米国臨床腫瘍学会 2015 - cancer therapy.jp：コンセンサス癌治療

Gastrointestinal (Colorectal) Cancer
＃ 3 544
米国臨床腫瘍学会 2015
FLASH REPORT
Poster
Session
会期 : 2015年5月29日∼6月2日会場：McCormick Place, Chicago, Illinois
標準的化学療法に不応・不耐な切除不能進行・再発大腸癌に対するTAS-102＋ベバシズマブの
医師主導多施設第I/II相試験（C-TASK FORCE試験）
An investigator initiated multicenter phase I/II study of TAS-102 with bevacizumab for metastatic colorectal cancer
refractory to standard therapies (C-TASK FORCE)
久保木恭利
国立がん研究センター東病院先端医療科
＊試験実施体制：C-TASK FORCE試験は国立研究開発法人国立がん研究センター先端医療開発センター（EPOC）
が実施しており、運営費の一部として大鵬薬品工業株式会社から資金提供を受けている。
背景・目的・方法
●標準的化学療法に不応・不耐な切除不能進行・再発大腸癌に対するTAS-102は、
プラセボと比較して全生存期間（OS）を有意に
延長させることが第III相試験RECOURSEから示されている1）。また、前臨床試験からは、TAS-102＋ベバシズマブ併用による
腫瘍縮小効果は、それぞれの単剤を上回るという結果が得られている2）。
●そこで本併用の第 I / I I 相試験を実施し、第 I I 相試験での推奨用量を決定するとともに、有効性、安全性、および薬物動態を
評価した。
1）Mayer RJ, et al. N Engl J Med 2015;372:1909 2）Tsukihara H, et al. Oncol Rep 2015;33:2135
結果
●対象は、1レジメン以上の化学療法歴を有し、
フッ化ピリミジン系、
イリノテカン、
オキサリプラチン、血管新生阻害剤、抗EGFR抗体
（RAS野生型の場合）
を含むすべての薬剤に不応・不耐を示した切除不能進行・再発大腸癌で、20歳以上、ECOG PS 0-1、
レゴラ
フェニブ投与歴なしなどの基準を満たす患者とし、第I相試験に6例、第II相試験に19例を登録登録した（表1、2）。第I相試験で
推奨用量の治療を受けた6例を含む25例をFAS集団とし、主要解析対象は21例であった。
●第I相試験により、推奨用量は用量制限毒性（DLT）が発現しなかったレベル1、すなわちTAS-102（35 mg/m 2 、1日2回経口
投与、Day 1-5および8-12）
＋ベバシズマブ（5 mg/kg、Day 1、15）4週毎投与に決定した（表3）。
●主要評価項目である中央判定による16週無増悪生存（PFS）率は42.9％（80％信頼区間［CI］27.8％-59.0％）
であり、80％CIの
下限値は、事前に規定した統計学的有意性の閾値である25％を上回った。
●副次評価項目である担当医師判定による16週PFS率は60.0％（95％CI 38.7％-78.9％）であり
（図1）、PFS期間中央値は
中央判定16.3週、担当医師判定24.1週、病勢コントロール率（DCR）はそれぞれ64％、72％（表4）、OS中央値は48.6週
（95％CI 32.0-到達せず）
（図2）であった。
●Grade 3/4の好中球減少症（68％）および白血球減少症（40％）が認められた（表5）。また発熱性好中球減少症が16％に発現
したが、外来で管理可能であった。治療関連死はみられなかった。
●投与状況は表6のとおり。
●薬物動態の解析からは薬物相互作用は認められなかった。
表1 患者背景
項目
年齢（歳）
表2 前治療
25例（％）
治療
25例（％）
63（26-76）
術後補助化学療法
7（28%）
性別
男性
女性
15（60%）
10（40%）
緩和的化学療法数
≦2
≧3
13（52%）
12（48%）
ECOG PS
0
1
19（76%）
6（24%）
フッ化ピリミジン系
不応
不耐
25（100%）
25（100%）
0（0%）
診断
結腸
直腸
15（60%）
10（40%）
オキサリプラチン
不応
不耐
25（100%）
18（72%）
7（28%）
転移臓器数
1
≧2
4（16%）
21（84%）
イリノテカン
不応
不耐
25（100%）
24（96%）
1（4%）
転移臓器
肝
肺
リンパ節
腹膜
20（80%）
18（72%）
15（60%）
4（16%）
血管新生阻害剤
不応
不耐
25（100%）
25（100%）
0（0%）
原発巣切除
22（88%）
抗EGFR抗体
不応
不耐
11例
11（100%）
0（0%）
KRASエクソン2変異状態
野生型
変異型
10（40%）
15（60%）
この資材は学会の最新情報を掲載しています。
掲載されている薬剤の使用にあたっては各薬剤の添付文書をご参照ください。
Gastrointestinal (Colorectal) Cancer
＃ 3 544
米国臨床腫瘍学会 2015
FLASH REPORT
Poster
Session
会期 : 2015年5月29日∼6月2日会場：McCormick Place, Chicago, Illinois
表3 治療スケジュール
表5 有害事象（何らかのGradeの発現率が10％以上の有害事象）
第I相試験
n=25 (%)
レベル1
TAS-102
ベバシズマブ
35 mg/m2、経口投与、1日2回、Day 1-5および8-12、4週毎
5 mg/kg、Day 1および15、4週毎
レベル−1
TAS-102
ベバシズマブ
30 mg/m 、経口投与、1日2回、Day 1-5および8-12、4週毎
5 mg/kg、Day 1および15、4週毎
2
第II相試験
Any grade
Grade 3
Neutropenia
25 (100%)
14 (56%)
3 (12%)
Leucopenia
25 (100%)
10 (40%)
0 (0%)
Anemia
20 (80%)
1 (4%)
2 (8%)
4 (16%)
0 (0%)
12 (48%)
2 (8%)
0 (0%)
7 (28%)
2 (8%)
0 (0%)
AST increased
16 (64%)
1 (4%)
0 (0%)
Anorexia
15 (60%)
1 (4%)
0 (0%)
Blood bilirubin increased
10 (40%)
1 (4%)
0 (0%)
Oral mucositis
10 (40%)
1 (4%)
0 (0%)
Non-hematological
35 mg/m2、経口投与、1日2回、Day 1-5および8-12、4週毎
5 mg/kg、Day 1および15、4週毎
TAS-102
ベバシズマブ
Febrile neutropenia
ALT increased
Hypertension
図1 担当医師の判定によるPFS
無増悪生存割合
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
95％CI
患者数イベント数 PFS中央値
25
15.0-32.0
24.1週
（5.6ヵ月）（3.4-7.4）
20
Proteinuria
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
観察期間（週）
Kaplan-Meier曲線
表4 最良総合効果
担当医師判定
25例（％）
CR
0 (0%)
0 (0%)
PR
0 (0%)
1 (4%)
SD
16 (64%)
17 (68%)
PD
9 (36%)
7 (28%)
評価不能
0 (0%)
0 (0%)
0%
（95%CI 0.0%-13.7%）
4.0%
（95%CI 0.1%-20.4%）
64.0%
（95%CI 42.5%-82.0%）
72.0%
（95%CI 50.6%-87.9%）
DCR
RECIST version 1.1
図2 OS
全生存割合
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-
8 (32%)
1 (4%)
-
ALP increased
22 (88%)
0 (0%)
0 (0%)
Nausea
13 (52%)
0 (0%)
0 (0%)
Diarrhea
11 (44%)
0 (0%)
0 (0%)
Vomiting
8 (32%)
0 (0%)
0 (0%)
Fatigue
6 (24%)
0 (0%)
0 (0%)
Fever
6 (24%)
0 (0%)
0 (0%)
Epistaxis
4 (16%)
0 (0%)
0 (0%)
GradeはCTCAE version 4.0
中央判定
25例（％）
奏効率
Grade 4
Hematological
患者数イベント数
25
10
OS中央値
95％CI
48.6週
32.0-到達せず
（11.2ヵ月）（7.4-到達せず）
表6 投与状況
治療
投与コース数
投与延期
好中球減少症
好中球減少症および血小板減少症
口腔粘膜炎
投与延期期間中央値
TAS-102減量
好中球減少症
発熱性好中球減少症
口腔粘膜炎
血小板減少症
担当医師の臨床的判断
相対用量強度
TAS-102
ベバシズマブ
治療中止
増悪
25例（％）
5（2-11）
17(68%)
15
1
1
7日(4-13日)
6（24%）
4
2
1
1
1
81.6%(62.2％ -100%)
81.0%(73.1％ -101.8%)
20（80%）
20
3例は減量を2回実施した
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
観察期間（週）
Kaplan-Meier曲線
まとめ
●切除不能・進行再発大腸癌に対するTAS-102＋ベバシズマブ併用による抗腫瘍効果が期待されるものであり、毒性は許容範囲であった。
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