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１２．研究成果概要図（別添２）
（ID０６-４４）「新規低分子NF-kB阻害剤(DHMEQ)による新
たな免疫抑制剤療法の開発」
【研究目的】低分子NFkB阻害剤DHMEQの臓器移植、細
胞（膵島）移植モデルにおける免疫抑制剤としての有効性
と作用機序を検討する。また、皮膚炎症性疾患への治療効
果を検討し、新しい抗炎症外用薬を開発する。さらに、臨床
応用に向けた薬剤投与法・投与方法の確立、副作用の有
無などについて検討し、本薬剤の臨床適応を決定し速やか
に臨床応用への道筋をつける。
【研究期間】H１８～H２２年度
【実施体制】
北海道大学消化器外科・一般外科（総括）
北海道大学分子制御外科（協力）
北海道大学皮膚科（協力）
慶應義塾大学理工学部（分担）
明治薬科大学薬学部（分担）
北海道大学大薬学研究院（協力）
【研究成果】
・小動物臓器・膵島移植モデルにおいて、DHMEQの急性および慢性拒絶反応抑制効果を確認した。また、
拒絶反応に関与するリンパ球、樹状細胞等免疫担当細胞に対する作用と機序を解析した。（マウス心移植モ
デル、気管移植モデル、動脈硬化モデル）
・皮膚科領域の炎症性疾患（アレルギー性皮膚炎モデル）において、DHMEQの外用薬としての有効性を確
認し、細胞レベルでの機序の解明を試みた。適当な基剤、薬剤濃度の検討、既存薬剤タクロリムスとの比較
実験を行い、その有効性を示した。また、気管支喘息、炎症性腸疾患においても有効性を確認した。
・DHMEQの安価で安定的な供給のためのDHMEQ（キラル体）の工業的合成法の開発に成功し、ラージス
ケールでの合成を行なった。また、DHMEQをリポソーム化することで水溶製剤化に成功し、血液中の薬剤
安定性を高めた。その後、リポソーム化DHMEQの大量合成を行なった。
・リポソーム化DHMEQ製剤をもちいて大動物移植実験をおこない、その効果とその効果を検討した。
・HPLCによる血中および組織内濃度測定法を確立した。
【今後の計画】リポソーム化DHMEQをもちいた大動物実験（臓器・膵島移植）を行うとともに、毒性試験を行
なう。皮膚科疾患を含めた抗炎症剤、免疫抑制剤臨床応用に向けた条件検討を行なう。水溶化DHMEQの
体内薬物動態、安定性を確認する。
１／２
保健医療分野における基礎研究推進事業
（ID ０６－４４）「新規低分子NF-kB阻害剤（DHMEQ）による新たな免疫抑制療法の開発」
【研究概要】
本研究は、１）DHMEQによる免疫原性・炎症性疾患モデルでの有用性の検討（細胞、小動物、大動
物）、２）作用機序の解明、３）キラル体合成によるDHMEQ大量生産、４）水溶製剤化（リポソーム化）
および濃度測定・薬物動態解析、の各プロジェクトよりなる。
DHMEQの各疾患モデルへの有効性の解析（小動物）
A)マウス移植モデル
１）急性拒絶モデル（心移植）
２）慢性拒絶モデル（心移植、気管移植、動脈硬化）
B)糖尿病マウス膵島移植モデル
C)マウス炎症性皮膚疾患モデル（アレルギー性皮膚炎）
Ｄ）気管支喘息（マウス）、炎症性腸疾患モデル（ラット）
DHMEQ生体内濃度測定法の確立
薬物動態の解析
様々な細胞における
DHMEQ作用・機序解析
工業的合成法の確立と
(-)-DHMEQ大量合成
OH
O
HO
H
N
O
O
(-)-DHMEQ
大動物実験
A) 臓器・膵島移植モデル
B) 薬剤毒性検討
C) 薬物動態・代謝解析
臨床応用に向けた総合的検討
２／２
DHMEQリポソーム化
による水溶製剤化
DHMEQ
Liposome
保健医療分野における基礎研究推進事業

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