不均一系触媒を用いたハロゲン化アリールとアミンとのクロスカップリング

45
岐阜薬科大学紀要 Vol. 55, 45-46 (2006)
―平成１７年度岐阜薬科大学特別研究費（一般）―
不均一系触媒を用いたハロゲン化アリールとアミンとの
クロスカップリング反応
佐治木弘尚
１．緒
言
二級及び三級アミン類の簡便かつ環境負荷低減型合成法
として確立するとともに、EL ディスプレイの重要な構成
芳香族アミン類は医薬品、農薬、色素、写真の原料や天
然物の合成素子などに利用される有用な化合物である｡1)
材料であり、工業的応用が大いに期待されるトリアリール
アミン類の簡便合成法の開発を目指し研究を行った。
その合成法の一つである芳香環へのアミノ基直接導入法
２．結果・考察
としては、Cu を触媒とした Ullmann 反応（アミンの炭素2)
窒素結合を形成）や Goldberg 反応（アミドの炭素-窒素
結合を形成）3) が知られている。しかし Ullmann 反応は
10% Pd/C 存在下、CPME 中 dppf と tBuONa を用いて
制御が困難であり、副反応を伴うと共に収率も低い。また
加熱することで、Bromobenzene と Morpholine が効率的
Goldberg 反応はアミドをジアリール体とした後、加水分解
にカップリングすることを見出した。そこで、種々のア
してアミンに復元しなければならず、反応工程が二段階と
リールハライドとアミン類とのカップリングに適用した
なると共に、適用可能な生成物が大きく制限されるといっ
ところ、多様な置換基を有するアリールブロマイド並びに、
た問題点を有している。近年、Buchwald や Hartwig らに
電子求引性基を有する活性なアリールクロライドに対し
よって均一系 Pd 触媒存在下でのアリールハライドとア
て適用可能であることが明らかとなった。また、アミン類
ミン類からの芳香族アミン合成法が開発され、多くの研究
としては環状第二級アミン及び第一級アミンに適用可能
グループによりリガンドの改良を中心とした反応条件の
であり、特に第一級アミンを用いた場合には効率的且つ選
改善検討が詳細に実施されている｡しかし
択的に第二級アミン類が得られた。
4)
5)
Buchwald-Hartwig 反応で使用している均一系触媒は、不均
一系触媒に比べて活性が高い反面、空気中で不安定である
と共に、触媒の分離や再利用が困難、生成物への金属の残
R1 10% Pd/C (4 mol%), dppf (6 mol%)
Ar Br + HN
R2
t
CPME, BuONa (2 eq), reflux
R1
Ar N
R2
留などの問題点を有し、実用化に当たり大きな障壁となっ
Entry
1
ている。
一方、不均一系触媒である Pd/C は、空気中で安定、処
Product
MeO
N
O
Yield (%)a
70
理の際に濾過のみで除去ができ、触媒の再利用が可能であ
2
るなど多くの利点を有し、工業的のみならず環境的にも重
要な触媒である。しかし芳香族アミノ化反応に応用された
EtOOC
N
O
3
例は全く報告されていない。最近我々は、Pd/C を触媒と
92
76
N
O
N
O
して反応条件を検討した結果、t-BuONa を塩基に、溶媒と
4
して CPME (Cyclopentylmethylether)、リガンドとして嵩高
い二座配位子の dppf [1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]
5
を用いることで、効率的にクロスカップリング反応が進行
95
N
95
H
N
9
する事を見出した。本法では反応後の溶液中に Pd の溶出
6
がほとんどないことから工業化に大きな期待が持たれる。
H
N
本申請研究では、詳細な反応条件の最適化を行い、適用性
を確認・拡大することで、多彩な置換基パターンを有する
a
Isolated yield. b Cs2CO3 was used as a base.
岐阜薬科大学薬品化学教室（〒502-8585 岐阜市三田洞東５丁目６−１）
Laboratory of Medicinal Chemistry, Gifu Pharmaceutical University
(5-6-1, Mitahora-higashi, Gifu 502-8585, JAPAN)
97
46
佐治木弘尚：不均一系触媒を用いたハロゲン化アリールとアミンとのクロスカップリング反応
また、Bromobenzene と Aniline を基質として用いた際に、
コスト削減につながると共にグリーンケミストリーの
反応が二段階進行したトリフェニルアミンのわずかな生
観点から、遷移金属触媒の再利用は、極めて重要な要素の
成が確認された。そこでこの知見をトリアリールアミン合
一つである。本反応おける Pd/C の再利用を検討したとこ
成法へと応用した。まず Aniline と Bromobenzene との
ろ、反応活性は 4 回目まで全く低下せず、再利用可能で
反応において、反応溶媒に沸点の高いメシチレンを用いて
あることが示された。
180 ℃で加熱したところ選択的にトリフェニルアミンが
生成することを見出した。これを種々のアリールハライド
O
とアニリン誘導体に適用し、対応するトリアリールアミン
Br +
を効率的に合成する手法として確立した。
(2 mmol)
Ar1 Br +
Ar2
N
10% Pd/C (2 mol%) Ar1
Ar1
dppf (3 mol%)
or
Ar1
Mesitylene,
t
BuONa, reflux
N
Ph
Ph
H
N
Ph
or
Ar2 NH2
Ph
N
10% Pd/C (2 mol %)
dppf (3 mol %)
N
CPME (2 mL), 120 ﾟC
N
t
H
BuONa (2 eq),
(3 mmol)
Recycle
10% Pd/C (mg)
Yield (%)a
1st
42.6
82
2nd
48.6
89
3rd
48.0
86
4th
43.5
95
O
N
以上本研究では、不均一系 Pd 触媒 (Pd/C) を用いた芳
100%
香族アミノ化反応を確立した。本法は、幅広い基質適用性
78%
を有する一般的な手法であると共に、Pd/C の再利用が可
OMe
能であることから工業化への応用が十分に期待できる。
N
N
92%
84%
３．引用文献
1)
さらに本法で得られた知見を非対称トリアリールア
ミン合成法として応用した。すなわち、沸点の低い CPME
を溶媒としてモノアリール化体 (ジアリールアミン) を
選択的に合成し、これを沸点の高いメシチレン中アリール
ブロマイドと反応することで、3 つの置換基が全て異なる
2)
トリアリールアミンを合成した。
MeO
+
Br
10% Pd/C (2 mol %)
dppf (3 mol %)
CPME,160 °C
t
BuONa (1.5 eq)
H2N
3)
4)
H
N
MeO
91% (Isolated yield)
(1.5 eq)
H
N
MeO
10% Pd/C (2 mol %)
dppf (3 mol %)
N
+
Br
(1.5 eq)
Mesitylene,180 °C
t
BuONa (1.5 eq)
90% (Isolated yield) OMe
5)
(a) Negwer, M. Organic-Chemical Drugs and Synonyms,
7th ed.; Akademie Verlag GmbH: Berlin, 1994. (b) He, F.;
Foxman, B. M.; Sniker, B. B. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,
6417-6418.2) (c) Goodbrand, H. B.; Hu, N. J Org. Chem.
1999, 64, 670-674. (d) Miller, R. D.; Lee, V. Y.; Twieg, R. J.
Chem. Commun. 1995, 245-246. (e) Strukelj, M.; Jordan, R.
H.; Dodabalapur, A. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
1213-1214.
(a) Ullmann, F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1903, 36,
2382-2384. (b) Ullmann, F. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1904,
37, 853-857.
Goldberg, I. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906, 39, 1691-1696.
For reviews, see: Jiang, L.; Buchwald, S. L.
Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd edn, 2004,
2, 699-760.
For reviews, see: Hartwig, J. F. Modern Arene Chemistry.
2002, 107-168.

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