「個」のアプローチ：実例による n-of-1 試験の実施方法

鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
OSAKA COLLEGE OF MEDICAL TECHNOLOGY
Teacher Training Program for Oriental Medicine
OCMT Journal of
Acupuncture and Moxibustion Research
Volume.2 Number.2 2015
こうすればよくなる論文（特別編）
「個」のアプローチ：実例による n-of-1 試験の実施方法
七堂利幸
4）
多田理恵
1）
岩本京子
2）
千倉細香
3）
奈良上眞
4）
岡村麻生
5）
1）兵庫鍼灸専門学校非常勤講師，りぃる鍼灸院
2）りぃる鍼灸院
3）沖縄統合医療学院鍼灸学科
4）大阪医療学園専門学校東洋医療教員養成学科
5）京都医健専門学校鍼灸科非常勤講師
2015 年 8 月 25 日
大阪医療技術学園専門学校
東洋医療技術教員養成学科
鍼灸研究 Journal
OSAKA COLLEGE OF MEDICAL TECHNOLOGY
Teacher Training Program for Oriental Medicine
OCMT Journal of Acupuncture and Moxibustion Research
0
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
こうすればよくなる論文（特別編）
「個」のアプローチ：実例による n-of-1 試験の実施方法
七堂利幸
4）
多田理恵
1）
岩本京子
2）
千倉細香
3）
奈良上眞
4）
岡村麻生
5）
1）兵庫鍼灸専門学校非常勤講師，りぃる鍼灸院
2）りぃる鍼灸院
3）沖縄統合医療学院鍼灸学科
4）大阪医療学園専門学校東洋医療教員養成学科
5）京都医健専門学校鍼灸科非常勤講師
【抄録】
目的）崑崙穴刺激による立位体前屈での指床間距離の変化を確認するために、ランダム
化比較試験（ RCT）を実施し、鍼灸 OSAKA 誌に公表した
1）
。
公表した RCT は「集団のアプローチ」であったので、今回は同じ目的で方法を変えて、
n-of-1 試験で「個のアプローチ」を実施した。そして集団へのアプローチと個へのアプ
ローチを比較し、その有用性を議論する。
方法）試験デザインは条件交替法による n-of-1 試験。解析は条件交替法による群間比較
をランダマイゼーション検定で行った。 p 値を求め、同時に効果量は Cohen の d を計算し
た。
結果） 2012 年測定の 4 名の Cohen のｄ＝ -0.06±1.68 （ｍ ±SD）。この被験者内での
再現性を見る為に、日を変えて同一人に同じ試験を行い ICC（級内相関係数）を求めた。
4 名中 3 名が 0.7 以上で信頼性あり（ good reliability）で再現した。被験者 48 名の Cohen
の d＝ 0.16±1.32 （ｍ ±SD）であった。
結論）条件交替法による n-of-1 試験の結果、効果量からみて崑崙刺激による指床間距離
の改善は小さく、ほぼ無いと考える事が出来る。これは群間比較の RCT（ d=0.11）とほぼ
同じ結果であり、集団と個のアプローチ、どちらの方法でも当然のことながら同じ結論が
得られた。サンプルのリクルートが困難な本邦鍼灸の臨床試験では、 small trials として
の n-of-1 試験はもっと使用されてよい。
【はじめに】
n-of-1 試験を鍼灸の研究で使おうとする時、どのように試験を進め、どのようにデータ
を扱えば良いのか迷う研究者が多いという。具体的な n-of-1 試験の方法を示して欲しいと
いう他校教員からの要望があった。そこで本科学生実習の試験で実施している n-of-1 試験
1
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
の方法を提示した。
研究内容は「崑崙穴刺激による指床間距離の変化」である。これはすでにランダム化
比較試験で公表した研究で、今回は、それを n-of-1 試験で実施した場合に同じ結果になる
かの信頼性試験でもある。言い換えると、「群（集団）」へのアプローチと「個」へのアプ
ローチを比較しようというものである。
試験内容は、腰下肢後面の筋肉の緊張緩和に伴う立位体前屈での指床間距離が、遠隔
部位の崑崙穴鍼刺激によって変化するかの確認である。
立位体前屈での指床間距離は、練習効果による「持ち越し効果」で変化する可能性が
ある。つまり、治療効果（介入効果？）に関係なく 1 回目前屈より 2 回目前屈の方がよく
曲がる（指床距離は小さくなる）可能性である。そこで、無処置の対照を置いた試験デザ
インが必要になる。
本校教員養成学科は、その真偽を検証する為に、集団的アプローチとして、ランダム化
比較試験（ RCT）を、2009 年から毎年 RCT の実習で行っている。今回は、群間比較でなく、
個人の変化を確認する為に、条件交替法による n-of-1 試験を行った。
【方法】
1．対象
教員養成学科男性 1 名、女性 3 名
合計 4 名で、第 1 回目は平成 24 年 11 月、第 2 回目
は平成 25 年１月に測定し、第 1 回目と第 2 回目を比較し、級内相関係数（以下 ICC と略す）
にて被験者内の信頼性を検証した。また、本試験方法の再現性と妥当性についても検証を
行った。その結果、より多くのサンプル数が必要だということで、上記 4 名と同じ平成 25
年１月に、教員養成科、鍼灸学科学生男性 25 名、女性 24 名
合計 48 名に本試験を行った。
この中に上記 4 名も含まれる。
2．ランダム化方法と実施方法
ランダム化はサッカーのコートを決めるときに行われるコイントス方式で行い、表は
鍼刺鍼、裏は無処置とした。図 1 のように介入のランダム化の方法は、まずコントロール
となる初期値（何も刺激をしていない状態で指床間距離）を測定、その後コイントスを
行い、崑崙穴への刺鍼の有無が決まる。被験者はベッドに腹臥位になり、鍼刺激は置鍼を
2 分間、無処置の場合もベッドに 2 分間寝て安静にした。つまり、
「コイントスによるラン
ダム割付→介入操作→2 分間の安静→指床間距離の測定」を 1 セットとし、各被験者に
対し合計 8 セット行った。これは先行研究の結果
1）
、持ち越し効果は無視できるという
推定のもとに連続して行った。
条件交替法の測定回数は 8 回とした。
3．使用鍼
鍼はセイリン社製で、太さ 0.16ｍｍ、長さ 30ｍｍ。置鍼は 2 分。
4．使用経穴
崑崙穴（左右）。部位は、足関節後外側、外果尖とアキレス腱の間陥凹部。
2
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
5．刺入方法
皮膚面に対して垂直に 10ｍｍ刺入。得気要
6．測定方法
指床間距離とし、ベッドを 0ｃｍ、ベッドより上位をマイナス、下位をプラスとした。
左右の踵と拇指をつけ、ベッドの端に拇指先端を合わせて立ち測定を行った。指床間距離
とは、立位で膝を伸展した状態で前屈時の床と指尖（一般的に中指）の距離を測るもので
ある。
3
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
7．解析方法
条件交替法による群間比較をランダマイゼーション検定で p 値を求め、同時に効果量と
して Cohen のｄを計算した２）。解析ソフトウエアは以下を使用した。
1）ランダマイゼーション検定：文献 3 付属の Excel 用（ Design 5a）
2） ICC：香港中文大学
産婦人科統計計算フリーサイト、
http://department.obg.cuhk.edu.hk/researchsupport/statstesthome.asp
3）効果量：フロラド大学フリーサイト、
http://www.uccs.edu/~faculty/lbecker/es.htm#1. Standardized difference between two
図 1． n-of-1 試験（条件交替法）の介入のランダム割付の方法
【結果】
1．東洋医療教員養成学科４人の測定結果
被験者 4 人の第１回目と第２回目の測定結果は、以下（表 1～ 4）の通りとなった。
各被験者を A,B,C,D とした。
表 1． [Ａ測定のまとめ ]
Ａ：第１回目　初期値　（-250mm）
回数
介入測定値(mm)
①
無
-265
②
鍼
-275
③
鍼
-280
④
無
-280
⑤
無
-270
⑥
無
-280
p=0.7
⑦
鍼
-265
d=0.53
⑧
鍼
-255
Ａ：第２回目　初期値　（-250mm）
回数
介入測定値(mm)
①
無
-220
②
鍼
-280
③
鍼
-280
④
鍼
-275
⑤
無
-255
⑥
無
-255
p=0.03
⑦
無
-245
d=3.3
⑧
無
-245
表 2． [Ｂ測定のまとめ ]
Ｂ：第１回目　初期値　（+90cm）
回数
介入測定値(mm)
①
無
110
②
鍼
110
③
鍼
130
④
無
115
⑤
鍼
135
⑥
無
120
p=0.8
⑦
無
140
d=0.21
⑧
鍼
120
Ｂ：第１回目　初期値　（+90cm）
回数
介入測定値(mm)
①
無
110
②
鍼
110
③
鍼
130
④
無
115
⑤
鍼
135
⑥
無
120
p=0.8
⑦
無
140
d=0.21
⑧
鍼
120
4
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
表 3． [Ｃ測定のまとめ ]
Ｃ：第１回目　初期値　（+40mm）
回数
介入測定値(mm)
①
鍼
65
②
無
75
③
鍼
70
④
無
90
⑤
鍼
75
⑥
鍼
80
p=0.1
⑦
無
110
d=1.76
⑧
無
120
C：第２回目　初期値　（20mm）
回数
介入測定値(mm)
①
無
26
②
鍼
26
③
無
25
④
鍼
25
⑤
無
27
⑥
無
26
p=0.8
⑦
有
27
d=1.25
⑧
無
28
表 4． [Ｄ測定のまとめ ]
D：第１回目　初期値　（-90 mm）
回数
介入
測定値
①
無
-95
②
無
-100
③
無
-100
④
無
-120
⑤
鍼
-100
⑥
無
-120
p=0.7
⑦
鍼
-115
d=2.28
⑧
鍼
-120
図 2．
D：第２回目　初期値　（-160mm）
回数
介入
測定値
①
無
-145
②
鍼
-100
③
鍼
-90
④
鍼
-85
⑤
無
-85
⑥
鍼
-80
p=0.4
⑦
無
-75
d=0.19
⑧
無
-70
Ｂ，Ｃ測定を 2 群に分けて図示したもの
（有意差のあったＣ（ｐ＝ 0.1）はグラフ上下分離しそれに比べ、有意差の無かったＢは
2 群のグラフ上下が交差し差がない。このように条件交替法ではグラフ化で効果の予想が
出来る。）
表 2．ランダマイゼーション検定結果（ｐ値）
第 1回目
ｐ＝Ａ： 0.7
Ｂ： 0.8
Ｃ： 0.1
Ｄ： 0.7
第 2回目
第 1 回目、第 2 回目の測定で、p 値が 0.05
ｐ＝Ａ： 0.03
Ｂ： 0.8
Ｃ： 0.8
以下となったのは被験者Ａの第 2 回目の
測定結果の 1 回だけであった。（表 2）
Ｄ： 0.4
5
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
2． 4 名の Cohen のｄの平均
4 名の Cohen の d の平均は、第 1 回目： -0.83±1.4 （ｍ ±SD）、第 2 回目： 0.71±1.75
（ｍ ±SD）であり、第 1 回目と第 2 回目合計の平均は、-0.06±1.68 （ｍ ±SD）となった。
3． 4 名の級内相関係数（ Intraclass Correlation Coefficient: ICC）
被験者内での再現性を見る為に、日を変えて同一人に同試験を実施し、ICC を計算した。
Litwin の基準に従えば、 0.7 以上で信頼性あり（ good reliability）となり
4）
、被験者
4 名中 3 名が高い信頼性ということができる（表 3 参照）。このことから、本研究方法の妥
当性があるといえる。
表 3： 4 人のＩＣＣ（級内相関係数）
Ｂ： 0.95
Ｄ： 0.84
信頼性あり
（ good reliability）
Ｃ： 0.63
やや信頼性あり
Ａ： 0.27
信頼性がない
4．鍼灸健康美容学科、鍼灸師学科の学生を加えた、 48 名ｐ値の結果
n-of-1 試験結果の再現性を確かめるためにサンプル数を増やし、同じ方法で試験を実施
した。
実施日）2013 年 1 月。
対象）鍼灸健康美容学科、鍼灸師学科の学生を加えた 48 名。 49 名から 1 名欠測。
結果）個々の効果量の結果は表７に示す。
男／女比＝ 24/24。平均年齢 ±標準偏差＝ 30.1±11.0。
効果量の平均値 ±標準偏差＝ 0.16±1.32。 95%信頼区間： 0.16[-0.22,0.55]
表 7 より、 p 値が 0.05 以下であったのは 48 名中３名であり、わずか 6％であった。
48 回検定を繰り返したことにより、多重性の問題に対しては、有意水準を調整する必要が
ある。表 7 に対して family（ファミリー）として有意水準は 1-0.95 4 9 となり 5％を大きく
上回る。これは少なくとも 1 回有意となる確率で、この値が 6％を上回ることは明白で、
48 名中 3 名の有意差は偶然の産物として無視することができる頻度である。
5． 48 名の Cohen のｄの結果（表 7）
Cohen による効果量の基準は 0.8：large、0.6:medium、そして 0.2:small effect である。
被験者 48 名の Cohen のｄの平均は 0.16±0.32 となり、立位体前屈での指床間距離の変化
は無処置に比べ、小さな効果量（ small effect
6
size）となった。
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
表 7： 48 名ｐ値の結果（ No.7 欠測）
効果量平均 :0.16±1.32（ m±SD） ,男： 24、女： 24 名、年齢： 30.1±11.0（ m±SD）
エントリー順に 10 例ずつの累積加算で効果量の平均値と 95%信頼区間を計算すると、
10 例： 0.28[-1.02,1.57],20 例； 0.11[-0.63,0.86],30 例； 0.21[-0.51,0.76],40 例；
7
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
0.29[-0.13,0.71],48 例； 0.16[-0.22,0.55]となった。
図 3． 48 名の効果量
【結果】
1）4 名の被験者内信頼性試験結果は ICC により信頼性があり、本研究方法の妥当性を支持
できる。
2） 4 名のランダマイゼーション検定結果は両群有意差がなく、効果量（ 2 回測定の 8 デー
タ）は -0.05±1.68（ｍ ±SD）と小さい効果量となった。
3） 48 名の効果量は 0.16±1.32 （ｍ ±SD）とこれも小さい効果量になった。
【考察】
ランダム化比較試験での解析で検定を行おうとすると、効果量が小さいとサンプル数を
多く要する。本邦の施設では、サンプルのリクルートが容易ではなく、サンプルサイズが
大きい試験は実施可能性のないセッティングといえる。このように、多くの症例を集める
ことが困難な本邦の鍼灸研究に適しており、推奨されているのが n-of-1 試験である。
ところが、鍼の n-of-1 試験は ABA デザインなどの自己対照デザインが使われている。
そして効果判定は検定でなく視認で行うというのが n-of-1 試験の方法であった。視認では
説得力に欠けるため、エビデンスの強さが分かる統計的仮説検定を使い、結果が偶然か
どうかを明確にできるように検定の使用が工夫されてきた。 ABA デザインで使われる検定
法は対応ある検定である。ところがこれら自己対照デザインでは自己相関（系列相関）の
評価から始めなければならないが、余り見ない。
また、 ABA デザインで検定を行った研究は、比較対照群との独立比較ではなく、群内の
前後比較でしかない。これでは観察研究に近く、得られる結果は自然治癒や自然変動、
心理効果、個人差など多くのバイアスが多くかかったままとなる。
通常、自然治癒・変動に対しては無処置対照との比較、心理効果に対してはマスク化、
個体差に対しては群間にランダム割付することでバイアスを除去していく。無処置対照を
置いたとしても、持ち越し効果や対象疾患の限定などクロスオーバー法と同じ制約があり
10）
、 ABA デザインの n-of-1 試験でそれらを除外できるものではない。決定的には、群間
比較デザインでは対処できる交絡因子の影響を ABA デザインなどの自己対照デザインでは
除くことが出来ないでバイアスがかかった結論になるということである。今までの鍼灸
研究での ABA デザインの n-of-1 試験を交絡因子によるバイアスという点で反省し、再点検
が必要となる。
一方、ベイズ統計では AB， ABA， ABAB デザインが好まれる。頻度統計ではランダム化が
重要視されるのだが、ベイズ統計では前後比較で良いという。ベイズ統計の場合、比較
可能性の問題はクリアーできるのだが、それ以外の前述のバイアスの制約から逃れること
はできない。
Guyatt はエビデンスの階層表で n-of-1 試験（１症例 RCT）の結果が RCT の系統的レビュ
ー（システマティックレビュー）より治療を決定するエビデンスパワーが高いとしている。
8
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
しかし、ここで誤解してはいけないのが、 Guyatt が EBM（ Evidence Based Medicine）で
薦めているのは ABA デザインの n-of-1 試験ではなく、条件交替法のことである
8）
。条件
交換法は実質的に群間比較であり、群間比較を行ってきた研究者にも読者にも理解し
やすいといえる。
n-of-1 試験でも条件交替法の場合、 1 人の患者に対して介入をランダム化（今回はコイ
ントス法）することで、比較群との検定を行う条件を作ることができる。ここで使用され
るランダマイゼーション検定は、少ない測定数、系列依存性があっても使用可能であり、
正規分布の前提不要という特徴を持っている。
n-of-1 試験を実施するにあたり「何例集めれば結果を一般化できるのか」という疑問を
誰もが持つだろう。4 個体への試験実施で一般性が確認できると言われているが
6）
、
これは極めて限定された条件で行われた動物実験での話しであって、一般鍼臨床で通用す
る話ではない。一般化を考えなければ、 n-of-1 試験だから 1 例でいいという考えも当然
出てくるが、その症例の相対的にベターな介入を求めることしかできない。
n-of-1 試験は統計的でないと思われているが、統計依存的である
6）
。そこで本研究の
ように果たして 48 例が必要なのか、何例あればいいのか探るために、 10 例ずつ累積加算
して平均値と 95％信頼区間を求めてみた。図 3 のように平均値は 0.１～ 0.3 であるが、
n-of-1 試験は 2 桁の 10 例あればいいかというと、そう簡単に結論は出せない。この問題
は今回保留したい。
次に持ち越し効果を無視した試験ではないかという疑問である。それは本試験では結果
的に効果量が小さいものであるという予想は群間比較の RCT で予想できていた。つまり
介入が対照に比しほぼ無効であったから、持ち越し効果無視で試験を行えた。介入が事前
に無効と分かっていなければ、持ち越し効果を考えて wash out の期間を設ける必要が出て
くる。
ランダマイゼーション検定でもう一つ問題となるのが、測定点を何回とするかである。
最低 6 回でも良いとされているが３）、本研究では、この 6 回に 2 回を上乗せし、合計 8 回
測定した。
次に、求めた効果量について説明する。例年の効果量 d=0.11 であった
1）
。効果量には
d ファミリーとｒファミリーの 2 種類がある。その d ファミリーにも種類があり、その
一つに Cohen の d がある。 Cohen の d の特徴は、サンプル数ｎが変化しても影響されない
ことであり、加えて、データが対応ある・なしを問わず利用できるということで、その
使用が推奨されている。
Cohen の d は 0.5 が medium で中程度の効果となり、中央値（あるいは平均）となる。
0.8 以上は large で大きい効果（変化が見られた）、 0.2 以下は small で小さい効果（変化
が見られなかった）となる。これらの値は分布の 4 分位数から求められている。ただ、
これは心理学文献から求められた数字で、医学文献から得られた値はこれらより幾分小さ
くなる
5）
。
なぜ、p 値と効果量が必要かというと、p 値はエビデンスの強さを表し、現在では、我が
国だけでなく p 値が偏重される傾向がある。p 値だけで報告する片手落ちの研究が鍼灸
9
鍼灸研究 Journal
Volume.2 Number.2 2015
学会誌に見受けられる。p 値偏重に関しては、国際医学雑誌編集者委員会作成の生物医学
雑誌への投稿のための統一規定［世界 714 雑誌採用（ 2009 年 6 月現在）］ IV.A.6.c. の
「統計」の項目に「・・効果量に関する重要な情報を伝達し損なう恐れがあるため、
統計的仮説検定（例えば、p 値の利用）のみに依拠することは避けること」と記載され
ている。この投稿基準を言い換えると、エビデンスの強さ表す p 値だけでは不十分で、
エビデンスの大きさを表す効果量も記載すべきというである。よって、本研究では生物
医学雑誌への投稿のための統一規定に従い、両者を求めた。
級内相関係数（ ICC）とは被験者内、被験者間での量的データの信頼性（一致度）を見る
方法で、 ICC は信頼性係数となる。群のアプローチである鍼ランダム化比較試験では効果
量がほぼ 0.1 となっている
1）
。よって、個のアプローチである n-of-1 試験の結果が効果量
0.2 以下と同様の結果になったことは、本研究の結果は確実性、信頼性の高いものといえ
る。
崑崙穴刺鍼により立位体前屈の指床距離を縮めるのではという仮説は、自己対照デザイ
ンでは、ランダム化した比較対照を置かないで観察した場合に比べ、練習効果や持ち越し
効果などと判別不可能であったため、錯覚しただけということが言えよう。
【結論】
n-of-1 試験を用いた 48 例で、崑崙穴刺激による指床間距離の改善は、無処置対照に
比べ、小さな平均効果量（ d=0.16 ）であった。つまり、崑崙穴刺激による指床間距離の
改善は、ほぼ無いと考えることができる。
この結果は、前回、集団へのアプローチとして実施した無処置対照（今回の試験と同じ
介入）と比較するランダム化比較試験（ d=0.1１）とほぼ同様の効果量であり、集団への
アプローチである RCT と個へのアプローチである n-of-1 試験（ 48 例）のどちらの方法で
も、ほぼ同じ結果が得られたことになる。
つまり、群間 RCT と n-of-1 試験、どちらの方法でも研究は可能であるといえる。何例
集めれば一般的な傾向を掴めるかという問題は残された課題である。
サンプル数を集めることが困難な場合の small trials では、個へのアプローチである
n-of-1 試験は研究方法として有効であり、もっと推奨されるべきといえる。
【謝辞】
本研究にご協力頂いた大阪医療学園専門学校各科学生に厚く感謝申し上げます。
【引用文献】
1)
七堂利幸、奈良上眞、鍋田智之：昆崙刺鍼で前屈が容易になるか？－鍼ランダム化
比較試験の新しい報告の仕方－、鍼灸 OSAKA， 2013； 29（ 3）： 119－ 125
2)
水本篤、竹内理：研究論文における効果量の報告のために―基礎的概念と注意点―、
英語教育研究』 31 (2008), 57-66.
10
鍼灸研究 Journal
3)
Volume.2 Number.2 2015
JB Todman,P Dugard:Single-case and small-n experimental designs, Lawrence
Erlbaum Associates Publishers,2001； 134-137、 221
4)
Mark S. Litwin: How to measure survey reliability and validity,31,45,SAGE
Publications,1995
5)
Reed JF Ⅲ , Slaichert W： Statistical proof in inconclusive
'negative' trials.、 Arch Intern Med. 1981 Sep;141(10):1307-10.
6)
小牧純爾：データ分析法要説、ナカニシヤ出版、 1995； 13－ 18
7)
Guyatt
GH, et al.: 薬剤疫学における１症例Ｎ回（ n-of-1 ）無作為化比較試験、
薬剤疫学、篠原出版、平成 7 年； 477－ 493
8)
Guyatt
GH, et. Al,：臨床のための EBM 入門、医学書院、 2003； 10
9)
桑田・芝野：条件交替法の近年の適応動向と臨床場面での活用可能性、社会学部紀要
第 64 号、 1991； 193－ 203
10) 七堂利幸ほか：クロスオーバー法は葵の御紋か？、医道の日本誌、 2011； 817， 104－
111
11) Evans CH, et al.,: Small clinical trials, National Academy press,2001;41-4
12) IV. A. 6. c. 統計学的手法：生物医学雑誌への統一投稿規定：生物医学研究論文の
執筆および編集 21ｐ． (2010 年 4 月改訂版 )
http://www.honyakucenter.jp/usefulinfo/pdf/uniform_requirements2010.pdf。
11

Download Report