizität
Gebräuchliche Konzentrationen für
Oberflächenanästhesie
Infintrationsanästhesie
Leitungsanästhesie
Estertyp
Cocain
2.0
3.0 - 4.0
2.0 - 4.0%
-
-
Procain
1.0
1.0
-
0.5 - 1.0% K
1.0 - 2.0% K
-
1.0 - 2.0% G
2.0 - 4.0% G
0.5 - 2.0%
0.1% K
0.1-0.2
Tetracain
10.0
10.0
0.2% G
5.0 - 20.0%
Benzocain
(nicht für operative Zwecke)
Amidtyp
Lidocain
Butanilicain
1.5 - 2.0
1.5 - 2.0
(5.0%)
0.5 - 1.0%
1.0 - 2.0%
1.0
1.0
-
0.5 - 1.0% K
1.0 - 2.0%
1.0 - 2.0% G
1.0 - 2.0%
Mepivacain
1.5 - 2.0
1.5 - 2.0
-
0.5 - 1.0%
1.0 - 2.0%
Bupivacain
5.0 - 10.0
5.0 - 10.0
-
(0.25 - 0.5%)
0.25 - 0.5%
K = Kleintiere;
G = Grosstiere
Pharmakologie II
123
10.1.3 Nebenwirkungen
•
bei versehentlicher intravasaler Injektion
•
abnorme Resorptionsverhältnisse (hyperämische Schleimhaut)
•
bei Injektion von Präparaten für Oberflächenanästhesie
•
können letal sein
ZNS-Symptome
•
Erbrechen, Unruhe, Erregung, Atemdepression, Krämpfe
(Hemmung inhibitorischer Neurone), Blutdruckabfall
Herz-Symptome
•
Bradykardie bis Herzstillstand (Blockade des Natriumkanals
am Erregungsleitungssystem)
Allergisierung
•
am häufigsten mit Procain
Sperrkörper•
Nebenwirkungen
(Adrenalin/Noradrenalin)
Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern
10.2 Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe
10.2.1 Estertyp
•
Cocain: nur für Oberflächenanästhesie am Auge, weniger reizend als synthetische
Mittel; nicht lösungsstabil, muss frisch angemacht werden als 2-4% Lösung: Wirkdauer:
ca. 30 min.
•
Procain: z.T. durch länger wirkende Mittel abgelöst
Nebenwirkungen: zentral stimulierend, Pferd ist 20 mal empfindlicher! Missbräuchlich i.v.
als Pferdedoping.
•
Tetracain: Wirkung stärker und länger als bei Procain; oft mit Adrenalin als Sperrkörper,
als Oberflächenanästhetikum an Auge oder Schleimhäuten; Toxizität wesentlich grösser
als bei Procain, führt direkt zu Lähmungsstadium.
10.2.2 Amidtyp
•
Lidocain: als 2% Lösung ev. mit Adrenalinzusatz; potenter als Procain; für Infiltrations-,
Oberflächen- und Leitungsanästhesie das meist gebrauchte Mittel; auch als Antiarrhythmikum eingesetzt (s. Herz-/Kreislauf-Vorlesung).
Wartezeiten: Milch und essbares Gewebe: 5 Tage!
•
Butanilicain: Eigenschaften etwa wie Procain, aber sehr viel kürzere Wartezeiten:
Milch: 1 Tag.
•
Bupivacain: sehr potent, lang wirkend, v.a. zur Leitungsanästhesie im Rückenmark.
Pharmakologie II
124
Vegetatives
Nervensystem
Pharmakologie II
11
125
Vegetatives Nervensystem
11.1 Anatomische und physiologische Grundlagen
Das vegetative (oder autonome) Nervensystem regelt lebenswichtige Organfunktionen wie
Atmung, Herz-Kreislauf, Verdauung, Stoffwechsel, Ausscheidung, die Steuerung der
Körpertemperatur und Sinnesorgane sowie die Reproduktion. Es beruht auf einem dualen
Prinzip: Sympathicus und Parasympathicus. Beide Teilsysteme sind aus zwei hintereinander
geschalteten Neuronen aufgebaut. Der Zellkörper des ersten (oder präganglionären)
Neurons liegt im ZNS (Gehirn oder Rückenmark) und sendet sein Axon bis zum vegetativen
Ganglion in der Peripherie, wo es eine Synapse mit dem Zellkörper des zweiten (oder
postganglionären) Neurons bildet.
Der Parasympathicus ist der kraniosakrale Teil des vegetativen Nervensystems. Die
Zellkörper der präganglionären Neurone des Parasympathicus liegen im Hirnstamm und in
den Sakralsegmenten des Rückenmarks, wobei die entsprechenden Ganglien in der Nähe
der Erfolgsorgane oder in deren Wand liegen. Die parasympathischen Fasern aus dem
Hirnstamm laufen im N. vagus zu Brust- und Bauchhöhle und in anderen Hirnnerven (N.
oculomotorius, N. facialis, N. glossopharyngeus) zu den Organen im Kopfbereich. Die
Fasern aus dem Kreuzmark (sakral 2 bis 4) laufen in den Beckennerven zu den
entsprechenden Organen. Alle parasympathisch versorgten Zielzellen werden auch von
sympathischen Fasern innerviert und funktionell zumeist entgegengesetzt (antagonistisch)
beeinflusst.
Der Sympathicus ist der thorakolumbale Teil des vegetativen Nervensystems. Die
Zellkörper der präganglionären Neurone des Sympathicus befinden sich im Brustmark und
vorderen Lendenmark (thorakal 1 bis lumbal 3). Die sympathischen Ganglien sind paarweise
entlang der Wirbelsäule angeordnet und durch Nervenstränge miteinander verbunden (linker
und rechter Grenzstrang). Daneben gibt es im Bauch- und Beckenbereich unpaare Ganglien
(z.B. Ggl. coeliacum), in denen die präganglionären Axone aus beiden Rückenmarkshälften
enden.
Das Nebennierenmark ist ein umgewandeltes sympathisches Ganglion. Bei Stimulation
durch präganglionäre Neurone setzen die chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks
hauptsächlich Adrenalin (weniger Noradrenalin, tierartlich unterschiedlich) in den Kreislauf.
Eine anatomische Übersicht des vegetativen Nervensystems und der verschiedenen
Zielorgane ist auf der nächsten Seite dargestellt.
Pharmakologie II
126
Pharmakologie II
127
11.2 Biochemische Grundlagen
Die synaptische Übertragung von prä- auf postganglionäre Neurone ist sowohl im
Parasympathicus wie auch im Sympathicus cholinerg, das heisst durch Acetylcholin
vermittelt. Die Übertragung von postganglionären Neuronen auf die Organe ist dagegen
unterschiedlich (siehe Abbildung unten). Diese erfolgt im Parasympathicus über Acetylcholin,
im Sympathicus über die Freisetzung von Noradrenalin (die Rezeptoraustattung der Organe
ist auf der nächsten Seite zu finden). Daneben dient Acetylcholin der Erregungsübertragung
an der neuromuskulären Endplatte.
Die postsynaptischen Effekte des Acetylcholins werden über zwei Rezeptortypen vermittelt:
muskarinartige m-Cholinozeptoren (5 Subtypen) und nikotinartige n-Cholinozeptoren. Die mCholinozeptoren sind G-Protein-gekoppelt, während die n-Cholinozeptoren direkt mit
Ionenkanälen (Na+, K+) verbunden sind. Nikotinartige Rezeptoren sind gegenüber
Acetylcholin weniger empfindlich als die muskarinartigen Gegenspieler. Zusätzlich wirkt
vasoactive intestinal peptide (VIP) z.T. als Cotransmitter auf postganglionäre Neuronen des
Parasympathicus. Die Aktivität von Noradrenalin und Adrenalin wird über verschiedene
adrenerge Rezeptor-Subtypen vermittelt: hauptsächlich α-, β 1- und β2-Adrenozeptoren.
Intrazellulär führt die Stimulation der β-Adrenozeptoren über G-Proteine zur Aktivierung, die
Anregung der α-Adreno-zeptoren zur Hemmung der Adenylatcyclase. Ferner aktivieren αAdrenozeptoren die Phospholipase C oder wirken über eine G-Protein-gesteuerte Steigerung
des Ca2+-Influx sowie des K+-Ausstroms. Zum Teil werden die Effekte des Sympathicus
durch ATP oder Neuropeptid Y (NPY) als Cotransmitter vermittelt, die beispielsweise
vasokonstriktiv wirken.
Pharmakologie II
ORGAN
128
PARASYMPATHIKUS
CHOLINO-
SYMPATHIKUS
ZEPTOR
ADRENOZEPTOR
Herz
Abnahme
Abnahme
Abnahme
Abnahme
m
m
m
m
Chronotrop
Inotrop
Dromotrop
Bathmotrop
β1
β1
β1
β1
Dilatation
Bedeut. unklar
m
Konstriktion
Dilatation
α
β2
Kontraktion
Sekretion
m
m
Relaxation
Sekretion
β2
β2
Steigerung
Relaxation
Steigerung
m
m
m
Abnahme
Kontraktion
Abnahme
α, β2
α
α
Kontraktion
m
Relaxation
Kontraktion
β2
α
Kontraktion
Relaxation
m
m
Relaxation
Kontraktion
β2
α
Männl. Geschl.organe
Erektion
m
Ejakulation
α
Speicheldrüsen
Seröser Speichel
m
Muköser Speichel
α
Schweissdrüsen
Sekretion
m
Sekretion
Kontrakt. (Miosis)
–
Kontraktion
m
–
Kontrakt. (Mydriasis)
Relaxation
Herzfrequenz
Kontraktionskraft
Leitungsgeschwindigkeit
Automatie
Gefässe
(v.a. Arteriolen)
Lunge
Bronchialmuskulatur
Bronchialdrüsen
Magen-Darmtrakt
Motilität und Tonus
Sphinkteren
Sekretion
Uterus
Harnblase
Detrusor
Sphincter
α, β2
Auge
M. sphincter pupillae
M. dilatator pupillae
M. ciliaris
m
α
β2
Stoffwechsel
α, β2
Leber
GlykogenSynthese
m
Glykogenolyse,
Gluconeogenese
Fettgewebe
–
–
Lipolyse
Pankreas (Insulinsekretion) -
-
Erhöht
Erniedrigt
Vegetative Ganglien
Erregung
n
Nebennierenmark
Sympathikuserregung (via n-Rezeptoren) führt zur Sekretion von
Adrenalin und Noradrenalin
*Tierartspezifisch sind unterschiedliche β-Rezeptor-Subtypen an der Lipolyse beteiligt
β 1, β 2*
β2
α
Pharmakologie II
129
11.3 Pharmakologie des Parasympathikus
Substanzen, die wie Acetylcholin zu einer Stimulation cholinerger m-Rezeptoren führen,
werden als Parasympathomimetika bezeichnet. Auf Grund ihres Wirkmechanismus sind
diese in direkt wirkende (Rezeptoragonisten) und indirekt wirkende Stoffe (Hemmer der
Acetylcholinesterase) eingeteilt. Parasympatholytika hingegen sind kompetitive Antagonisten
des Acetycholins an m-Rezeptoren.
Direkte Parasympathomimetika
Carbachol, Bethanechol
Pilocarpin
Indirekte Parasympathomimetika
Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin
Organophosphate (Insektizide)
11.3.1 Direkt wirkende Parasympathomimetika
Arzneimittel mit direkter Wirkung auf den Parasympathicus sind Cholinester oder Alkaloide.
Zu den Cholinestern gehört Acetylcholin, das aber nicht für die Pharmakotherapie geeignet
ist (sehr schneller Metabolismus, starke kreislauf- und herzdepressive Wirkung nach
parenteraler Applikation). Im Gegensatz zu Acetylcholin wird das Carbaminsäurederivat
Carbachol nur langsam hydrolysiert (Wirkdauer 1-2 Stunden). Carbachol stimuliert sowohl
muskarinartige wie auch nikotinartige Rezeptoren und bleibt dabei in seiner Wirkung auf die
Peripherie beschränkt. Bethanechol ist auf Grund der sehr langsamen Hydrolysierung auch
nach oraler Applikation systemisch aktiv. Nachteile dieser direkt wirkenden
Parasympathomimetika sind ihre zahlreichen Nebenwirkungen sowie hohe Wirkungspotenz,
so dass ausser für die lokale Anwendung am Auge indirekt wirksamen
Parasympathomimetika der Vorzug gegeben wird.
Pilocarpin, ein Alkaloid aus den Blättern des südamerikanischen Strauches Pilocarpus
jaborandi, geht im Gegensatz zu Acetylcholin und Carbachol durch die Blut-Hirn-Schranke.
Auf Grund seiner starken muskarinartigen Wirkungen auf Herz und Kreislauf (Bradykardie,
Vasodilatation) wird Pilocarpin nur lokal am Auge (als Lösung oder Salbe) zur
Glaukombehandlung angewendet (siehe Abbildung auf nächster Seite).
Pharmakologie II
130
Innerhalb von 15 Minuten führt Pilocarpin zu einer Miosis, die 12-24 Stunden anhält.
Nebenwirkungen: Sehstörungen zu Beginn der Therapie.
Glaukombehandlung (Pilocarpin, Carbachol, Physostigmin, Neostigmin, Timolol): Die
Kontraktion des M. ciliaris und M. sphincter pupillae führt zur Erweiterung des
Kammerwinkels, Eröffnung des Schlemmschen Kanals (beim Tier = Plexus venosus slerae)
und damit zum Abfluss des Kammerwassers.
Spiegelung des Augenhintergrundes (Atropin, Phenylephrin) Die Kontraktion des M.
dilatator pupillae und Erschlaffung des M. ciliaris führt zur Pupillendilatation. Die lange
Wirkung von Atropin am Auge (Mydriasis über mehrere Tage) erklärt sich mit der Bindung
des Wirkstoffes an das Melanin der Iris und kontinuierlicher Abgabe aus diesem Speicher.
Pharmakologie II
131
11.3.2 Indirekt wirkende Parasympathomimetika
Diese Wirkstoffe verstärken die Acetylcholin-Wirkung durch Hemmung der AcetylcholinEsterase. Nach der Art der Wechselwirkung mit ihrem Zielenzym lassen sie sich in zwei
Gruppen unterteilen: reversible und irreversible Hemmstoffe.
Zu den reversiblen Cholinesterase-Inhibitoren gehören Physostigmin, Neostigmin und
Pyridostigmin. Diese Wirkstoffe werden auch als Carbaminsäureester oder Carbamate
bezeichnet. Physostigmin, ein Alkaloid aus der Kalabarbohne (Physostigma venenosum) ist
der älteste Vertreter dieser Gruppe und wurde schon im neunzehnten Jahrhundert zur
Glaukombehandlung eingesetzt. Weitere Indikation: Atropinvergiftung (systemische
Anwendung), Auflösung von Trichobezoare bei der Katze (orale Verabreichung).
Nebenwirkungen bei systemischer Applikation: vor allem muskarinartige Effekte, nikotinartige
Wirkung bei Überdosierung. Als einziger Vertreter der Gruppe kann Physostigmin auch die
Blut-Hirn-Schranke penetrieren, wo es eine zentral stimulierende Wirkung entfaltet. Die
anderen Vertreter können wegen ihrer quaternären Ammoniumstruktur nicht ins zentrale
Nervensystem gelangen.
Neostigmin und Pyridostigmin besitzen eine ausgeprägte Wirkung auf die Darm- und
Blasenmuskulatur. Im Vergleich zu Physostigmin sind die Wirkungen auf das Herz (z.B.
Bradykardie) geringer. Indikationen: Glaukombehandlung (Nachteil gegenüber Pilocarpin ist,
dass die Wirkung am Auge langsamer einsetzt), Magen-, Darm- und Blasenatonien,
Myasthenia gravis (in Kombination mit Immunsuppressiva). Nebenwirkungen bei
systemischer Applikation: vor allem muskarinartige Effekte, nikotinartige Wirkung bei
Überdosierung.
Organophosphate hemmen die Acetylcholinesterase über eine irreversible Bindung. Auf
Grund der schwer kontrollierbaren Wirkung dieser Substanzen werden Organophosphate
heute nicht mehr als Arzneimittel sondern vorwiegend als Pestizide, vor allem zur
Insektenbekämpfung im Pflanzenschutz angewendet. Nur wenige Vertreter dieser
Substanzgruppe (z.B. Dimpylat = Diazinon) spielen noch eine Rolle in der Behandlung von
Ektoparasiten. Dank ihrer hohen Lipophilie durchdringen Organophosphate die Haut und
verteilen sich in allen Geweben, wobei sie auch die Blut-Hirn-Schranke penetrieren. Bei
Vergiftungen kommt es zum Bild der „Acetylcholin-Überschwemmung“ (Vorlesung
„Toxikologie“). Muskarinartige Symptome der Vergiftung: siehe Tabelle. Nikotinartige
Symptome: Muskelfascikulationen, Muskelsteife und schliesslich Paralyse. Zentralnervöse
Wirkungen: Ataxie, Tremor, Krämpfe, Koma mit Atemlähmung. Therapie der Vergiftung:
Beatmung, Absaugen des Bronchialsekrets, Atropin (vide infra).
11.3.3 Parasympatholytika
Die Antagonisten des Parasympathicus blockieren kompetitiv die Wirkung von Acetylcholin
an den postganglionären muskarinartigen Cholinozeptoren. Erst in toxischen Dosen wird
auch die Übertragung an vegetativen Ganglien und an der motorischen Endplatte durch eine
Blockierung der nikotinartigen Rezeptoren gehemmt.
Prototyp der Gruppe ist Atropin, ein pflanzliches Alkaloid, das neben Scopolamin in
Nachtschattengewächsen (bekanntestes Beispiel ist die Atropa belladonna) vor-
Pharmakologie II
132
kommt. Am empfindlichsten reagiert die Schweiss- und Speichelsekretion. Mit steigender
Dosis von Atropin folgen Mydriasis, Tachykardie, Schluckbeschwerden, verminderte
gastrointestinale
Peristaltik,
Pansenatonie
und
Harnverhalten.
Indikationen:
Narkoseprämedikation (Schutz vor Speicheln, Bronchialsekretion und anderen vagalen
Reflexen), Bronchospasmen, bradykarde Herzrhythmusstörungen, Mydriasis in der
Augendiagnostik, Carbamat- oder Organophosphatvergiftung. Antidot bei Atropinvergiftung:
Physostigmin.
Aus den natürlich vorkommenden Alkaloiden wurden durch Derivatisierung bzw.
Neusynthese N-Butylscopolamin und Prifiniumbromid entwickelt, die auf Grund ihrer
quaternären Ammoniumstruktur im Gegensatz zu Atropin und Scopolamin die Blut-HirnSchranke nicht passieren und auch geringere Wirkung auf die Speichelsekretion und das
Auge vorweisen. Indikationen: spastische Koliken (in Kombination mit Metamizol). Über
weitere synthetische Verbindungen wurde versucht, eine selektive Wirkung auf bestimmte
Zielorgane zu erreichen. So entfaltet z.B. Pirenzepin (als selektiver m1-Rezeptorblocker)
eine Präferenz für den Magen-Darm-Trakt. Indikation für Pirenzepin: Hemmung der
Magensaftsekretion und Aufhebung gastrointestinaler Spasmen.
11.4 1.4
Ganglienwirksame Agonisten/Antagonisten
Dieser Abschnitt beschreibt Wirkstoffe, die nikotinartige Cholinozeptoren an vegetativen
Ganglien stimulieren oder blockieren.
11.4.1 Ganglien-stimulierende Substanzen
Prototyp dieser Gruppe ist Nikotin, das wegen seiner zu engen therapeutischen Breite
pharmakologisch nicht genutzt werden kann. Zur Atemstimulation nach Narkose bzw.
zentraler Atemlähmung bei Narkosezwischenfällen kann Lobelin eingesetzt werden. Dieses
Alkaloid (aus Lobelia inflata) wirkt über Anregung der Chemorezeptoren im Aortenbogen,
jedoch sind zur Zeit in der Schweiz keine Tierarzneimittel zugelassen, die diesen Wirkstoff
enthalten.
11.4.2 Ganglien-hemmende Substanzen
Diese Antagonisten der n-Cholinozeptoren (Ganglioplegika) wurden früher in der
Humanmedizin als Blutdrucksenker eingesetzt, spielen heute wegen den schweren
Nebenwirkungen (Ausfall der vegetativen Regulation des Kreislaufes, Kollapsgefahr) keine
Rolle mehr.
Pharmakologie II
133
11.5 Periphere Muskelrelaxantien
Diese Stoffgruppe hemmt die Wirkung von Acetylcholin an den nikotinartigen Rezeptoren der
neuromuskulären Endplatte.
11.5.1 Depolarisierende Muskelrelaxantien
Die Vertreter dieser Gruppe führen zu einer langanhaltenden Depolarisation der Endplatte
und damit zu fibrillären Zuckungen der Muskulatur (Muskelfaszikulationen) und einem
Acetylcholin-refraktären Zustand. Durch Dauerdepolarisation wird der Muskel erschlafft und
diese Wirkung kann nicht durch Parasympatholytika aufgehoben werden!
Prototyp der Wirkstoffgruppe ist Succinylcholin (= Suxamethonium). Indikation: temporäre
Muskelrelaxierung zur Intubation vor Inhalationsnarkosen. Kurze Wirkdauer wegen
Cholinesterasen im Blut: Mensch 2 Min., Katze 3 Min., Pferd 10 Min., Hund 10-30 Min. Der
Einsatz bei Nutztieren ist wegen unbekannten Rückstandsverhaltens nicht erlaubt (siehe
Vorlesung Rechtliche Grundlagen). Nebenwirkungen: Brady- oder Tachykardien (abhängig
von Spezies und individuellen Unterschieden), Arrhythmien, maligne Hyperthermie bei
Schweinen, parasympathomimetische Effekte, Atemlähmung bei Überdosierung.
1.5.2 Nicht-Depolarisierende Muskelrelaxantien
Die Vertreter dieser Stoffgruppe besitzen wie Acetylcholin eine hohe Affinität für die
nikotinartigen Cholinorezeptoren der motorischen Endplatte, entfalten aber keine intrinsische
Aktivität. Ausgangslage der Entwicklung dieser Wirkstoffgruppe ist Curare, ein Gemisch
verschiedener Alkaloide aus Strychnos- und Chondodendronarten, das von
südamerikanischen Indianern als Pfeilgift verwendet wurde. Das wichtigste Alkaloid in
Curare ist d-Tubocurarin (nicht mehr im Handel).
Nachfolgeprodukte wie Pancuronium besitzen eine höhere Wirkpotenz und sind
spezifischer, das heisst sie entfalten keine oder verminderte ganglioplegische und
parasympatholytische Wirkungen und führen im Gegensatz zu d-Tubocurarin nur in
Ausnahmefällen zur Histaminfreisetzung (Anaphylaxie). Indikation: Relaxierung der
Skelettmuskulatur und Erleichterung der künstlichen Beatmung bei Narkosen (Wirkdauer
beim Hund 40-50 Min.). Nebenwirkung: Atemlähmung. Antidot: Neostigmin in Kombination
mit Atropin. Wechselwirkungen: Zahlreiche andere Arzneimittel verstärken die Wirkung von
peripheren Muskelrelaxantien. Dazu gehören z.B. Aminoglykoside, Polypeptidantibiotika,
Schleifendiuretika, Procainamid (Gefahr der postoperativen „Recurarisierung“).
Pharmakologie II
134
11.6 Pharmakologie des Sympathikus
Sympathomimetika fördern, Sympatholytika antagonisieren die Effekte des Sympathicus auf
Zielorgane. Je nach Wirkmechanismus lassen sich diese Stoffe in folgende Gruppen
einteilen.
11.6.1 Direkt wirkende Sympathomimetika
Die direkten Sympathomimetika wirken als Agonisten an α- und/oder β-Adrenozeptoren. Sie
lassen sich nach ihrer Selektivität für die verschiedenen Rezeptortypen unterscheiden. Die
Catecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin sind als Prototypen dieser Stoffgruppe
zu betrachten, besitzen jedoch eine nur kurz anhaltende Wirkung. Wirkungsverlängerungen
können mittels Infusion erzielt werden.
Adrenalin (Epinephrin) ist ein Agonist sowohl an α- wie auch β-Adrenozeptoren, entfaltet
aber die höchste Affinität für β-Rezeptoren an Gefässen. In niedrigen Dosen (< 1 µg/kg i.v.)
kommt es über eine β2-Wirkung zur Vasodilatation, in hohen Dosen (1-3 µg/kg i.v.) durch
Stimulation der α-Adrenozeptoren zur Vasokonstriktion. Das Herz wird in beiden
Dosisbereichen durch Erregung der β1-Rezeptoren stimuliert. Indikationen: anaphylaktischer
Schock (Hemmung der Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren durch β2agonistische Wirkung an Mastzellen), Sperrkörper bei Lokalanästhetika (Vasokonstriktion),
lokale Abschwellung von Schleimhäuten (z.B. Nase), lokale Hämostase bei extensiven
Schleimhautblutungen. Interaktionen: Halothan (nicht mehr erhältlich) sensibilisiert das Herz
für β-wirksame Agonisten, Vorbehandlungen mit α-Adrenolytika (z.B. Phentolamin) führen
zur „Adrenalinumkehr“.
Im Vergleich zu Adrenalin ist Noradrenalin (Norepinephrin) bei gleicher Wirkung auf αAdrenozeptoren schwächer wirksam auf β-Rezeptoren. Indikationen: Blutdruckerhöhung bei
Schock, Sperrkörper in Lokalanästhetika.
Dopamin ist eine Vorstufe bei der Synthese von Adrenalin und Noradrenalin (Tyrosin
→ Dopa → Dopamin → Noradrenalin → Adrenalin) und ein eigenständiger Transmitter im
Gehirn wie in der Peripherie. Dopamin wirkt über spezifische Dopamin-Rezeptoren hat aber
auch sympathomimetische Effekte auf α- und schwächer auf β-Rezeptoren. Über DopaminRezeptoren führt Dopamin zu einer selektiven Vasodilatation im Bereich der mesenterialen
und renalen Arterien. Indikation: Therapie von Schockzuständen. Vorteil gegenüber
Adrenalin/Noradrenalin:
Gewährleistung
der
Durchblutung
von
Nieren
und
Mesenterialgefässen. Wegen der kurzen Halbwertszeit (2-3 Min) muss Dopamin infundiert
werden. Nebenwirkung: in höheren Dosen Tachykardie und bei Wiederkäuern reduzierte
Pansenmobilität.
Dobutamin ist ein Derivat des Dopamins, das die Kontraktionskraft des Herzens steigert
ohne Tachykardie auszulösen. Diese selektive Wirkung kommt durch gleichzeitige
Stimulation von α- und β-Adrenozeptoren zustande. Indikation: Erhöhung des
Schlagvolumens bei Herzversagen, der Wirkstoff muss wegen seiner kurzen Wirkdauer
(etwa 2 Min) infundiert werden.
Pharmakologie II
135
Etilefrin (humanmedizinisches Präparat: Effortil) ist ein synthetisches Sympathomimetikum
mit α- und β-agonistischer Wirkung. Es ist schwächer jedoch länger (bis 3 Stunden) wirksam
als Adrenalin und kann peroral appliziert werden. Indikation: Kreislaufschwäche bei allen
Spezies.
11.6.2 α-selektive Sympathomimetika
Darunter finden sich synthetische Derivate mit selektiver α-agonistischer Wirkung und
unterschiedlichen Einsatzgebieten, z.B. als Nasensprays zur lokalen Gefässkonstriktion in
der Humanmedizin (Wirkstoffe: Oxy- oder Xylometazolin, Tetryzolin etc.). Breiter Einsatz in
der Veterinärmedizin finden α2-Agonisten wie Xylazin, Detomidin oder Medetomidin, die
zentral sedativ und analgetisch wirken. Weitere Beispiele liefert die Gruppe der Mutterkornoder Sekale-Alkaloide, die in unterschiedlicher Stärke folgende Wirkungen besitzen.
– Vasokonstriktion durch Stimulation der α-Adrenozeptoren an Blutgefässen
– Uteruskontraktion durch Anregung von α-Adrenozeptoren und Serotonin-rezeptoren
– Unterdrückung der Prolaktinsekretion durch Stimulation von Dopaminrezeptoren im
zentralen Nervensystem
Indikationen: Ergometrin und Methylergometrin werden gegen Uterusatonie post partum,
Blutungen in der Nachgeburtsphase, Lochialstauungen und mangelnde Involution
angewendet. Das Mutterkornalkaloid Ergotamin wird in der Humanmedizin zur Therapie der
Migräne, weitere Derivate wie z.B. Bromocriptin zur Laktationshemmung eingesetzt.
Für eine Blutdrucksteigerung, ohne das Herz zu beeinflussen, wird die α-selektive Wirkung
von Norfenefrin genutzt. Indikationen: Blutdruckkrisen, Kreislauf-zwischenfälle mit
Neuroleptika (kann auch oral verabreicht werden). Phenylephrin besitzt ähnliche
Eigenschaften wie Norfenefrin, ist aber nur noch in Form von Augentropfen im Handel.
Indikationen: Mydriasis, hyperämische Reize der Konjunktiva, allergische Konjunktivitis.
11.6.3 β-selektive Sympathomimetika
Prototyp dieser Gruppe ist das synthetische Isoproterenol (Isoprenalin), das β1- (Herz) und
β2-Adrenozeptoren (Vasodilatation, Abnahme des peripheren Widerstandes) stimuliert,
jedoch praktisch keine Wirkung auf α-Rezeptoren besitzt. Die kurze Wirkdauer (1 Stunde),
kann mittels Infusion verlängert werden. Indikationen: transiente bradykarde Arrhythmien
(zur Dauertherapie ist Atropin geeigneter), AV-Überleitungsstörungen, Kreislaufkollaps,
Herzstillstand (evtl. direkt intrakardial), Bronchokonstriktion bei Pferden (Applikation via
Aerosol zur Vermeidung der Herzwirkung). Orciprenalin stimuliert wie Isoproterenol sowohl
β1- wie auch und β 2-Rezeptoren, die Wirkungsdauer beträgt etwa 2 Stunden. Indikationen:
siehe oben. Interaktionen: Halothan sensibilisiert das Herz gegenüber der Effekte von βSympathomimetika. Zur Zeit sind diese β-Sympathomimetika nur in Form von
humanmedizinischen Präparaten erhältlich.
Pharmakologie II
136
11.6.4 β2-selektive Sympathomimetika (Broncholytika, Tokolytika)
Nach ihren Indikationen werden die Vertreter dieser Gruppe auch als Broncholytika und/oder
Tokolytika (Wehenhemmer) bezeichnet. Das einzige für Tiere zugelassenes Broncholytikum
ist Clenbuterol. Indikationen: Atemwegserkrankungen mit Bronchospasmen bei Pferd und
Rind (z.B. recurrent airway obstruction beim Pferd), Hemmung der Histaminfreisetzung von
Mastzellen. Applikation: oral als Granulat, parenteral als Injektionslösung (Wirkdauer 1-2
Tage). Nebenwirkungen: Tachykardie, periphere Vasodilatation, Schweissausbrüche bei
Pferden; beim Hund (möglicherweise auch bei anderen Spezies) kann Clenbuterol
Herzmuskelnekrosen auslösen.
Neben Clenbuterol (Indikationen: Geburtsverzögerung, Erweiterung der Geburts-wege) wird
v.a. Isoxsuprin, das im Vergleich zu Clenbuterol deutlich kürzere Wirkdauer und
Absetzfristen aufweist, als Tokolytikum eingesetzt. Indikationen von Isoxsuprin: Cervix- und
Uterusspasmen, Kaiserschnitt, Nachgeburtsablösung, Erschlaffung des Uterus bei
Ausräumung eines Mazerates. Applikation: nur als Injektionslösung.
In hoher Dosierung verändern alle β 2-Agonisten den Fett- und Muskelstoffwechsel zu einem
wachstumsfördernden
Effekt:
stärkerer
Muskelbei
geringerem
Fettanbau
(„Repartitionsagens“). Der Einsatz dieser Stoffe zur Mast- oder Leistungssteigerung, wie
auch zu Dopingzwecken, ist jedoch illegal.
11.6.5 Indirekt wirkende Sympathomimetika
Diese Substanzen führen zu einer erhöhten Freisetzung von Noradrenalin aus
noradrenergen Varikositäten und hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin vom
synaptischen Spalt. Bei wiederholter Verabreichung der indirekten Sympathomimetika nimmt
deren Wirkung durch Entleerung der Noradrenalinspeicher schnell ab (Tachyphylaxie).
Ephedrin weist zusätzlich direkte Adrenalin-ähnliche Wirkungen auf. Im Gegensatz zu
Adrenalin kann Ephedrin peroral verabreicht werden und hat auch zentrale Effekte
(Erregungserscheinungen bei Überdosierung). Indikationen: Bronchospasmen (Kommentar:
β2-Agonisten sind wegen ihrer grösseren Selektivität besser geeignet), Harninkontinenz,
akute Kreislaufschwäche. In Kombinationspräparaten mit zentralen Analeptika (z.B.
Pentetrazol) ist Ephedrin wirksam bei Narkosezwischenfällen. Der Einsatz von Ephedrin bei
Nutztieren ist wegen fehlenden Informationen über das Rückstandsverhalten nicht erlaubt.
Gegen Harninkontinenz bei der Hündin ist Phenylpropanolamin auf Grund der geringeren
zentralen Wirkung vorzuziehen. Auf Grund seiner stimulierenden und bronchodilatatorischen
Wirkung wird Ephedrin missbräuchlich beim Pferde-Doping eingesetzt.
Amphetamine (so genannte „Weckamine“) weisen neben der peripher indirekten
sympathomimetischen Wirkung eine ausgeprägte zentral analeptische (stimulierende)
Wirkkomponente auf. Dieser analeptische Effekt kommt durch Freisetzung von Dopamin in
der Kortex zustande. Auf Grund ihrer Suchtpotenz unterliegen die Amphetamine dem
Betäubungsmittelgesetz und deren Einsatz ist nur mit einer Aus-
Pharmakologie II
nahmebewilligung möglich (siehe Vorlesung rechtliche Grundlagen).
Blutdruckerhöhung bei operativen Eingriffen (Wirkung hält über Stunden an).
137
Indikation:
11.6.6 Sympatholytika
Hierbei handelt es sich um Wirkstoffe, die zu einer Blockierung der α- oder βAdrenozeptoren führen. Der vasodilatatorische Effekt des α-Rezeptorblockers Phentolamin
ist bei erhöhtem Sympathicustonus besonders ausgeprägt. Anwendungsgebiet ist daher die
Spätphase des Schocks, um nach Volumenauffüllung die Perfusion lebenswichtiger Organe
zu gewährleisten. Wegen der kurzen Wirkdauer erfolgt die Anwendung von Phentolamin
mittels Infusion. Nebenwirkungen: Tachykardie (gesteigerte Freisetzung von Noradrenalin),
Miosis.
Prototypen der Gruppe der nicht-selektiven β-Rezeptorblocker sind Propanolol und
Carazolol. Indikationen: tachykarde Arrhythmien, arterielle Hypertonie, Prophylaxe des
plötzlichen Herztodes beim Schwein. Einige β-Rezeptorblocker wie Timolol werden zur
Behandlung des Glaukoms eingesetzt. Weil es bei systemischer Anwendung dieser βAdrenolytika über die Blockierung von β 2-Rezeptoren an den Bronchien zur unerwünschten
Bronchokonstriktion kommt, wurden β 1-selektive Derivate (mit herzselektiver Wirkung im
tieferen Dosisbereich) wie z.B. Atenolol entwickelt
11.7 Antihistaminika
Histamin ist ein Entzündungsmediator, der sich in hohen Konzentrationen in
Gewebemastzellen und basophilen Leukozyten findet. Mediatoren werden i.d.R. im Gewebe
gebildet und freigesetzt und wirken meist in der näheren Umgebung (Unterschied zu
Transmittern und Hormonen). Bei der schwersten Form der Allergie (dem anaphylaktischen
Schock) wird Histamin allerdings in grossen Mengen ins Blut abgegeben. Adrenalin
antagonisiert die Histaminfreisetzung und ist deshalb das am raschesten wirksame Mittel
beim anaphylaktischen Schock. Antihistaminika und Glukokortikoide sind als flankierende
Therapie zu betrachten.
Nach ihrer Selektivität für H1- und H2-Rezeptoren werden Antihistaminika in H1- und H2Blocker unterteilt. H2-Antihistaminika wie Cimetidin oder Ranitidin werden auf Grund ihrer
sekretionshemmenden Wirkung bei Gastritis und Magenulzera eingesetzt. Aus der grossen
Gruppe der H1-Antihistaminika soll nur beispielhaft das Wirk- und Anwendungsprofil von
Diphenhydramin erläutert werden. Indikationen: allergische Dermatitis, allergische Rhinitis,
Urtikaria, Bronchialasthma. Ferner eignet sich Diphenhydramin auf Grund seiner sedativen
und antiemetischen Wirkung zum Transport von Tieren (insbesondere Hunden).
Nebenwirkungen: zentrale Dämpfung, Glaukom-auslösend (durch anticholinerge Wirkung),
gastrointestinale Störungen. Der Einsatz von Diphenhydramin ist bei Nutztieren, ausser bei
Pferden, wegen fehlenden Informationen über das Rückstandsverhalten nicht erlaubt.
Pharmakologie II
138
Herz-Kreislauf
Pharmakologie II
139
12 Herz-Kreislauf
12.1 Physiologische Aspekte
12.1.1 Herzfunktion
Die Hauptaufgabe des Herz- Kreislaufsystems ist die Umwälzung von Energie, Sauerstoff
und CO2 im Körper. Funktionell kann das System in drei Einheiten aufgeteilt werden.
•
Herz
•
Venöse Gefässe (Preload)
•
Arterielle Gefässe (Afterload)
12.1.1.1 Herz
Die Herzfrequenz wird durch die Spontanaktivitat des Sinusknotens bestimmt. Unter Normalbedingungen kommt es beispielsweise beim Hund zwischen 50 und 250 mal pro Minute
zu Herzkontraktionen. Die grosse Variabilität der Frequenz kommt unter dem Einfluss von
Azetylcholin, Adrenalin und Noradrenalin zustande, da Rezeptoren (Azetylcholin-, β1-Rezeptoren) für diese Transmitter im Sinusknoten vorhanden sind. Das Vorhandensein dieser
Rezeptoren ermöglicht somit den Einsatz von Medikamenten, welche die Herzfrequenz beeinflussen können (β-Blocker, Atropin etc.). Eine Zunahme der Herzfrequenz ist der wichtigste Anpassungsmechanismus zur Steigerung des Herzminutenvolumens (= Schlagvolumen x Frequenz) bei Belastung. Zwangsläufig werden bei einer Herzfrequenzzunahme
sowohl Systole als auch Diastole (während der die Durchblutung des Myokardes stattfindet)
verkürzt. Aus Abbildung 1 geht hervor, dass aber v.a. die Diastole bei einer Herzfrequenzzunahme kürzer wird.
Pharmakologie II
140
Das Schlagvolumen kann am besten graphisch erklärt werden. In Abbildung 2 ist das Arbeitsdiagramm des Herzens (A, B, C, D) dargestellt und stellt das Produkt aus Druck mal
Volumen dar. Bei zunehmender Ventrikelfüllung nimmt die Ruhedehnung und das Schlagvolumen zu, wobei ein höheres enddiastolisches Volumen zurückbleibt (A1, B1, C1, D1). Dieser Mechanismus (vergl. Abb. 4) wiederspiegelt die Anpassungsfähigkeit des Herzens an
veränderte Füllungsvolumina.
Unter dem Begriff Kontraktilität versteht man die Fähigkeit des Herzens eine definierte
Kontraktionskraft bei bestimmter Vordehnung zu entwickeln. Eine Kontraktilitätszunahme hat
z.B. eine Zunahme des Auswurfvolumens zur Folge und kommt unter Einfluss des
Sympathikus oder von Herzglykosiden zustande. Sie äussert sich entweder als
vergrössertes Schlagvolumen oder als Anpassung gegenüber grösserem Druck dasselbe
Volumen zu befördern. Im Arbeitsdiagramm äussert sich eine Kontraktilitätszunahme als
steilere U-Kurve (Abbildung 3).
Pharmakologie II
141
12.1.1.2 Venöse Gefässe (Vorlast = Preload)
Die Vorlast umschreibt die am Ende der Diastole herrschende Wandspannung (T) in der
Herzkammer; diese hängt von verschiedenen Faktoren ab. Sie wird beeinflusst vom enddiastolischen Druck (p) im Ventrikel, vom Radius (r) des Ventrikels, sowie von der Ventrikelwanddicke (d). Das Gesetz von La Place verbindet diese Grössen in der Formel
.
Pharmakologie II
142
Die Spannung des Ventrikels nimmt dabei nicht linear mit der Dehnung zu (siehe Ruhedehnungskurven in Abbildung 2 und 3). Durch die Grösse der Vorlast wird beim gesunden Herzen die Kontraktionskraft des Herzens determiniert. Diese Beziehung wurde von Frank und
Starling beschrieben (Abbildung 4).
Die Entwicklung einer maximalen Kontraktionskraft wird beim Herzmuskel bei einer Vordehnung auf 2,2 µm Sarkomerlänge erreicht, während kürzere oder längere Sarkomere zu
geringerer Kraftentwicklung führen. Die "Optimaldehnung" entspricht einem enddiastolischen
Druck von ungefähr 10 mm Hg. Beim insuffizientem Herzen ist die Vorlast typischerweise
erhöht.
12.1.1.3 Arterielle Gefässe (Nachlast = Afterload)
Der Gesamtwiderstand der vom Herzmuskel während der Systole zu überwinden ist, entspricht der Nachlast. Auch die Nachlast kann wie die Vorlast mit der Wandspannung T umschrieben werden. Das bedeutet, dass durch eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes einerseits oder einer Verkleinerung des Ventrikeldurchmessers andererseits die
Nachlast reduziert werden kann. Vor- und Nachlast sind direkt korreliert, indem nämlich eine
grosse Vorlast direkt zu einer Zunahme der Nachlast führt. Bei zunehmender
Wandspannung nimmt dabei der Sauerstoffverbrauch im Myokard zu. Vasodilatatoren führen
damit nebst einer Reduktion der Vor- und oder Nachlast zusätzlich zu einem reduzierten O2Verbrauch im Myokard.
Pharmakologie II
143
12.1.2 Herzmuskelkontraktion
Der Herzmuskel zeigt - im Gegensatz zur "nicht spezialisierten" quergestreiften Muskulatur eine autonome Erregungsbildung. Auch die elektrochemischen Abläufe sind unterschiedlich.
Die Schrittmacherfunktion wird im Normalfall durch Zellen des Sinusknotens erbracht,
während die Zellen des Erregunsleitungssystems diese weiterleiten. Der Ablauf eines
Aktionspotentiales in einer Purkinjefaser ist in Abbildung 5 dargestellt.
Der Beginn einer Erregung ist durch die Abnahme der K+-Permeabilitat der Zellmembran
gekennzeichnet (Phase 4), während die Na+- und Ca+-Permeabilität zu dieser Zeit bereits
gering sind (sogenannte langsame diastolische Depolarisation). Beim Erreichen des
Schwellenpotentiales nimmt die Na+-Permeabilität sehr stark aber kurzfristig zu (Phase 0).
Für die Aufrechterhaltung des Plateaus (Phase 2) ist eine Zunahme der Na+- und Ca2+-Permeabilität verantwortlich. Die Kontraktion der Muskelzelle tritt ab einem Schwellenwert von
ca. -35 mV auf. Zur Repolarisation, ab ca. 0 mV, steigt die K+-Permeabilität an (Phase 3). Die
Steilheit des Anstieges der Na+-Leitfähigkeit ist ein Mass für die Leitungsgeschwindigkeit. Die
Phase 4 ist in den Zellen des Sinus- und AV-Knotens am ausgeprägtesten, kann aber auch
in den Zellen des ERL-Systems gemessen werden. Die Steilheit der Phase 4 bestimmt den
Abstand zweier Erregungen und steht unter dem Einfluss des Vagus (Abflachung) respektive
Sympathikus (Zunahme der Steilheit).
Für das Verständnis der inotropen Medikamente ist eine genaue Betrachtung der aktiven
Ionentransportvorgänge unumgänglich. Nach einem erfolgreichen Aktionspotential ist die
Ionenkonzentration in den Zellen leichtgradig verändert: die Na+- und Ca2+-Konzentrationen
haben um einige pmol zugenommen, während die K+-Konzentration etwas tiefer geworden
ist. Ohne aktive Ausgleichsmechanismen würden sich diese Verschiebungen nach kürzer
Zeit zu kritischen Werten aufaddieren. Eine Kationenpumpe.(Na+-/K+-ATPase) tauscht unter
Verwendung von Energie Na+ und K+ über die Zellmembran aus. Ca+ wird im Austausch mit
Na+ aus der Muskelzelle enffernt.
Pharmakologie II
144
12.2 Pathophysiologische Aspekte
12.2.1 Herzinsuffizienz
Bei einer Herzinsuffizienz ist die Auswurfleistung des Herzens infolge einer der aufgeführten
Ursachen ungenügend:
•
erhöhte Druckbelastung: z.B bei einer Aortenstenose
•
erhöhte Volumenbelastung: z.B. bei Mitralinsuffizienz oder AV-Shunts
•
eingeschränkte ventrikuläre Füllung: z.B. bei Mitralstenose oder konstriktiven perikardialen Prozessen
•
Kardiomyopathien primärer oder sekundärer Natur
Die klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz stellt im allgemeinen keine grossen Probleme
dar.
Unabhängig von der genauen Ursache kann das Arbeitsdiagramm für das insuffiziente Herz
folgendermassen dargestellt werden (Abbildung 6).
Die wichtigsten Unterschiede zum normalen Herzen (Abbildung 2) sind die steilere Ruhedehnungskurve sowie die abgeflachte U-Linie. Die gestörte Herzfunktion entsteht im Zusammenspiel zwischen einer bestimmten ätiologischen Ursache und den dadurch verursachten kardialen (Hypertrophie, Tachykardie) und extrakardialen (Vasokonstriktion der
Arteriolen und Venen) kompensatorischen Mechanismen.
Pharmakologie II
145
Bei ausgeschöpften Kompensationsmechanismen kann das insuffiziente Herz nur noch einen kleinen Teil seines enddiastolischen Volumens entleeren und das Schlagvolumen ist
deutlich kleiner geworden (A, B, C, D, Abbildung 6).
Ziel der Therapie mit einem inotropen Mittel ist die Wiederherstellung der physiologischen
Bedingungen. Ein positiv inotropes Mittel (siehe später) führt zu einer steileren U-Linie (durch
Steigerung der Kontraktilität), wodurch das Schlagvolumen vergrössert wird und die
Vordehnung des Ventrikels reduziert wird (A1, B1, C1, D1, Abbildung 6).
Eine übermässige Flüssigkeitsretention ist ein wichtiges Symptom bei Herzinsuffizienz. Die
dazu führenden Mechanismen sind dieselben, welche physiologischerweise z.B. bei dehydrierten Tieren zur Volumensubstitution und Blutdruckregulation zum Zuge kommen (vgl.
Abbildung 9). Eine verminderte renale Perfusion führt zu einer reduzierten Filtrationsrate in
die Glomerula unter anderm also auch von Natrium. Dadurch wird die Sekretion von Renin
aus dem juxtaglomerulären Apparat stimuliert. Ueber die Aktivation von Angiotensinogen
wird Angiotensin I gebildet, welches durch ACE (Angiotensin Converting Enzyme) in das
aktive Angiotensin II gespalten wird. Angiotensin II wirkt einerseits vasokonstriktorisch und
führt andererseits direkt zu einer vermehrten Sekretion von Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Diese Mechanismen normalisieren beim hypovolamischen Patienten die Druckund Volumenverhältnisse, während sie beim Herzpatienten zu einer das Herz stark belastenden Zunahme der Vorlast führt. Dies verschiebt das Arbeitsdiagramm weiter nach rechts
(Abbildung 6), was beim insuffizienten Herzen schliesslich zur Dekompensation führen kann.
Zusammenfassend zeigen Patienten mit manifester Herzinsuffizienz folgende pathologisch
veränderten Werte:
•
erhöhtes Blutvolumen
•
reduziertes Herzminutenvolumen
•
erhöhter Füllungsdruck des/der insuffizienten Ventrikel mit vergrössertem enddiastolischen Volumen
•
reduzierte Auswurffraktion
Kompensationsmechanismen des Körpers sind:
•
Frank-Starling Mechanismus
•
erhöhter Sympathikustonus
•
Herzmuskelhypertrophie
•
periphere Vasokonstriktion
Pharmakologie II
146
12.2.2 Herzrhythmusstörungen
Herzrhythmusstörungen können durch gestörte Erregungsbildung und/oder -leitung zustande
kommen und sowohl ventrikulären als auch supraventrikulären Ursprunges sein.
Eine Erregung tritt dann auf, wenn das kritische Schwellenpotential erreicht ist, welches
durch verschiedene Faktoren verändert werden kann. Herzrhythmusstörungen können kardiale oder extrakardiale Ursachen haben. Arrhythmien können zudem durch verschiedene
Herztherapeutika ausgelöst werden (Herzglykoside, Chinidin, Lidocain).
Bei einer Hypokaliämie beispielsweise wird die Phase 4 (Abbildung 5) steiler verlaufen und
somit die Entstehung heterotoper Automatien begünstigen. Umgekehrt führt eine Hyperkaliämie zu einer Verflachung der Phase 4, was die Erregbarkeit reduziert. Eine Erniedrigung
des Schwellenpotentiales (z.B. durch Absinken der extrazeliularen Ca2+-Konzentration) führt
zu einer Zunahme der Spontanfrequenz.
Pharmakodynamisch können Herzrhythmusstörungen einerseits durch Antiarrhythmika, andererseits aber auch durch Beseitigung von Faktoren, welche die Enstehung von Arrhythmien begünstigen beeinflusst werden (Kompensation von Elektrolytstörungen, Therapie von
Störungen des Säure-Basenhaushaltes etc.).
12.3 Herzmittel
•
Inotrope Mittel
•
Antiarrhythmika
•
Vasodilatatoren
12.3.1 Inotrope Mittel
12.3.1.1 Herzglykoside
Die verschiedenen Herzglykoside haben alle eine gemeinsame Grundstruktur und bestehen
aus einem Steroidgerüst und einem glykosidisch gebundenen Zucker. Unterschiedlicher
Methylierungs- oder Acetylierungsgrad des Zuckers sowie eine unterschiedliche OH-Substitution am Steroidgerüst sind für die pharmakokinetischen Eigenschaften ausschlaggebend.
In der Veterinarmedizin am häufigsten eingesetzt ist das Digoxin, ein mittelgradig polares
und mittelgradig lipophiles Molekül.
Herzglykoside werden zur Oekonomisierung und Leistungssteigerung am insuffizienten
Herzen eingesetzt.
Pharmakologie II
147
Wirkmechanismus
Herzglykoside binden unter kompetitiver Verdrängung von K+-lonen an die α-Untereinheit
der Na/K-ATPasen. Diese erhalten den transmembranalen Konzentrationsgradienten für
diese Ionen und somit auch das negative Membranruhepotential aufrecht. Es resultiert ein
verminderter Auswärtstransport von Na+-Ionen und ein reduzierter Einwärtsstrom von K+Ionen. Dies führt zu einer intrazellulären Zunahme von Na+- resp. Abnahme von K+-Ionen
und zu einer Abnahme des Membranruhepotentiales. Die Herzmuskelzelle versucht die
überschüssigen Na+-Ionen durch Austausch mit extrazellulären Ca+-Ionen zu reduzieren.
Dies führt zu einer Zunahme der intrazellulären Ca+-Konzentration, was die positiv inotrope
Wirkung erklärt.
Pharmakologie II
148
Wirkungen
•
positiv inotrop (Kraftzunahme)
•
negativ chronotrop (Frequenzabnahme)
•
negativ dromotrop (Abnahme der Ueberleitungsgeschwindigkeit)
•
positiv bathmotrop (gesteigerte Erregbarkeit)
Als Folge der verbesserten Herzleistung nimmt das HMV zu und damit die periphere
Durchblutung, z.B. auch in der Niere (→ Diurese). Durch die Zunahme der Diurese wird ein
oft bestehender Hyperaldosteronismus durchbrochen und bestehende Oedeme werden ausgeschwemmt.
In Abbildung 6 ist das Arbeitsdiagramm eines insuffizienten Herzens vor (A, B, C, D) und
nach (A1, B1, C1, D1) Therapie mit einem inotropen Medikament dargestellt. Zu beachten ist,
dass die U-Linie steiler wird und somit das Schlagvolumen ohne Änderung der Vordehnung
gesteigert werden kann. Mit der abnehmenden Ventrikelfüllung geht die Vordehnung auf
physiologische Werte zurück und das Herz arbeitet wieder innerhalb einer Reserve mit verbesserter Auswurffraktion (A1, B1, C1, D1).
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Nebenwirkungen treten bei Herzglykosidtherapie häufig auf und sind immer Anzeichen einer
relativen Ueberdosierung. Am häufigsten sind kardiale Nebenwirkungen welche sich in Form
von Herzrhythmusstörungen äussern (alle Formen von Arrhythmien) gefolgt von gastrointestinalen Störungen (Anorexie, Nausea, Erbrechen). Am seltensten sind neurotoxische
Erscheinungen (Müdigkeit, Apathie).
Begünstigend für die Enstehung von kardialen Nebenwirkungen sind Störungen im Elektrolythaushalt (Hypokaliaemie und Hyperkalzaemie beispielsweise verstärken die Wirkung
von Herzglykosiden, eine Hyperkaliaemie schwächt diese ab). Solche Elektrolytstörungen
können auch medikamentell verursacht sein, beispielsweise durch Schleifendiuretika induzierte Hypokaliaemien.
Therapeutisch wird je nach Art und Stärke der Intoxikation ein Absetzen oder eine Dosisreduktion des Medikamentes genügen oder es wird bei lebensbedrohlichen Arrhythmien nötig
sein diese zu therapieren.
Besonderes
•
Das therapeutische Fenster der Herzglykoside ist eng und die Unterschiede der individuell notwendigen Dosen für dieselbe Wirkung sind gross. Eine Uberwachung des Serumspiegels wird in der Klinik routinemässig durchgeführt.
•
Katzen vertragen Ueberdosierungen wegen ihrer Glukuronidierungsdefizienz schlechter
als Hunde und sind wegen der Körpergrösse schwieriger zu dosieren.
•
Digoxin wird vorwiegend renal eliminiert; bei schwerer Niereninsuffizienz sollte der
Serumspiegel häufiger überwacht werden.
Pharmakologie II
149
•
Eine rasche intravenöse Digitalisierung ist wegen der Intoxikationsgefahr nicht empfehlenswert. Wenn immer möglich sollte auch oral die Therapie mit der Erhaltungsdosis
begonnen werden.
•
Chinidin, Tetrazyklin, Valium und Kalziumkanalblocker erhöhen die Serumspiegel von
Digoxin; diese sollten nicht gleichzeitig appliziert werden, oder die Digoxindosis sollte um
ca. 25% reduziert werden.
Indikationen
Latente oder manifeste Formen von Herzinsuffizienz und supraventrikuläre Tachyarrhythmien.
Dosierungen
Die Dosierung ist am sichersten, wenn sie auf das metabolische Körpergewicht bezogen
wird. Herzglykoside in Form von Tropfen werden besser resorbiert als Tabletten. Die Dosis
kann für dieselbe Wirkung bei der Gabe von Tropfen um ca. 20% reduziert werden.
Hund (Tablette):
0.22 mg/kg resp. 0.0055-0.01 mg/kg 2 x täglich
Katze (Tablette):
0.008 mg/kg 1 x täglich
Pferd (Tablette):
0.01 mg/kg 2 x täglich
12.3.1.2 Dobutamin (Dobutrex®)
Wirkmechanismus
Dobutamin ist ein synthetisches Katecholamin (β1-Adrenozeptor Agonist), das bei dekompensierter Herzinsuffizienz für 1-2 Tage als positiv inotrop wirksame Substanz eingesetzt
wird. Die Besetzung von β1-Rezeptoren durch Dobutamin führt zur Aktivation der Adenylatcyklase und zur intrazellulären Zunahme von cAMP, was den transmembranären Ca2+Einstrom erhöht (siehe Abbildung 8).
Wirkungen
Dobutamin wirkt positiv inotrop und führt zu einer geringen Zunahme von Blutdruck und
Herzfrequenz.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Bei hohen Dosierungen können Tachyarrhythmien, Erbrechen, Nervosität, "Anfälle" (Katze)
oder Blutdruckzunahme beobachtet werden.
Besonderes
Dobutamin ist nur zur intravenösen Applikation geeignet (Dauertropfinfusion). Seine Wirkung
tritt unmittelbar nach Applikation ein und geht ca. 10 Minuten nach Absetzen des Medikamentes verloren. Die Eliminaionshalbwertzeit ist sehr kurz. Dobutamin sollte nur dort
eingesetzt werden, wo eine gute Ueberwachung der kardialen Funktionen gewährleistet ist
(EKG, Blutdruck).
Pharmakologie II
150
Abbbildung 8
Indikationen
Kurzzeitbehandlung von schwerem Myokardversagen.
Dosierungen
Hund:
5-20 µg/kg pro Minute i.v. in Glukoselösung (5%),
NaCl-Lösung (0.9%) Ringerlaktat oder Natriumlaktatlösungen
Katze:
1-5 µg/kg pro Minute i.v. dito
12.3.1.3 Milrinon, Amrinon, Pimobendan
Milrinon und Amrinon sind herzspezifische Phosphodiesterase Hemmstoffe, die zu einer
Akkumulation von cAMP führen. Zusätzlich greifen sie an der peripheren arteriellen Gefässmuskulatur an. Ihre Wirkung am Herzen ist positiv inotrop und sie wirken als arterielle
Vasodilatatoren. Beide Wirkstoffe sind im Versuchsstadium bei kongestiver Kardiomyopathie
erfolgreich eingesetzt worden und werden in der Kleintierkardiologie in nächster Zeit
vermehrt eingesetzt werden.
Pimobendan ist ein sogenannter "Ca-Sensitizer" der die Empfindlichkeit der Myofibrillen
gegenüber Ca-Ionen erhöht und zudem eine spezifische Phosphodiesterase im Herz und der
glatten Gefässmuskulatur hemmt. Pimobendan wirkt positiv inotrop, venös und arteriell
vasodilatatorisch und hemmt die Plättchenaggregation; zudem scheint es beim Hund eine
negativ chronotrope Wirkung zu haben.
Pharmakologie II
151
12.3.2 Antiarrhythmika
Nach Vaughan Williams werden vier Klassen von Antiarrhythmika unterschieden:
Klasse I:
Blockierung von Na+-Kanälen
Klasse II:
Blockade der β-Adrenozeptoren
Klasse III:
Verzögerung des repolarisierenden K+-Stroms
Klasse IV:
Blockade von L-Typ-Ca++-Kanälen
12.3.2.1 Natriumkanalblocker
Die Natriumkanalblocker werden je nach Zeitkonstante für die Erholung in drei Gruppen
eingeteilt:
I A: mittel – 20 auf 1500ms
I B: kurz – 20 auf 300ms (Zeitkonstante f. d. Erholung – relative Refraktärzeit)
I C: lang 20 auf >1500ms
I A - Antiarrhythmika
Chinidin ist ein Antiarryhthmikum, das v.a. in der Pferdemedizin zur Therapie von
supraventrikulären Tachykardien (Vorhofflimmern/Vorhofflattern) zur „Kardio(kon)version“
erfolgreich eingesetzt wird.
Wirkungsmechanismus
Chinidin ist ein amphiphiles Molekül, das die Neigung der Na+-Kanäle, sich auf eine
eletrische Erregung hin zu öffnen, reduziert.
Wirkungen
Pharmkodynamisch wirkt Chinidin „membranstabilisierend“ in der Herzmuskelzelle, ist
vagolytisch und zeigt peripher eine α−sympatholytische Wirkung. Durch die anticholinerge
Wirkung wird der hemmende Einfluss auf die Frequenz im Sinusknoten und die AVUeberleitung aufgehoben. Somit wird die Reizbildung nicht beeinflusst, während ektopische
Reize im Vorhofmyokard unterdrückt werden.
Im EKG: QRS-Verbreiterung, PR- QT-Verlängerung. Besonders auf ektopische Reizbildung
im Vorhof wirkend, während eine Wirkung auf die Erregungsbildung in den Kammern erst bei
hohen Dosierungen auftritt.
Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen
Chinidin hat ein enges therapeutisches Fenster; unerwünschte Wirkungen können bereits im
therapeutischen Dosisbereich auftreten. Das therapeutische Fenster beim Pferd ist
0.5 - 3µg/ml, während die toxische Grenze ab 5µg/ml bereits erreicht ist. Nebenwirkungen
bei einer Chinidintherapie sind kardial (AV-Blöcke, ventrikuläre Extrasystolen) und/oder
extrakardial (Durchfall, Dyspnoe, Apathie).
Chinidin ist besonders bei Katzen toxisch und sollte daher bei dieser Tierart nicht
angewendet werden. Es können paradoxe Tachykardien auftreten, die durch die
anticholinerge Wirkung des Chinidins bedingt sind (hemmender Einfluss des Vagus im
Pharmakologie II
152
Sinus- und AV-Knoten ist aufgehoben). Es überwiegt allgemein eine kardiodepressive
Wirkung. Extrakardial kommt es zu Vasodilatation mit Blutdruckabfall.
Chinidin erhöht die Serumkonzentrationen von Herzglykosiden. Bei Hypokaliämie ist die
Wirksamkeit verringert.
Leider ist die Reinsubstanz nicht mehr erhältlich, sodass für die Pferdemedizin Bedarf an
neuen Antiarrhythmika besteht. Alternativen werden zur Zeit in der Pferdeklinik in Bern
getestet.
I B – Antiarrhythmika – Lidocain Mexiletin (Mexitil®)
Lidocain und Mexiletin vorwiegend an den His-Purkinje Fasern.
Wirkmechanismus
Als kationisch amphiphile Moleküle lagern sich diese Stoffe mit dem lipophilen Ende in die
Zellmembran, während der hydrophile Schwanz in den Na+-Kanal hängt und so den Durchfluss der Na+-Ionen senkt. Der Ausstrom von K+-Ionen wird beschleunigt, was die Repolarisationsphase verkürzt (vergl. Abbildung 5).
Wirkungen
Lidocain bewirkt eine Verkürzung der Aktionspotentialdauer bei gleichzeitiger Verlängerung
der effektiven Refraktärzeit. Ein Vorteil von Lidocain ist, dass es praktisch nur pathologisch
hohe Frequenzen und Extraerregungen beeinflusst und die "normalen" Erregungsabläufe
unbeeinflusst lässt. Lidocain wirkt bevorzugt am Ventrikel und reduziert die Na+-Leitfähigkeit
am stärksten im depolarisierten Gewebe bei höheren Frequenzen.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Bei intravenöser Gabe von > 4 mg/kg muss mit Nebenwirkungen gerechnet werden; diese
betreffen kaum das Herz, da Lidocain nur geringgradig kardiodepressiv und kaum negativ
dromotrop wirkt. Zentralnervöse Symptome stehen im Vordergrund (dosisabhängige Sedation gefolgt von zentraler Stimulation) sind aber wegen der kurzen Eliminationshalbwertzeit
meist selbstheilend.
Besonderes
Der Unterschied von Lidocain und Mexiletin besteht vor allem darin, dass Lidocain wegen
eines hohen "first-pass" Effektes nicht p.o. verabreicht werden kann, während Mexiletin eine
gute p.o. Bioverfügbarkeit besitzt. Lidocain eignet sich daher nur zur Kurzzeittherapie,
während Mexiletin auch über längere Zeit appliziert werden kann.
Unbedingt muss darauf geachtet werden, dass kein Lidocain mit einem Zusatz (Adrenalin,
Hyaluronidase) zur intravenösen Injektion eingesetzt wird. Katzen reagieren besonders
empfindlich auf Lidocain.
Die Erfahrungen mit Mexiletin beim Tier sind noch beschränkt.
Indikationen
Ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern und Herzglykosidintoxikation.
Pharmakologie II
153
Dosierungen:
Hund:
Lidocain:
2-4(-8) mg/kg langsam i.v. (Bolus); 25-75 µg/kg/Minute (Infusion)
Mexiletin: 5-8 mg/kg p.o. drei mal täglich
Katze:
Lidocain:
0.25-0.75 mg/kg i.v. über 5 Minuten
Pferd:
Lidocain:
0.5-1 mg/kg alle 5 Minuten bis zur Erholung
oder bis zu einer Maximaldosis von 4 mg/kg
12.3.2.2 β-Blocker (Klasse II Antiarryhthmika)
Propranolol (Inderal®), Atenolol (Tenormin®)
Propranolol und Atenolol sind zwei ausgewählte Wirkstoffe aus einer grossen Palette von βBlockern welche alle eine gemeinsame Grundstruktur (die Seitenketten) besitzen und sich
nur im aromatischen Substituenten unterscheiden.
Wirkungen
β-Blocker führen zu einer Sinusfrequenzabnahme, verzögern die AV-Ueberleitung und reduzieren die Kontraktilität und damit die Herzleistung.
Wirkmechanismus
Propranolol und Atenolol sind β-Blocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität, d.h.
dass sie keine agonistische β-mimetische Aktivität aufweisen. β-Blocker sind wie Lidocain
kationisch amphiphile Moleküle welche entsprechend ihrer Lipophilie in hoher Konzentration
(> therapeutische Dosen) den Na+-Kanal und damit die Erregbarkeit des Herzens hemmen.
Propranolol ist ein unspezifischer β-Blocker, der β1 und β2-Rezeptoren gleich stark blockiert,
während Atenolol eine stärkere Wirkung auf β1-Rezeptoren aufweist.
β-Blocker führen zudem zu einer Blutdrucksenkung über einen nicht klar verstandenen Mechanismus. Bei länger andauernder Therapie kommt es allerdings zu einer „Downregulation“
der β-Rezeptoren, wodurch ein Wirkungsverlust entsteht.
Pharmakologie II
154
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Aufgrund der β2-Restwirkung können verschiedene Nebenwirkungen auftreten (stärker ausgeprägt für Propranolol als für Atenolol): Bronchiale Obstruktion, Hypoglykämie bei Diabetes
mellitus, Auslösen von Wehentätigkeit. Eine latente Herzmuskelinsuffizienz kann durch den
fehlenden sympathomimetischen Antrieb manifest werden.
Zentralnervöse Nebenwirkungen (v.a. Propranolol) äussern sich dosisabhängig als Erregungserscheinungen, Krämpfe oder zentrale Dämpfung.
Besonderes
Propranolol reichert sich aufgrund der stärkeren Lipophilie stärker im Hirn an als Atenolol
und führt daher eher zu zentralnervösen Nebenwirkungen.
Beim Hund ist der kardiodepressive Effekt von Propranolol stärker ausgeprägt als bei der
Katze.
Indikationen
Atriale Arrhythmien, Hypertrophe Kardiomyopathie, Hypertension.
Dosierungen
Hund:
Katze:
Pferd:
Propranolol:
0.2 - 1,0 mg/kg 3 x täglich p.o.
oder 0.02 - 0.06 mg/kg i.v. über 5 Minuten
Atenolol:
0.25 - 1.0 mg/kg p.o.1 - 2 x täglich
Propranolol:
< 4.5 kg: 2.5 - 5 mg p.o. 2 - 3 x täglich; i.v. dito Hund
Atenolol:
6.25 - 12.5 mg p.o. 1 x täglich
Propranolol:
0.1 - 0.3 mg/kg langsam i.v. 2 x täglich
12.3.2.3 Klasse III Antiarrhythmika
Sotalol ist ein Antiarrhythmikum, das Eigenschaften der Klasse II und der Klasse III besitzt.
Bei niedriger Dosierung überwiegen die β-Rezeptor blockierenden Eigenschaften, während
bei höherer Dosierung der K+-Auswärtsstrom gehemmt wird und somit die Repolarisation
verzögert wird.
Aufgrund der Verzögerung des K+-Auswärtsstromes besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit
einer QT-Verlängerung, welche mit proarrhythmischen Wirkungen verbunden ist.
Indikationen sind supraventrikuläre sowie ventrikuläre Tachyarrhythmien. Nach oraler
Applikation setzt die Wirkung bereits nach einer Stunde ein. Nebenwirkungen sind Lethargie
und Bradykardie.
Amiodaron blockiert ebenfalls den Na+-Einstrom in die Zelle und hat Effekte auf den Ca++Kanal (Blockade) und besitzt somit Eigenschaften aller vier Klassen.
Pharmakologie II
155
Die Halbwertszeit von Amiodaron beträgt 25-110 Tage und es kann Monate bis Jahre
dauern, bis die Substanz komplett aus dem Organismus eliminiert ist. Wirkungen von
Amiodaron am Herzen sind in Abbildung 8c dargestellt.
Abbildung 8c
12.3.2.4 Kalzium-Kanalblocker (Klasse IV Antiarrhythmika)
Kalzium-Kanalblocker gehören zur Klasse der Antiarrhythmika, könnten aber aufgrund der
klinischen Wirkungen auch zu den "Nachlastsenkern" gezählt werden. Der in der Veterinärmedizin heute am häufigsten gebrauchte Kalzium-Kanalblocker ist Diltiazem (Dilzem®),
wobei auch Verapamil und Nifedipin eingesetzt werden.
Nifedipin wirkt vorwiegend im arteriellen Strombett und schwächer am Herzen, als Verapamil
und Diltiazem, welche dafür ausgeprägtere Wirkungen am Herzen entfalten.
Wirkmechanismus/Wirkungen
Kalzium-Kanalblocker hemmen den Kalzium-Einstrom während der Phase 2 (vergl. Abbildung 5) in Herzmuskelzellen und in Zellen der glatten Muskulatur. Die andern während eines
Aktionspotentials ablaufenden Ionenströme werden kaum beeinflusst.
Da der Kalzium-Einwärtsstrom im Herzen wichtig ist für die Depolarisation (Sinusknoten), die
Ueberleitung (AV-Knoten) und die elektromechanische Koppelung, wirken Ca2+-Kanalblocker
negativ chronotrop, negativ dromotrop und negativ inotrop. Durch die negativ inotrope
Wirkung nimmt der Sauerstoffverbrauch im Herzen ab. Auch bei der Kontraktion der glatten
Muskulatur ist ein Ca2+-Einstrom für die Muskelkontraktion essentiell. Ca2+-Kanalblocker
führen damit auch zu einer Vasodilatation vorwiegend im arteriellen Strombett. Aufgrund der
Pharmakologie II
156
beschriebenen Wirkungen eignen sich die Ca2+-Kanalblocker als Antiarrhythmika und
Hypotensiva.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Aufgrund des Wirkmechanismus kann es zu Hypotension, Sinusbradykardie und AV-Blöcken
kommen, ferner Müdigkeit und Anorexie.
Besonderes
Die für Vasodilatatoren übliche reflektorische Erhöhung der Herzfrequenz wird durch die
direkte negativ chronotrope Wirkung von Diltiazem unterbunden.
Bei der Katze sind keine Kinetikstudien vorhanden - die Dosierungsempfehlungen sind daher
mit Vorbehalt anzuwenden.
Ca-Kanalblocker und β-Rezeptor Blocker sind beide negativ chronotrop und negativ inotrop.
Diese Medikamente sollten deshalb nicht kombiniert werden.
Indikationen
Supraventrikuläre Arrhythmien, Hypertrophe Kardiomyopathie und Hypertension.
Dosierungen (Diltiazem)
Hund:
0.5 - 1.5 mg/kg p.o. drei mal täglich
Katze:
1.0 - 2.5 mg/kg p.o. drei mal täglich
Pharmakologie II
157
12.3.3 Vasodilatatoren
12.3.3.1 ACE Hemmer
Captopril (Lopirint®); Enalapril (Reniten®), Benazepril (Fortecor®), Ramipril (Vasotop®)
(Imidapril (Prilium®)
Hemmstoffe des "Angiotensin-Converting-Enzymes" (ACE), Ende der Siebziger Jahre eingeführt, heute sehr oft eingesetzt. Benazepril, Ramipril und Imidapril sind für die Anwendung
bei Hund und/oder Katze in der Schweiz registriert.
Wirkmechanismus:
Die Kaskade der Angiotensinbildung und der Wirkort der ACE-Hemmer sind in Abbildung 9
dargestellt.
Summarisch wird einerseits die Bildung von Angiotensin II gehemmt, wodurch seine vasokonstriktorische Wirkung ausbleibt. Andererseits fehlt der Nebennierenrinde der Reiz Aldosteron zu sezernieren, wodurch in der Niere weniger K+ sezerniert und weniger Na+ rückresorbiert wird. Daraus resultiert eine vermehrte Diurese und eine Blutdruckabnahme.
ACE-Hemmer sind synthetische Analoge des Carboxylendes von Angiotensin I und lagern
sich mit hoher Affinität an ACE; sie hemmen damit kompetitiv die Bildung von Angiotensin II
Pharmakologie II
158
Wirkungen
Bei gesunden Individuen ohne aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAA) führt
die Gabe von ACE-Hemmern nur zu einer geringen Abnahme des systemischen Blutdruckes. Die Wirkung ist aber ausgeprägt bei Patienten mit aktiviertem RAA-System, was
beispielsweise bei Herzinsuffizienz zutrifft. ACE-Hemmer führen zu einer venösen und arteriellen Vasodilatation und reduzieren somit Vor- und Nachlast. Auch der Gefässwiderstand
in der Lunge wird reduziert. Das Herzminutenvolumen wird beim insuffizienten Herzen durch
die Reduktion der Nachlast ansteigen, während kein direkter Einfluss auf die Herzfrequenz
besteht.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Die Blutdruckabnahme kann bedeutend sein, v.a. bei Therapiebeginn und bei Patienten mit
schwerer Hypertension.
Besonderes
Gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Diuretika verstärkt deren Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Spironolacton und ACE-Hemmern kann zu Hyperkaliamien führen.
Die p.o. Bioverfügbarkeit von Captopril wird durch gleichzeitige Futtergabe beim Hund stark
reduziert.
Indikationen
Hypertension: Vasodilatation bei kongestivem Herzversagen
Dosierungen
Hund:
Captopril: 0.5 - 1 mg/kg 2 - 3 x täglich
Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. 1 - 2 x täglich
Imidapril:
0,25 mg/kg p.o., 1x täglich
Benazepril: 0,25 mg/kg p.o., 1x täglich
Ramipril:
Katze:
0.125 mg p.o., 1x täglich
Captopril: 0.5 - 1 mg 2 - 3 x täglich
Enalapril: 0.25 - 0.5 mg/kg p.o. jeden zweiten Tag
Pharmakologie II
159
12.3.3.2 Andere Vasodilatatoren (Hydralazin: Apresoline®, Isosorbiddinitrat: Isoket®)
Nebst den ACE-Hemmern und den Kalzium-Kanalblockern werden therapeutisch noch verschiedene andere Vasodilatatoren eingesetzt.
In Abbildung 10 sind diese vergleichend dargestellt.
Abbildung 10
In der Veterinärmedizin, v.a. Kleintiermedizin werden davon zusätzlich Hydralazin und Nitrate verwendet.
Wirkmechanismen/Wirkungen
Hydralazin relaxiert über noch nicht klar verstandene Mechanismen direkt die glatten Muskelzellen von arteriellen Gefässen. Trotz markanter Senkung der Nachlast nimmt der mittlere
Blutdruck unter Hydralazin nur geringgradig ab. Dies infolge verschiedener Gegenregulationsmechanismen (gesteigerter Sympathikustonus
→ Herzfrequenzzunahme
und Zu-
nahme des HMV; gesteigerte Freisetzung von Renin → zunehmende Aldosteron-Sekretion).
Deshalb ist es sinnvoll, Hydralazin nur in Kombination mit einem Diuretikum oder zusammen
mit einem β-Blocker einzusetzen, um so einem schnell einsetzenden Wirkungsverlust
vorzubeugen. Durch die Nachlastsenkung nimmt indirekt das Herzminutenvolumen zu.
Isosorbiddinitrat (ISDN) dilatiert die Gefässe stärker im venösen als im arteriellen Bereich.
ISDN führt zu einer Erhöhung von NO in der Gefässmuskulatur, was zu einer vermehrten
Bildung von cGMP führt, welche ihrerseits den Ausfluss von Ca2+-Ionen aus den Muskelzellen anregt und somit vermutlich zur Relaxation führt.
Pharmakologie II
160
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Blutdruckabnahme und reflektorische Tachykardie.
Besonderes
Die Hydralazin-Bioverfügbarkeit kann durch Futter erhöht werden.
ISDN ist in Salbenform zur perkutanen Anwendung oder als Tablette auf dem Markt. Beim
Menschen ist ein Toleranzphänomen gegenüber ISDN beschrieben, welches nach wiederholten hohen Gaben auftritt, sich aber sehr rasch zurückbildet. Dosierungsempfehlungen in
der Veterinärmedizin berücksichtigen dieses Phänomen.
Indikationen
Hydralazin: Hypertension, kongestive Kardiomyopathie, Mitralinsuffizienz.
ISDN: Kongestives Herzversagen.
Dosierungen
Hund:
Hydralazin:
1 - 3 mg/kg p.o. 2 x täglich
ISDN: 0.22 - 1.1 mg/kg p.o. 2 - 3 x täglich
Katze:
Hydralazin:
0.5 - 0.8 mg/kg 2 x täglich
Pharmakologie II
161
Respiration
Pharmakologie II
162
13 Respirationstrakt – Ursache von
Atemwegserkrankungen
Atemwegserkrankungen wie Bronchitis, Pneumonie, Tracheitis, Laryngitis können durch
chemische Irritationen, Allergie, Bakterien, Pilze, Viren oder Parasiten hervorgerufen werden.
In folgenden Kapitel werden lediglich symptomatische Therapiemassnahmen besprochen.
Weiterhin kann eine Dyspnoe durch Atemdepression während der Narkose, Erkrankungen
des Herzens sowie Stimulation der Medulla oblongata (Atemzentrum), durch Schmerz oder
Fieber, zustande kommen.
13.1 Expectorantien
Schleim wird von Becherzellen (oberflächlichen Epithelzellen) und submucosalen Drüsen
gebildet. Schleimhaut ist mit Cilien versehen ⇒ Flimmerepithel.
- Beschaffenheit des Schleims !
- Tätigkeit des Flimmerepithels !
⇒ alle Bedingungen, die die Bewegung der Cilien beeinträchtigen, wie z.B. Rauchen,
hemmen den Hustenauswurf.
13.1.1 Mucolytika / Sekretolytika
Bromhexin (Alkaloid einer indischen Pflanze) und Ambroxol (Metabolit von Bromhexin).
⇒ Induktion von lysosomalen Mukopolysaccharid-Hydrolasen.
⇒ Steigerung der Tätigkeit des Flimmerepithels
⇒ Depolymerisierung der Mukusfäden
Bromhexin ist erhältlich
Chemotherapeutika.
als
Lösung
oder
als
Puder,
allein
oder
gemixt
mit
Dosierung: 1 mg/kg-1 (2 x /d) Kleintiere und Pfd. 0.1-0,25 mg/kg-1 oral oder parenteral für
einen Zeitraum von 7 d.
Dembrexin: neueres Präparat, welches seine Aktion auf die Aktivität sekretorischer Zellen in
der Mukosa ausübt. Der Schleim hat eine geringere Viskosität.
Dosis: 2-5 mg/kg 2x/d für 10 Tage.
Indikationen:
COPD, Asthma bronchiale
Pharmakologie II
163
13.1.2 Cystein Derivate
Wirkungsmechanismus
Acetylcystein enthält eine freie Sulfhydrilgruppe, die mit den Disulfidbindungen der
Mukoproteine reagiert und diese spaltet. Ausserdem wirkt Acetylcystein als Radikalfänger,
ähnlich wie DMSO.
Carbocistein
Carbocistein hat keine freie Sulfhydrilgruppe und die Wirkung ist wahrscheinlich intrazelluläre
Wirkung, die zur Schleimverflüssigung führt.
N-Acetylcystein wird inhaliert in Form von Aerosol oder Spray, kann aber auch oral
verabreicht werden. Mehrfache Anwendungen am Tag sind sinnvoll.
13.1.3 Sekretomotorika
Inhalations-Expectorantien:
Ätherische Öle, wie Menthol oder Eukalyptusöl werden bei chronischen Erkrankungen der
Atemwege eingesetzt, stellen aber oft für das Tier eine Belastung dar. Eine direkte Wirkung
auf die sekretorischen Zellen wird angenommen.
13.1.4 Anorganische Salze
Ammoniumchlorid: eine lokal wirkende Substanz, ähnlich wie Kaliumiodid oder
Natriumiodid wird oral verabreicht. Sie erhöhen die sekretorische Aktivität. Ammoniumchlorid
wurde als Expektorans verwendet, aber die Wirksamkeit und der Wirkungsmechanismus
sind unklar.
Kaliumjodid ist
Magenreizungen.
heute
obsolet,
(Überempfindlichkeitsreaktionen,
Hyperkaliämie,
Achtung!! Kombinationen aus Antitussiva und Expectorantien sind nicht sinnvoll und
sogar gefährlich.
13.2 Bronchospasmolytika
13.2.1 Methylxanthine = Coffein, Theophyllin, Theobromin
Wirkungsmechanismus
Methylxanthine inhibieren Adenosinrezeptoren (A1 und A2) (15-130 µMol) und hemmen
Phosphodieesterasen (400, 700 µMol). Beide Mechanismen erhöhen somit die
Konzentrationen von cAMP. Die Phosphodiesterase-Hemmung bedingt einen verminderten
Abbau von cAMP und eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration
Pharmakologie II
164
(Konzentrationen ab 3000 µMol) (siehe Abbildung 11). Die Wirkungen sind bei Theophyllin
am stärksten ausgeprägt.
Wirkungen
An den Bronchien kommt es zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur durch Blockade
der Adenosinrezeptoren. Zudem fördern die Methylxanthine eine Steigerung des
Cilienschlages und vermindern die Mediatorfreisetzung (Histamin).
Nebenwirkungen
ZNS-Stimulation, diuretische Wirkung, Herzstimulation, Glattmuskelrelaxation.
Stärke der Substanzen bezüglich ihrer Wirkung siehe Tabelle.
Die HWZ ist relativ kurz (1 h beim Hund) für Aminophylline wie Etamiphylline.
Abbildung 11: Rezeptoren und Mechanismen, die eine Bronchokonstriktion oder eine
Bronchodilatation bedingen.
Kontraindikationen
- Epilepsie
- Herzrhythmusstörungen
- Magen-Darm Ulcera
Pharmakologie II
165
Pharmakologische Wikungen von Methylxanthinen
Wirkung
Coffein
Theophyllin
Theobromin
+++
++
-
Herzstimulation
+
+++
+++
Broncho- und
+
+++
+++
+++
++
+
+
+++
++
Zentrale Erregung
Vasodilatation
Stimulation der
Skelettmuskulatur
Diurese
Abbildung 12: Pharmakologische Wirkungen von Methylxanthinen
13.2.2 β2-Agonisten - Salbutamol, Clenbuterol, (Terbutalin)
Wirkungsmechanismus
Stimulation der β2-Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und den Mastzellen.
Es resultiert eine Bronchodilatation und eine Hemmung der Histaminfreisetzung aus den
Mastzellen.
Wirkungen
Hauptwirkungen sind die Bronchospasmolyse, die Hemmung der Histaminfreisetzung aus
den Mastzellen, sowie die Aktivierung des Flimmerepithels. Steigerung der Lipolyse und
Steigerung der Proteinsynthese.
Die IV-Applikation von Clenbuterol / Salbutamol resultiert in einer mehrstündigen
Bronchodilatation (bei Pfd. 0.8 µg/kg). Die Herzwirkungen, die bei Isoproterenol zu sehen
sind, treten nicht mehr auf. Eine Tachykardie kann in den ersten 2 min. nach Applikation
beobachtet werden. Neben der bronchodilatatorischen Wirkung tritt ebenfalls eine Cilienverstärkende Wirkung auf, die den Mucus in Richtung obere Atemwege befördert.
Effekte bei Katzen mehr ausgeprägt. Die Inhalation dieser Substanzen ist von Vorteil, um
Nebenwirkungen zu reduzieren.
Indikationen
Chronische Allergien, COPD, Bronchitis
Unerwünschte Wirkungen
Tachykardie (insbesondere bei Terbutalin), ZNS Symtome. Ein Antagonismus mit BetaBlockern ist zu beachten (Therapie von Herzinsuffizienz, siehe Kapitel Herz-Kreislauf).
Trächtige Tiere kurz vor der Geburt sollten nicht mit Methylxanthinen behandelt werden, da
die Wehentätigkeit herabgesetzt wird.
Pharmakologie II
166
Nach Langzeitbehandlung mit β2-Agonisten lässt die Wirksamkeit nach, was man auf
Abnahme der Rezeptoren oder eine verminderte Ansprechbarkeit der Rezeptoren
zurückführt.
Terbutalin wirkt am stärksten auf das Herz. Tachykardie nach Applikation.
Achtung !: Missbrauch bei DOPING und in der Mast. Diese Substanzen dürfen bei Kälbern
und Rindern nicht eingesetzt werden.
Kombination mit anderen Präparaten
Kombinationen mit Methylxanthinen sind möglich. Diese
Phosphodiesterase, cAMP steigt und aktiviert die β-Rezeptoren.
hemmen
die
cAMP-
Nebenwirkungen:
Tachypnoe, Krämpfe, Diurese, Ruhelosigkeit.
Interaktionen:
Barbiturate und Phenytoin reduzieren die Plasmakonzentration von Theophyllin.
13.3 Antihistaminika
Diphenhydramin
Blockade von Histamin (H1) Rezeptoren
Diphenhydramin hemmt ebenfalls den Mukustransport und stabilisiert die Mastzellen. Ein
milder antitussiver Effekt dieser Substanzen (nicht immer hilfreich da Inhibition des
Mucustransports und Reduktion der Sekretion).
Nebenwirkungen
Parasympatholytische, lokalanästhetische, und ZNS-sedative Wirkung !
Pharmakologie II
167
Abbildung13: Pathophysiologische Ursachen von Asthma
Chromogylcinsäure
Hemmt den Histaminrelease von Mastzellen (Pfd. 80 mg/d Maske). Nicht bei akutem Anfall
geeignet.
Corticosteroide (Dexamethason, dann oral Prednisolon): bei COPD, feline und canine
allergische Pneumonie
Flunixin Meglumine: allergische Pneumonie beim Kalb
Mucolytika:
Bromhexidin wie z.Bsp. Sputolysin beim Pferd reduziert die Viskosität des Schleimes und
dieser wird so schneller entfernt.
Pharmakologie II
168
13.4 Antitussiva (~Hustenmittel; Husten – lat. Tussis)
Husten ist ein Schutzmechanismus des Respirationstraktes und dient zur Entfernung
unphysiologischen Inhalts aus dem Respirationstrakt. Bei frühen Stadien einer Pneumonie
und Entzündungen der oberen Atemwege ist der Mucus zähflüssig, die Mucosa entzündet
und trocken. Der Husten ist „unproduktiv“. In diesem Stadium steht die Förderung der
Sekretolyse sowie eine Hemmung des Hustenreizes im Vordergrund. Eine Kombination von
Antitussivum und Sekretolytikum ist also sinnvoll. Weiterhin soll der Cilienschlag angeregt
werden, der den Mucus aus den Atemwegen befördert (Reflexsekretolytika wie Kaliumiodid).
Da meist infektiöse Agentien bei Erkrankungen der Atemwege beteiligt sind, werden auch
Chemotherapeutika (ABCs) eingesetzt (siehe Skript Antibiotika).
Abbildung 14: Therapie von Asthma und allergisch bedingten Atemwegserkrankungen
Antitussiva haben ihren Wirkungsort entweder zentral, oder lokal an sensorischen
Endigungen des Larynx, Pharynx und der oberen Atemwege. Direkt wirkende Substanzen,
wie Honig überdeckt die entzündete Mukosa für eine kurze Zeit.
13.4.1 Indikationen
Der Hustenreflex ist sinnvoll und Antitussiva sollen nur dann eingesetzt werden, wenn kein
Sekret in den Atemwegen vorhanden ist
-
trockener Reizhusten
-
nach abdominalen und thorakalen Operationen
Pharmakologie II
169
13.4.1.1 Codein (Methylmorphin)
Codein, ein natürliches Morphinderivat, wird nach der Resorption in Morphin umgewandelt,
was die antitussive und analgetische Wirkung unterstützt. Hemmung des Hustenzentrums.
- analgetisch (Wirkstärke ist erheblich geringer als Morphin)
- antitussiv
Nebenwirkungen:
Obstipation (Tonuserhöhung der
Erregungserscheinungen bei der Ktz.
glatten
Muskulatur)
bei
längerer
Anwendung,
! Gebrauchslösungen sind vom Betäubungsmittelgesetz ausgenommen !
13.4.1.2 Dihydrocodein (halbsynthetisches Morphinderivat)
Hemmt zusätzlich noch ⇑ Tonus von Schliessmuskeln (Harnblase und Gallengänge)
Beachte, dass alle Opioide die Plazentaschranke überwinden können: sollten daher nicht
während der Trächtigkeit eingesetzt werde, um eine Atemdepression des Neugeborenen zu
verhindern; Verlängerung der Geburt durch Inhibition glatter Muskulatur.
13.4.1.3 Dextromethorphan (synthetisches Morphinderivat)
- keine analgetische Wirkung
- im Gegensatz zu anderen Morphinderivaten
kommt es zu keiner Toleranzentwicklung
- first-pass Effekt !
Pharmakologie II
170
13.5 Analeptika
Respiratorische Stimulantien:
Die zentral erregende Wirkung, im ZNS wirkamer zentraler Analeptika, kann therapeutisch
genutzt werden. Bei Auftreten von Hypoxie, zum Beispiel bei Überdosierung von
Anästhestika (Barbiturate) können folgende Massnahmen ergriffen werden:
Stimulation der medullären Zentren durch Analeptika, oder künstliche Beatmung.
Kennzeichen ist Cyanose (Schleimhaut !!). Sauerstoffzufuhr bei respiratorischem Kollaps,
Lungenödem. Üblicherweise wird kein reiner Sauerstoff verwendet sondern ein Gemisch mit
5% CO2, welches die pulmonale Ventilation erhöht durch Stimulation des respiratorischen
Zentrums in der Medulla oblongata. Die Dissoziation von Sauerstoff vom Hämoglobin ist
eingeschränkt bei Alkalose und wird durch CO2 erhöht. Ebenfalls wird die zerebrale
Perfusion verbessert.
Zentral erregende Stoffe (zentrale Analeptika) (siehe auch Kapitel Zentralnervensystem), die
therapeutisch oder diagnostisch zur Stimulation der Atmung eingesetzt werden.
Zu den zentralen Analeptika gehören:
Stammhirnanaleptika (Pentetrazol, Doxapram)
Methylxanthine (Coffein, Theophyllin)
ad A: Stammhirnanaleptika bewirken in geringen Dosierungen eine AtemKreislaufstimulation über die Stimulation von medullären Zentren.
und
Es ist allerdings zu beachten, dass bei vorliegendem Kreislaufkollaps die Analeptika nur
dann wirken können, wenn der Kreislauf durch ein peripher wirkendes Sympathomimetikum
(Bsp. Ephedrin) verbessert wird. Ansonsten ist die Perfusion der Analeptika nicht
ausreichend und sie gelangen nicht zu ihrem Wirkungsort, dem Stammhirn. Weiterhin ist zu
beachten, dass diese Substanzen in höheren Dosen Speicheln, Tremor, Muskelzuckungen
und klonisch-tonische Krämpfe hervorrufen.
Die atemstimulierende Wirkung von Doxapram wird durch Stimulation von Chemorezeptoren
im Carotis- und im Aortenbereich hervorgerufen. Eine Stimulation des Atemzentrums ist
ebenfalls vorhanden, aber deren Bedeutung ist eher untergeordnet.
ad B: Methylxanthine haben ebenfalls eine zentral erregende Wirkung. Ihr Effekt ist
allerdings weitaus geringer, im Vergleich zu den Stammhirnanaleptika. Die Wirkungen der
Methylxanthine sind vielfältig und wurden bereits in diesem Kapitel vorgestellt. Im Vergleich
mit den Stammhirnanaleptika ist zu bemerken, dass sie – neben einer Erregung der
Gorsshirnrinde (Steigerung der pychischen und motorischen Funktionen) - vor allem
periphere Wirkungen besitzen. Erst bei hohen Dosierungen kommt es zu einer Stimulation
des Atem- und Kreislaufzentrums.
Weitere Atemstimulantien sind Lobelin (Atemstimulation für diagnostische Zwecke mit
Wirkung auf n-Cholinozeptoren) und das bereits erwähnte CO2.
Pharmakologie II
171
MagenDarm-Trakt
Pharmakologie II
172
14 Magen-Darm-Trakt
Antazida:
gegen Hyperazidität des Magens bzw Folgen
derselben wie Gastrititis und Ulzera
Antitympanika:
gegen gärungsbedingte Gas/Schaumbildung
Emetika:
zentral bzw. peripher Erbrechen auslösend
Antiemetika:
Verhindern bzw. Hemmen von Emesis
Laxantien:
Laxativa bzw. Purgativa bzw. Drastika; Abführmittel
Antidiarrhoika:
gegen Durchfall
Cholagoga, Choleretika:
fördern Gallenblasenentleerung bzw. Gallenfluss
"Leberschutzmittel":
präsumptiv! Therapeutische Idee ist die metabolische
Funktion der Leber zu unterstützen
14.1 Antazida
14.1.1 Neutralisierende Antazida:
schwache Basen oder Salze schwacher Säuren; unterscheiden sich v.a. in der Wirkdauer
und im Spektrum der Nebenwirkungen ("acid rebound").
Therapeutisches Ziel: pH auf > 6 (Pansenazidose), > 3 (Monogastrier); adjuvante Therapie
bei Gastritis und Ulzera (pH Korrektur vermindert peptische Aktivität), Antazida können
Gallensäuren und Lysolecithin adsorbieren, und (Aluminium-hydroxid) durch Proteinfällung
eine oberflächliche Epithelschutzwirkung entfalten ("Adstringentien").
Applikation: am besten ca. 1 h nach Fütterung, alle 4 - 5 h.
Pharmakologie II
173
Pharmakologie II
SUBSTANZEN
174
WIRKUNG
NEBENWIRKUNGEN
Eintritt, Dauer
Natriumbicarbonat
rasch, kurz
CO2 → Τympanie, Atmung ↑
system. Resorption!
Alkalose, "acid rebound"*
Hypernatriämie
Calciumcarbonat
rasch, ~ 45 min
Hyperkalzämie, ev. Urolithiasis
Resorption
starker acid rebound, Alkalose,
reduzierte Darmmotilität,
Obstipation
rasch, ~ 90 min
acid rebound, laxativ,
Resorption
Hypermagnesiämie
Magnesiumtrisilikat
langsam, ~ 1 - 2 h
laxativ
Aluminiumhydroxid
langsam, ~ 2 - 3 h
ev. Obstipation, hemmt
adstringierend
Phosphatresorption
nur schwach antazid
ev. Obstipation
Magnesiumhydroxid
Sucralfat
va. adstringierend, starke
zytoprotektive Wirkung bei
Ulzera
*)
acid rebound: tympaniebedingte Dehnung der Magenwand erhöht Gastrinsekretion: reaktive
Säurefreisetzung
14.1.2 Säuresekretionshemmende Antazida
Werden bei Ulzera und Gastritis zusammen mit neutralisierenden Antazida appliziert.
14.1.2.1 Atropin (parasympatholytisch):
ist aber nicht selektiv für die Gastrin-induzierte basale Säuresekretion über muskarinische
M1-Rezeptoren; selektiver M1-Antagonist: Pirenzepin, wenig parasympatholytische NW.
Weiteres Prinzip (noch nicht in Vet. Med.): Prostaglandin E2-Analog: Misoprostol, hemmt
Säuresekretion und steigert Mucinsekretion.
Pharmakologie II
175
14.1.2.2 Cimetidin
(= Histamin H2-Rezeptorantagonist an den Belegzellen, hemmt die basale und stimulierte
Sekretion von Säure und Pepsin), reduziert exokrine Pankreasfunktion). Indikationen: Magen- u. Duodenalulzera, Pankreatitis; Applikation: oral oder i.v.; > 70% orale Bioverfügbarkeit; Interaktionen: hemmt P450-Enzyme, verzögerte Ausscheidung von vielen andern Arzneimitteln.
14.2 Antitympanika
oberflächenaktive Substanzen gegen Schaumbildung
"antiseptische" Substanzen als Gärungshemmer
Dimethylpolysiloxane, ev. kombiniert mit Isooctylalkohol, Terpentinöl, Olivenöl als
schaumbrechende Stoffe bei der kleinschaumigen Gärung der Wdk; Applikation: oral,
6 mg/kg als 2 - 5% wässrige Lösung. Olivenöl: 1 L oral.
Formaldehyd, als Gärungshemmer. Applikation: 3 mg/kg oral als 0.5% Lösung, auch Salicylate, Alkohol etc.: problematisch.
Serotonin-Antagonisten (noch keine vet. med. Präparate), z.B. Ketanserin erhöht die Frequenz der Pansenmotorik, was häufigeren Gasruktus ermöglicht.
14.3 Emetika
Auslösung von Brechreiz
a)
direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem Schlund und
Magen-Darm-Trakt (+ Anhangsorganen).
b)
durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen).
c)
durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, 5-HT3-(Serotonin)Agonisten: Rezeptoren liegen in der "Chemorezeptor-Trigger-Zone” der Area postrema, welche ausserhalb der
Blut-Hirn-Schranke liegt).
Pharmakologie II
176
14.3.1 Zentrale Emetika
14.3.1.1 Apomorphin
stimuliert in kleinen Konzentrationen Dopamin-D2 Rezeptoren in der Area postrema
(→ Emesis)
Indikationen
Vergiftungen beim Hd Dosierung: 0.08 mg/kg s.c.; ev. als Tropfen
in Konjunktivae (Dosierung siehe Herstellerangaben).
Nicht i.v. applizieren (zu rasche Anflutung, zentrale
antiemetische Wirkung!).
Wirkungseintritt: < 10 min.
Kontraindiziert
bei Ktz u. Schw (zentrale Erregung!), Bewusstlosigkeit, Narkose,
Schock, Atem- und Kreislaufdepression sowie bei Vergiftungen mit
Ätzstoffen, Detergenzien, org. Lösungsmitteln.
Nebenwirkungen (Hd)
Blutdruckabfall (Kollapsgefahr), va. bei zu hochdosierten i.m. oder
auch nach i.v. Applikation. Sedation, Ateminsuffizienz etc. s.
Morphinderivate.
Antidot
Naloxon
N.B. Neuroleptika
vermindern Apomorphinwirkung.
Emesis bei der Katze:
Xylazin 0.5 - 1.0 mg/kg i.m., wirkt über zentrale α2-Rezeptoren.
Bei Schwein keine Emesis im therapeutischen Bereich.
14.3.2 Periphere Emetika ("Reflexemetika")
Wirken über Reizung der Schleimhautafferenzen; nur einsetzen wenn Magenspülung bzw.
zentrale Emetika nicht in Frage kommen bzw. nicht wirksam waren.
14.3.2.1 NaCl
oral, als gesättigte, warme wässrige Lösung, 30 - 60 ml, Wirkung nach < 20 min.
Nebenwirkungen:
Kochsalzvergiftung, wenn Emesis ausbleibt; sofort Magenspülung
einleiten.
14.3.2.2 CuS04
oral, als 1% warme, wässrige Lösung, 10 - 50 ml, Wirkung nach < 45 min.
Pharmakologie II
177
14.3.2.3 Radix Ipecacuanhae
Emetin (Saponin), wirkt vermutlich auch zentral; sehr stark; emetische Wirkung als Sirup,
Wirkungseintritt nach < 20 min.
Nebenwirkungen:
expektorierend, deshalb in Hustensirups enthalten; bei Ausbleiben
der Emesis: resorptive Vergiftungen (Ktz sind besonders empfindlich,
kardiale Depression): sofort Magenspülung!
14.4 Antiemetika
Zentrale Antiemetika (periphere Wirkungen vorhanden, aber als Wirkprinzip allein ungenügend).
Angriffspunkte ergeben sich aus der Betrachtung der physiologischen Afferenzen des
Brechzentrums:
a)
direkt durch Reize aus der Grosshirnrinde oder vagale Afferenzen aus dem
Schlund und Magen-Darm-Trakt (+Anhangsorganen);
Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
b)
durch Reize aus dem Vestibulartrakt (Reisekrankheit, Kinetosen);
Rezeptoren: Muskarinische und Histamin-H1.
c)
durch Arzneimittel (Dopamin-D2-Agonisten, "Chemorezeptor-Trigger-Zone der Area
postrema, welche ausserhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt);
Rezeptoren: Dopamin-D2, 5-HT3-(Serotonin).
Wirkprinzipien/Wirksubtanzen:
•
Anticholinergika:
Scopolamin, Atropin
•
Antihistaminika:
Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin
•
Neuroleptika (H1, D2): Phenothiazine, Butyrophenone
•
D2-Antagonisten:
Metoclopramid, Domperidon
•
5-HT3-Antagonisten
Ondansetron
•
NK-1-Antagonisten
Maropipant
14.4.1 Anticholinergika
stark antiemetische Wirkung bei Kinetosen (Spasmolyse/Magen)
Scopolamin
wirkt nur ca. 6 h (Humanmed.: Pflaster: 72 h); deshalb und wegen parasympatholyt. NW durch die Antihistaminika verdrängt.
Pharmakologie II
178
14.4.2 Antihistaminika
blockieren H1-Rezeptoren in Brechzentrum und Vestibularbereich.
Indikationen
für Dephenhydramin, Cyclizin, Meclozin, Promethazin: Reisekrankheit (Kinetosen), hirnorgan. und postoperatives Erbrechen
Wirkdauer
zwischen 8 h (Dephenhydramin) und 24 h (Meclozin, Promethazin)
Applikation
oral oder i.m. je nach Präparat, Meclozin und Promethazin am Abend
vor Reiseantritt!
14.4.3 Neuroleptika
Indikationen:
hirnorganisches, metabolisch, medikamentös oder toxininduziertes Erbrechen.
Dosierung:
etwas unter der sedativen Dosis. Nebenwirkungen: s. Vorlesung Neuroleptika.
14.4.4 D2-Antagonisten
Indikationen:
jedes schwere Erbrechen ausser bei Kinetosen; Prämedikation bei Endoskopie/Röntgendiagnostik; orale Präparate mit > 70%
Bioverfügbarkeit; Wirkung generell kurz (ca. 5 h).
Nebenwirkungen: parkinsonähnlicher Tremor/Rigor bei Metoclopramid (Paspertin), v.a.
wenn Therapie länger als 3 Tage; bei Domperidon: keine NW auch bei
längerer Anwendung.
14.4.5 5-HT3-Antagonisten (neu): Ondansetron
Indikationen:
bei sonst kaum therapierbarem Erbrechen; Parvovirose- bzw. durch
Chemotherapie induziertes Erbrechen.
Dosierung:
Hd/Ktz: 0.1 - 1 mg/kg (oral) ein- bis zweimal/die nach Wirkung; mit 0.1
mg/kg einsteigen
Veterinärmedizin: noch keine auswertbaren klinischen Erfahrungen; teuer!
14.4.6 NK-1 Antagonisten (neu): Maropitant
Maropitant ist ein Neurokinin-2 Rezeptorantagonist, der die Bindung von Substanz P and
den NK-1 Rezeptoren hemmt. Substanz P ist ein Neuropeptid und kommt in signifikanten
Konzentrationen im Brechzentrum vor. Im Gastrointestinaltrakt ist Substanz P ein
Neurotransmitter, der über Freisetzung von Acetylcholin die glatte Muskulatur erregt und
somit Erbrechen auslöst.
Pharmakologie II
179
Indikationen:
pheripher oder zentral-ausgelöstes Erbrechen.
Dosierung:
Hd.; 2 mg/kg/Tag (oral), maximal 5 Tage; bei Prophylaxe von Kinetosen
8 mg/kg/Tag, maximal 2 Tage
Pharmakologie II
180
14.5 Laxantien (= Abführmittel)
Laxantien (nach Wirkprinzipien):
•
salinische Laxantien:
osmotisch wirksam
•
reizende Laxantien:
steigern Nettosekretion
•
Quellmittel: hydrokolloide Polymere
•
Gleitmittel: nicht resorbierbare Oele oder Detergenzien
•
Peristaltika:
direkt/indirekt parasympathomimetisch
14.5.1 Salinische Laxantien
Schwer resorbierbare Salze, z.B. Magnesiumsulfat, Natriumsulfat (Glaubersalz!); rein
osmotische Wirkung, Volumendehnungsreiz stimuliert Darmmotilität; wirken stark und schnell
(2 bis 12 h). Cave: nur isotone bzw. schwach hypotone Lösungen einsetzen (6% bei
Magnesiumsulfat, 4% bei Natriumsulfat); beim Rd über Schlundrinne. Vorsicht: bei Ileus,
Schock, Nieren- und Herzinsuffizienz kontraindiziert. NW: leichte Kolikschmerzen, Dehydratation.
14.5.2 Reizende Laxantien
Bsp. Rizinusöl, durch Lipasen des Pankreas wird die stark mukosareizende (Histaminfreisetzung) Rizinolsäure (anionisches Detergens) freigesetzt. Bei Hd wegen geringer Lipaseaktivität fast keine Wirkung. Wirkung: rasch und kurz.
14.5.3 Quellmittel
Pflanzliche bzw. synthetische Zuckerpolymere, Bsp. Leinsamen, Weizenkleie, Agar-Agar,
Carboxymethylzellulose. Bei chronischer Obstipation indiziert;
Wirkprinzip: Volumendehnungsreiz.
14.5.4 Gleitmittel
Paraffinöl, Glycerol; erleichtert Defäkation z.B. postoperative Schonung der Bauchpresse.
14.5.5 Peristaltika
Direkte Parasympathomimetika: Carbachol (Wirkung zu drastisch); indirekte Parasympathomimetika: Neostigmin bei postoperativer Darmatonie (s. Vorlesung Vegetatives NS).
Pharmakologie II
181
14.6 Antidiarrhoika
14.6.1 Opiate
Wirken auf Endorphinrezeptoren im Plexus myentericus → propulsive Motorik und sekretorische Aktivität selektiv vermindert; historisch: Opiumtinkturen, heute nicht ZNS-gängige
Opioide (geringes Suchtpotential), ev. in Kombination mit einem Parasympatholytikum (Atropin).
14.6.1.1 Loperamid (Imodium)
Indikation
chronische, unstillbare Durchfälle mit starker Sekretionsaktivität;
Applikation
oral, wird kaum resorbiert
Nebenwirkungen selten, ev. paralytischer Ileus nach längerer Therapie; bei Jungtieren ev.
enterale Resorption: Atemdepression, Hypotonie etc.
Cave: nicht bei Ktz einsetzen, nicht bei Neugeborenendiarrhoe, nicht bei
akuter bakterieller Enteritis (verlängert Toxinpassage).
14.6.2 Parasympatholytika
Senken bei Spasmen den erhöhten Darmmuskeltonus; wenig ZNS-gängige Mittel wie Butylscopolamin und Prifiniumbromid sind dem Atropin vorzuziehen. Indikationen: nach Vergiftungen mit Organophosphaten.
Andere Applikationen (z.B in Kombination mit Chemotherapeutika) sind wenig sinnvoll, da
sie häufig den Durchfall verstärken (im Gegensatz zu den Opioiden keine selektive Wirkung
auf Peristaltik, unspezifische Tonusverminderung auch des Sphincter ani, Hemmung sowohl
der rhythmischen segmentalen als auch der propulsiven Motorik = "offenes Darmrohr").
14.6.3 Cyclooxygenasehemmer: (s. Kapitel Entzündung)
Acetylsalicylsäure, Indomethazin, etc.: Hemmung einer übermässigen Sekretion ausgelöst
durch bakterielle Toxine.
14.6.4 Glucocorticoide (s. Kapitel Entzündung)
Indiziert bei allergischen Enteritiden.
Pharmakologie II
182
14.6.5 Adsorbentien, Adstringentien, Styptika
Ausser bei Vergiftungen (Aktivkohle) nicht indiziert (s. Vorlesung Toxikologie II); obwohl sehr
weit verbreitet, keine therapeutische Wirkung nachgewiesen.
Präparate:
Aktivkohle
als Adsorbens für Gifte, ev. auch für Bakterientoxine (?)
Bolus alba
(Aluminiumsilikat), nachgewiesenerweise unwirksam als Adsorbens für
Coli Enterotoxine, wirkt auch adstringierend (Proteinfällung)
Siliziumdioxid
adsorbierend, in zahlreichen Durchfallpulvern, ev. bei Vergiftungen
brauchbar
Wismutsalze
adstringierend und schwach adsorbierend, bei den erforderlichen hohen
Dosen eher toxisch. Tannin, adstringierend, ein Gemisch aus Estern der
Glukose mit Gallussäure u. a. Gerbsäuren, v.a. in Rotweinen, Heidelbeeren und Eichenrinde, styptische Wirkung.
Fazit: abgesehen vom indizierten Einsatz von Adsorbentien bei Vergiftungen zeigen diese
Präparate nur kosmetische Wirkung (bessere Fäceskonsistenz), aber keine Verhütung des
intestinalen Flüssigkeits-/Salzverlustes. Für den Tierbesitzer allenfalls beruhigend!
Pharmakologie II
183
14.7 Cholagoga, Choleretika (therapeutischer Nutzen zweifelhaft)
14.7.1 Cholagoga: Cholezystokinin
Physiologischerweise in Darmschleimhaut und ZNS (Cortex, Thalamus etc.) gebildet: starke
Kontraktion der Gallenblasen-/Gallengangsmuskulatur; Vasopressin, und Nahrungsbestandteile wie Peptone (Fleischextrakt), Lipide, Eigelb, und vermutlich die
ätherischen Oele von Kümmel, Anis, Fenchel fördern Cholezystokininfreisetzung.
14.7.2 Choleretika
Galle, Dihydrocholsäure, Clanobutin (Oxybuttersäurederivat), Silibinin (Distelinhaltsstoff)
steigern Gallefluss, aber nicht jener der Gallensäuren in die Canaliculi. Dadurch keine Verminderung der parenchymschädigenden Gallensäuren bei intrahepatischer Cholestase.
14.8 Leberschutzmittel (therapeutischer Nutzen zweifelhaft)
"Hepatotrope Stoffe": Cystein, Methionin, als -SH-Gruppen Donatoren; therapeut. Nutzen
ausser bei Mangelsituationen und Vergiftungen (s. Toxikologie II) nicht bewiesen; ziemlich
teuer!
Cave: bei oraler Applikation: Entstehung von Merkaptanderivaten (Methanthiol, Ethanthiol)
durch bakteriellen Methioninmetabolismus: Hepatotoxisch!
"Lipotrope Stoffe": Cholin, als wichtiger Bestandteil von Phospholipiden, soll über unbekannten Mechanismus den Abbau von Fetteinlagerungen fördern; Wirkung zweifelhaft, Therapie teuer.

after work lecture physiotherapie

Chemielaborant/-in 100 % in der Forensischen Pharmakologie

cv rosa lemmens-gruber - AROMA-MED

bestanden ≥ 60 Punkte: ausreichend (4) ≥ 70

Santander 2015

Curriculum Vitae Prof. Dr. Walter Rosenthal - Friedrich

Pharmakologie

welche Medikamente sind notwendig?

Program - Institute of Pharmacology

Medikationsfehler… und wie man sie vermeidet - Medizinische