Title 胃癌におけるmicroRNA-FBXW7 pathwayを介した Trastuzumab

熊本大学学術リポジトリ
Kumamoto University Repository System
Title
胃癌におけるmicroRNA-FBXW7 pathwayを介した
Trastuzumab耐性機序の解明
Author(s)
江藤, 弘二郎
Citation
Issue date
2015-03-25
Type
Thesis or Dissertation
URL
http://hdl.handle.net/2298/32200
Right
江藤弘二郎氏の学位論文審査の要旨
論文題目
胃癌における microRNA-FBXW7pathway を介した Trastuzumab耐性機序の解明
(
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o Trastuzumab
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胃癌において Humane
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r(HE
R2)の発現は 7・34%と報告されており
、抗 HE
R2抗体薬の一つで、ある T
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bと化学療法との併用の有効性が示されている。しかし
ながら、乳癌において 1年以内に T
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bへの耐性が生じるとの報告がなされ、実臨床では耐
性化が問題となっている。そこで、申請者は、抗癌剤耐性との関連が報告されているユビキチンリガ
ーゼである Fb
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g7(FBXW7)、ならびに遺伝子発現調節機構と
して注目されている microRNA(
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)に着目し、胃癌における T
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b耐性機序を解析した。
HE
R2陽性胃癌細胞株のうち T
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b感受性を示す細胞株 (NCIN87)を用いて、 FBXW7
圃
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n蛋白の発現が増加し T
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bの感受性
の発現を特異的に抑制すると、 MCL1、C Myc、c
田
が低下した。次に、 T
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b耐性を担う miRを同定するために、低濃度 T
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b下の長期
培養によって T
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b耐性株を樹立し、耐性株と親株間で miRの発現の変化を miRマイクロ
アレイにて解析した。その結果、耐性株における発現増加が 5倍以上である miRを2
3種類明らか
にし、そのうち FBXW7を標的とし得る miR-223を i
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oに同定した。そこで、 NCI-N87親株に対
して miR-223の強制発現を行ったところ、 FBXW7発現は低下し T
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bに対する感受性が低
下した。逆に T
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b耐性株に対して miR-223の発現を特異的に抑制したところ、 FBXW7発
現は増加し T
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bの感受性が回復した。さらに耐性の機序としてアポトーシスを検討したとこ
ろ
、 miR-223強制発現株では、 T
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bにより誘導されるアポトーシスの割合が有意に減少し、
アポトーシス関連タンパクで、ある c
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dPARPの発現低下が認められた。
審査では、 1
)本邦における胃癌の臨床像、 2
)HE
R2発現と癌細胞の悪性度・組織型との関連、
、3
)T
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a
bの効果への ADCCの関与、 4
)生体の恒常性維持における FBXW7や miR2
2
3
同
の生理的な意義、 5
)HE
R2の下流のシグナル伝達、 6
)T
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b耐性への Rasの活性化の関
与
、7
)miR-223 の標的遺伝子と HE
R2のシグナル伝達との関連、 8
)抗癌剤耐性機構における
・2
2
3の重要性と他の分子の関与、 9
)miR-223の発現変化と病態の関与、 1
0
)薬剤の IC50の
miR
算出法などについて質疑応答がなされ、申請者より概ね適切な回答と考察が得られた。
本研究は、 HE
R2陽性胃癌細胞株において、 miR-223が HE
R2受容体の下流シグナルを変化さ
せ、アポトーシスの抑制を介して T
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b耐性に関与することを明らかにした点で、学位に価
すると評価された。
審査委員長消化器内科学担当教授
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