Wichtige invasive Infektionen und deren Diagnostik Bettina Löffler Institut für Medizinische Mikrobiologie Universitätsklinikum Jena Wintersemester 2015/16 Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose einer Infektion beginnt immer mit der klinischen Diagnostik. Materialgewinnung Bei schweren Infektionskrankheiten immer! Bei chronischen und rezidivierenden Verläufen Vor Beginn einer Chemotherapie (Antibiotika, Antimykotika, Virostatika) oder frühestens drei Tage nach dem Absetzen. Entnahmestelle Am Ort der Infektion bzw. der vermutlich höchsten Erregerkonzentration An der Normalflora vorbei! So viel Material wie möglich! Diagnostisches und therapeutisches Vorgehen nach Infektionsort ZNS/Gehirn Lunge Niere/Harnwege Gefäße/Herz/ Katheterinfektionen Knochen/Bewegungsapparat Haut Infektionen der Haut • Die Haut ist das am häufigsten infizierte Organ • Trotz vielfältiger Schutzmechanismen: - Mechanische Barriere der Hornschicht - Relative Trockenheit der Hautoberfläche - Relativ niedrige Hauttemperatur Onychomykose - niedriger pH (5.5) - Substanzen wie Defensine, Lysozym, sekretorisches IgA - Kompetitive residente bakterielle Flora • Die Haut als Manifestationsorgan systemischer Infektionen • Virale Infektionen: Masern, Varizellen, Röteln, ….. • Bakterielle Infektionen: Scharlach, S. aureus Toxinvermittelte Infektionen, ….. Scharlach Infektionen der Haut Pilzinfektionen der Haut: Manifestationen Voraussetzungen für eine Infektion: • Ansteckungsherde (v.a. „Barfuß-Regionen“) • relativ großes Inokulum • begünstigende Faktoren: hohe Hautfeuchtigkeit (Klima, Okklusion, enger Zehenstand) • Substanzdefekt der Hornschicht oder des Nagels interdigital Onychomykose (Nagel) plantar Epidermomykosis (Tinea) pedis (Haut) Trichomykosis (Haare) Infektionen der Haut Pilzinfektionen der Haut: Diagnostik und Therapie Diagnostik: • Klinische Diagnose • Mikroskopie und Kultur • Molekulare Methoden, z.B. PCR Therapie mit Antimykotikum (meist Interferenz mit der Zellwand der Pilze, enthält Ergosterol) Lokal (Cremes, Salben, Lacke) - Limitierte Formen der Epidermomykosen (Tinea corporis, Interdigitalmykose) - Onychomykose, wenn < 50% (75%) der Nagelplatte befallen sind Systemisch (Tabletten, Kapseln): - Ausgeprägte Epidermomykosen - Trichomykose (Trichophytie) - Onychomykose wenn > 50% (75%) der Nagelplatte befallen sind Infektionen der Haut Erysipel Bakterielle Infektionen der Haut: Erysipel • durch hämolysierende Streptokokken der Gruppe A; vereinzelt auch Gruppe B,C,G • Infektion der oberen Haut und Lymphspalten hellrotes, glänzendes, überwärmtes Erythem zungenförmige Ausläufer LK vergrößert • Meist Allgemeinsymptome (Frösteln, Fieber) und Entzündungszeichen (CRP, Leukos, BSG) auch ohne Fieber und Entzündungszeichen möglich • Therapie: mit Penicillin Eintrittspforte Infektionen der Haut Bakterielle Infektionen der Haut: Ausbreitung, Abszesse Erysipelphlegmone • Schwere Verlaufsformen möglich • Tiefe Infektionen: Phlegmone • Meist durch S. pyogenes schnelle Ausbreitung in tiefe Gewebeschichten Furunkel • Infektion des Follikelostiums/Follikels • Meist durch S. aureus • Begünstigt durch: Reibung, Druck, Begleiterkrankungen (Diabetes, Akne) Abszessbildung, gute Abgrenzung; Eindringen des Erregers in die Tiefe möglich Weichteil- und Knocheninfektionen ZNS/Gehirn Lunge Niere/Harnwege Gefäße/Herz/ Katheterinfektionen Knochen/Bewegungsapparat Haut Weichteil- und Knocheninfektionen Einteilung nach der Pathogenese • Primär hämatogene Infektion: der Erreger erreicht auf dem Blutweg den Infektionsort - hämatogene Osteomyelitis bei Kindern - Spondylodiszitis - Psoasabszess - hämatogene Arthritis • Fortgeleitete Infektion, z.B. nach Trauma, Operation • Infektion bei Implantaten; z.B. Gelenksprothesen, oft hämatogen • Sekundäre Infektion bei vaskulärer Insuffizienz, z.B. bei Diabetes Weichteil- und Knocheninfektionen Diagnostik • • • • Klinik: Schmerzen; Rötung, Schwellungen Blutbild: Leukos, CRP, Procalcitonin, Blutsenkung Bildgebung: Sono, Röntgen, MRT, Szintigraphie, PET-CT Keimgewinnung: Abstriche (Wundgrund), Wundsekret Natives Material aus dem Infektionsfokus Blutkulturen Weichteil- und Knocheninfektionen Probleme bei der mikrobiologischen Diagnostik • Oberlächliche Proben: viel Umgebungsflora, Mischinfektionen • tiefe Proben bei chronischen Prozessen, bakterielle Anpassungsstrategien oft fehlendes Keimwachstum Bakterielle SCV-Phänotypen Weichteil- und Knocheninfektionen Häufige auslösende Pathogene bei Osteomyelitis Grampositive Bakterien S. aureus S. epidermidis Streptococcus spp. Enterococcus spp. Gramnegative Bakterien Pseudomonas Enterobacter E. coli Proteus Citrobacter Serratia Klebsiella Anzahl (%) 70,6 50,0 11,9 6,3 2,4 29,6 12,0 4,8 5,6 3,2 1,6 0,8 1,6 Weichteil- und Knocheninfektionen Problem der chronischen Infektionsprozesse bei Osteomyelitis Weichteil- und Knocheninfektionen Problem der chronischen Infektionsprozesse bei Osteomyelitis Auslösender Keim: Staphylococcus aureus, sehr sensibel Weichteil- und Knocheninfektionen Problem der chronischen Infektionsprozesse bei Osteomyelitis Weichteil- und Knocheninfektionen Problem der chronischen Infektionsprozesse bei Osteomyelitis Weichteil- und Knocheninfektionen Problem der chronischen Infektionsprozesse bei Osteomyelitis Weichteil- und Knocheninfektionen Problem der chronischen Infektionsprozesse bei Osteomyelitis Weichteil- und Knocheninfektionen Problem der Antibiotikatherapie bei chronischer Osteomyelitis • Bakterielle Anpassungsstrategien „Schlafende Bakterien“ (SCVs): SCVs befinden sich oft in den Wirtszellen: intrazellulär werden oft keine ausreichenden Antiobiotikakonzentrationen erreicht SCVs zeigen langsames Wachstum und haben einen reduzierten Stoffwechsel: Antibiotika brauchen stoffwechselaktive Bakterien um zu wirken • Persistenz von Bakterien durch Biofilmbildung auf Prothesen oder toten Knochensequestra, die durch Antibiotika nicht/schlecht erreicht werden kombinierte Therapie aus Chirurgie und Antibiotikagabe ist fast immer notwendig Entfernung von infizierten Prothesen und toten Knochenmaterial Lange Antibiotikatherapie (6 Wochen – mehrere Monate) aus Kombinationen von Substanzen (v.a. Kombinationen mit Rifampicin) ZNS Infektionen ZNS/Gehirn Lunge Niere/Harnwege Gefäße/Herz/ Katheterinfektionen Knochen/Bewegungsapparat Haut ZNS- Infektionen Meningitis • Entzündung der Hirn- und Rückenmarkshäute • Ausgelöst durch Bakterien, Viren, (selten Pilze, Parasiten bei Immunsupprimierten) • V.a. sie bakterielle Meningitis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung Symptome einer Meningitis • Starke Kopfschmerzen, Meningismus (Nackensteifigkeit) • Fieber • Bewußtseinsstörungen • Übelkeit, Lichtscheu • Hirnnervenbeteiligung, Hautveränderungen • (bei Neugeborenen klinische Diagnose schwierig) eine antimikrobielle Therapie sollte innerhalb 30 min nach Stellen der klin. Verdachtsdiagnose einer akuten bakteriellen Meningitis begonnen werden. Möglichst vor Therapiestart Liquorpunktion zum Erregernachweis Fokussuche: HNO-Bereich ZNS- Infektionen Liquorpunktion Abnahme von Liquor cerebrospinalis bei jedem Verdacht auf ZNS-Infektion (+Blutkulturen) Vorher Ausschluß von Hirndruck strikt aseptisch gewinnen und in steriles dicht schließendes Gefäß in mindestens 3-4 Portionen zu je mindestens 1 ml: für Untersuchung auf Bakterien und Pilze Für Untersuchungen auf Viren } für Klin. Chemie (Zellzahlbestimmung) Für serologische Untersuchungen Nicht blutkontaminierte Liquor-Portion verwenden lichtgeschützt und innerhalb kürzester Zeit (möglichst < 2 Std.) bei Zimmertemperatur zum mikrobiologischen Labor transportieren ZNS- Infektionen Liquorbefunde für bakterielle Meningitis • Trüber Liquor • granulozytäre Pleozytose über 1000 Zellen/µl • Liquorglukose-Erniedrigung (meist < 30 mg/dl) Die Diagnose der bakteriellen Meningitis wird durch den Erregernachweis im Liquor gesichert: • mikroskopisch mittels Gramfärbung (oder MethylenblauFärbung) und • bakteriologisch mittels Kultur. ZNS- Infektionen Altersabhängigkeit der Erreger bei bakterieller Meningitis Weichteil- und Knocheninfektionen Empfohlene empirische Therapie Alter/Prädisposition empirische Therapie Neugeborene < 6 Wochen Cephalosporin der 3. Gen. + Ampicillin Kinder (bis 12 Jahre) Cephalosporin der 3. Gen. Kinder ab 12 Jahre und Erwachsene Cephalosporin der 3. Gen. (+ Ampicillin) post OP/post Trauma Cephalosporin der 3. Gen. + Flucloxacillin + Aminoglykosid immunsuppr. und ältere Patienten Cephalosporin der 3. Gen. + Ampicillin + Aminoglycosid Shunt-Infektion Cephalosporin der 3. Gen. + Vancomycin Pneumonie ZNS/Gehirn Lunge Niere/Harnwege Gefäße/Herz/ Katheterinfektionen Knochen/Bewegungsapparat Haut Pneumonien • akute, subakute oder chronische Entzündung von Alveolarraum und/ oder Interstitium der Lunge • häufigste zum Tode führende Infektion in westlichen Industrieländern Typische Symptome: Fieber, Schüttelfrost, Husten und Auswurf, Luftnot, Thoraxschmerzen Typische Pneumonie: Lobärpneumonie Unterscheidung zwischen: - Ambulant erworbene Pneumonie (CAP :community-acquired pneumonia): außerhalb eines Krankenhauses erworben - Nosokomiale Pneumonie: im Krankenhaus erworben Pneumonien Erreger ambulant erworbene Pneumonie (CAP) Häufigkeit Erreger Sehr häufig (40 – 50%) Streptococcus pneumoniae Gelegentliche (5 – 10%) Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Enterobacteriaceae Respiratorische Viren RS-Viren, Adenoviren, Influenzaviren Selten (< 5%) Legionella spp. Staphylococcus aureus Chlamydophylia pneumoniae Ca. 20 – 25% Erreger ungeklärt Daten aus Deutschland im Rahmen des CAPNETZ erhoben Therapieempfehlungen mit Betalaktamantibiotika Pneumonien CAP: Indikationen zur mikrobiologischen Diagnostik • Nicht routinemäßig bei CAP empfohlen (jedoch immer zu überlegen!) Auf jeden Fall bei • ambulant erworbenen Pneumonien mit schwerem/rezidivierenden Verlauf • Pneumonien mit zusätzlichen Risikofaktoren – >65 Jahre, Diabetes mellitus, andere schwere Grunderkrankungen • Pneumonien mit persistierenden Infiltraten • Therapieversagen Pneumonien Atypische Pneumonien • Von intrazellulären Bakterien (Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen) oder Viren verursacht • Pathogene werden von Immunzellen aufgenommen und gelangen so in das interstitielle Lungengewebe • Weniger ausgeprägte Symptomatik als bei typischer Lungenentzündung; trockener Reizhusten (keine Eiterbildung) • Diagnostik: PCR, Serologie • Therapie: intrazellulär wirksame Antibiotika (Makrolide, Tetrazycline, Chinolone) Pneumonien Erreger nosokomialer Pneumonien • Enterobacteriaceae – Escherichia coli – Klebsiella spp. – Enterobacter spp. • Haemophilus influenzae • Staphylococcus aureus (MSSA) • Streptococcus pneumoniae Patienten mit Risikofaktoren für multiresistente Erreger (MRE) zusätzlich • Staphylococcus aureus (MRSA) • ESBL-bildende Enterobacteriaceae • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumannii • Stenotrophomonas maltophilia Pneumonien Wichtige Empfehlungen zur Diagnostik/Therapie nosokomialer Pneumonien Hohe Aufmerksamkeit für die Entwicklung einer nosokomialen Pneumonie Umfassende mikrobiologische Diagnostik jeden Verdachtsfalls Frühzeitig individuell risiko-adaptierte kalkulierte antimikrobielle Therapie Deeskalationsprinzip Weitmöglichste Begrenzung der Therapiedauer Systematische Kontrolle des Therapieerfolges Pneumonien Materialien zur mikrobiologischen Diagnostik • Sputum • Trachealsekret • Bronchalveoläre Lavage • Pleuraflüssigkeit • Bei Verdacht auf Pneumonien auch unbedingt Blutkulturen abnehmen! Mikroskopische und kulturelle Analyse Therapie nach Resistogramm Harnwegsinfektionen ZNS/Gehirn Lunge Niere/Harnwege Gefäße/Herz/ Katheterinfektionen Knochen/Bewegungsapparat Haut Harnwegsinfektionen Infektionskrankheit der ableitenden Harnwege (von Niere bis Harnröhre) ... sind häufig: ca. 7.000.000 Diagnosen / Jahr in Deutschland - ca. 5.000.000 im Praxisbetrieb - ca. 1.000.000 im täglichen Krankenhausambulanzbetrieb - ca. 1.000.000 in den Notaufnahmen - ca. 100.000 stationäre Behandlungen ...sind in den meisten Fällen gut behandelbar. …häufiger bei Frauen …haben bei inadäquater Behandlung mitunter langfristige Folgen. - Harnwegsinfektionen Diagnostik Meist Mittelstrahlurin zur Keim und Keimzahlbestimmung Methode der Uringewinnung Mittelstrahlurin Blasenpunktion Katheterurin signifikante Keimzahl[5] 105/ ml 102/ ml 102–103/ ml Unkomplizierter Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion bei anatomisch unauffälligen, normal geformten Harnwegen Komplizierter Harnwegsinfektion Es liegen bestimmte Umstände seitens des Patienten vor (z.B. anatomische Hindernisse wie eine Harnröhrenstriktur), die einen Harnaufstau oder eine chronische Entzündung verursachen Harnwegsinfektionen Keimhäufigkeit bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen Erreger Häufigkeit (%) E. coli 77 Proteus mirabilis 5 Klebsiella pneumoniae 2,5 Staphylococcus saprophyticus 2,8 Andere Erreger 12,7 The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. 4264 Patientinnen, 18 – 64 Jahre, Schito GC et al., IJAA 2009 Therapie Aktuelle Therapieempfehlungen mit Ciprofoxacin oder Fosfomycin Empfehlungen ändern sich schnell nach der aktuellen Resistenzlage Viel Trinken Endovaskuläre Infektionen ZNS/Gehirn Lunge Niere/Harnwege Gefäße/Herz/ Katheterinfektionen Knochen/Bewegungsapparat Haut Endovaskuläre Infektionen Katheterinfektionen: Einteilung von intravskulären Kathetern Kurzzeitkatheter (z.B. ZVK, Sheldon) Gefahr der Migration von Haut-Mikroorganismen von der Einstichstelle entlang des Katheters Langzeitkatheter (z.B. Port-Systeme, Hickman, Peritonealdialysekatheter); chirurgisch implantiert Gefahr der Kontamination des Katheteransatzstücks und Tunnelinfektion Häufige Erreger von Katheterinfektionen: Koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus, Enterokokken, Pilze, gramnegative Stäbchen Endovaskuläre Infektionen Katheterinfektionen: Diagnostik bei jedem Verdacht auf Katheterinfektion: Rötung, Schwellung, Überwärmung und/oder Druckschmerzhaftigkeit an der Katheteraustrittsstelle, Verhärtung des Gewebes, Eiteraustritt Material zur mikrobiologischen Diagnostik Abstriche an Kathetereintrittsstelle, Material aus Katheter (Blut, Dialysat ect.), Spitze von gezogenem Katheter Blutkulturen aus dem Katheter und zugleich aus einer peripheren Vene Endovaskuläre Infektionen Katheterinfektionen: Komplikationen, Therapie Ausgangspunkt für septische Thrombosen, Endokarditis, hämatogene Osteomyelitis, Sepsis,…. Biofilmbildung Jeder infizierte Katheter muss gezogen/ausgebaut werden (+ je nach Keim Antibiotische Therapie, z.B. bei S. aureus, Candida) Endovaskuläre Infektionen Endokarditis Endokarditis: zumeist bakterielle Entzündung der Herzinnenhaut und der angrenzenden Herzklappen, bei der die Erreger auf der Endokard- bzw. Klappenoberfläche und in den typischen Auflagerungen (Vegetationen) vorhanden sind. Erreger einer Endokarditis: • Häufig sind Bakterien, wie Streptokokken, Staphylokokken und Enterokokken, aber auch gramnegative Stäbchen, Pilze und Anaerobier; • Seltene Erreger, wie Chlamydien, Rickettsien und Mykoplasmen, und Viren können ebenfalls eine Endokarditis hervorrufen. jeder Erreger kann eine Endokarditis hervorrufen Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Vegetationen Vegetationen sind Besiedlungen der Herzklappen mit Bakterien, die sich als Auflagerungen und mittels Biofilmbildung organisieren. MRI- Gesundes Messungen Herz S. aureus Endokarditis Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Vegetationen Vegetationen sind Besiedlungen der Herzklappen mit Bakterien, die sich als Auflagerungen und mittels Biofilmbildung organisieren. Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Pathomechanismen der Vegetationsenstehung Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Ursachen für Klappenbesiedlungen • Mikroverletzungen an den Klappen, vorgeschädigte Herzklappen (Vitien) Kunstklappen • Anheftung von Bakterien im Rahmen - einer Sepsis - unsteriler Injektionen (Drogen) - iatrogen, z.B. Venenkatheter durch OPs, Zahnarzt Endokarditis: Symptome Fieber, Tachykardie, Schweißausbrüche, Schwäche, embolische Streuung (z.B. in der Haut, Lunge Gehirn), Splenomegalie, Klappeninsuffizienz, Anämie Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Diagnostik I. Echokardiographie: transösophagiales Schluckecho (TEE) Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Diagnostik II. Abnahme von Blutkulturen Die Abnahme von Blutkulturen vor Beginn der Antibiotikatherapie zur Erregeridentifikation ist sehr wichtig, um eine optimale Antibiotikatherapie zu wählen. Meist besteht eine kontinuierliche geringgradige Bakteriämie, so dass nicht auf einen Fieberanstieg gewartet werden muss Bei akuter infektiöser Endokarditis (Endokarditis acuta; meist durch S. aureus) sollten drei Blutkulturen durch drei verschiedene Venenpunktionen innerhalb einer Stunde vor Therapiebeginn abgenommen werden. Bei subakuter Endokarditis (Endocarditis lenta; meist durch vergrünende Streptokokken) sollten wenigstens drei Blutkulturen während 24 h gewonnen werden. Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Diagnostik Technik der Blutkulturabnahme Entnahme vor Beginn einer antimikrobiellen Therapie, ggf. unmittelbar vor einer Antibiotikagabe Hautdesinfektion ist wichtig, um Kontaminationen zu vermeiden: Desinfektion mit 70%igem Propanol oder 70%igem Äthanol; 1 Minute Einwirkzeit Bei Erwachsenen Entnahme von 10-20 ml Blut: jeweils 5-10 ml Blut in aerobe und anaerobe Blutkulturflasche (bei Kindern geringere Blutvolumen: 1-5 ml) Vor Beimpfen der Flasche den Deckel desinfizieren, gut vermischen Beschriftung der Flaschen mit Patientenname, Datum und Uhrzeit Beimpfte Blutkulturflaschen sollen sofort ins mikrobiologische Labor transportiert werden Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Diagnostik Blutkulturdiagnostik mittels automatisierter Systeme: Flaschen werden unter Schütteln bebrütet und Messung von CO2, das durch bakterielles Wachstum entsteht Mehrzahl der Blutkulturen werden innerhalb von 24 h positiv Bei positiven Ergebnis: Gram-Präparat und Subkultur; Schnelles Mitteilen des mikroskopischen Ergebnisses an den behandelnden Arzt Nach 7 Tagen Ende der Bebrütung und Subkultur (bei V.a. Endokarditis drei bis vier Wochen Bebrütungsdauer) Endovaskuläre Infektionen Endokarditis: Therapie Vor Therapiebeginn: Blutkulturabnahmen Frühzeitiger Beginn mit kalkulierter antibiotischer Therapie Nach Vorliegen eines Resistogramms: gezielte Therapie Therapie meist aus Kombinationen für mehrere Wochen Frühzeitiges Kardiochirurgisches Konsil für evtl. Klappenersatz (Embolierisiko) Endokarditis: Prognose Diagnose erfolgt mit einer Verspätung von durchschnittlich 1 Monat Hohe Mortalität; z.B. bei S. aureus Endokarditis 20-40% Endovaskuläre Infektionen Sepsis Infektion/ Trauma SIRS* Eine klinische Reaktion auf einen nichtspezifischen Insult, die 2 oder mehr der folgenden Symptome aufweist: Temperatur 38°C oder 36°C Herzfrequenz 90 /min Atemfrequenz 20/min Leukozyten 12.000/mm3 oder 4000/mm3 oder > 10 % unreife Neutrophile Sepsis Schwere Sepsis SIRS mit angenommener oder nachgewiesener Infektion 1. Woche *SIRS = (engl.: “systemic inflammatory response syndrome“) ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Crit Care Med 1992; 20(6): 864-874. 4. Woche Endovaskuläre Infektionen Sepsis Ergebnisse der ersten 12-Monate Auswertung Verteilung der Pathogene • Escherichia coli, Staphylococcus aureus, S. epidermidis und Enterokokken waren verantwortlich für über 60% der positiven Blutstrom-Isolate Distribution of underlying pathogens in all positive blood cultures deemed as clinically relevant (n=1,881) Endovaskuläre Infektionen Sepsis: Diagnose • Klinik • Entzündungsparameter im Labor • Wiederholte Abnahme von Blutkulturen • Fokussuche. Sepsis: Therapie • Intensivtherapie • Fokussanierung Zusammenfassung: invasive Infektionen • Haut: Infektionen häufig durch Opportunisten, Gefahr des Eindringens in die Tiefe, Eintrittspforten für bakterielle Infektionen • Weichteil, Knochen: Mischinfektionen bei offenen Wunden und vaskulärer Insuffizienz; chronische Infektionsprozesse bei Osteomyelitis häufig; Kombiniertes Vorgehen aus Chirurgie und Antibiose • ZNS, Meningen: bakterielle Meningitis ist ein Notfall, eine Antibiose sollte so schnell wie möglich gestartet werden; Liquorpunktion zur Diagnostik • Lunge: Unterschiedung zwischen CAP und nosokomialer Pneumonie in Diagnostik und Therapie • Harnwege: häufige und meist gut behandelbare Infektionen; quantitative Urindiagnostik • Gefäße/Herz: infizierte Katheter sollten entfernt werden (Biofilmbildung); wiederholte Blutkulturen zur Endokarditis und Sepsisdiagnostik; Fokussuche bei Sepsis
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