高齢者における抑うつ傾向と安静時脳糖代謝量の関連性の解明―運動

（1）
第 30 回若手研究者のための健康科学研究助成成果報告書
2013 年度 pp.1∼5（2015.4）
〔優　秀　賞〕
高齢者における抑うつ傾向と安静時脳糖代謝量の関連性の解明
―運動習慣に着目した検討―
鈴木宏幸＊
桜井良太＊
藤原佳典＊
石井賢二＊＊
THE RELATIONSHIP BETWEEN DEPRESSION TENDENCY AND
REGIONAL CEREBRAL GLUCOSE METABOLISM
IN OLDER ADULTS
Hiroyuki Suzuki, Ryota Sakurai, Yoshinori Fujiwara,
and Kenji Ishii
Key words: depression, physical activity, cerebral metabolic activity, FDG-PET, older adults.
前頭前皮質、眼窩前頭皮質、帯状回（前部・後
緒　言
部）、海馬の容量が小さいことが報告されてい
うつ病の前駆症状・基本症状ともいえる抑うつ
る 1,5）。また、Tashiro et al. は脳の糖代謝量を測定
気分は、興味・喜びの喪失や焦燥感、不安感、軽
する FDG-PET（positron emission tomography using
度の睡眠障害・摂食障害などを基本症状とする気
18
分障害であるが、高齢者では二次的に日常生活動
うつ傾向と脳機能変化について検討している。そ
作障害や転倒発生、認知機能障害を引き起こすこ
の結果、抑うつ傾向を有するがん患者では、健常
とから、その予防が重要な課題とされている。
者に比べて前頭前野、前帯状回の糖代謝量が低く、
このような抑うつに対する予防法・非薬物的治療
特に前頭前野では抑うつ度と有意な相関が認めら
法として、運動が効果的であることが知られてお
れたことを報告している8,9）。以上の先行研究に鑑
り、多くの疫学研究でも運動習慣を有する者ほど
みると、抑うつ傾向が前頭葉機能や海馬機能と密
抑うつ傾向が低いことを報告している
。しか
接な関連があることが推察される。しかしなが
し、運動習慣がどのような機序をもって高齢者の
ら、地域高齢者を対象として脳機能と抑うつの関
抗抑うつに寄与しているかは明らかではない。
連を検討した研究は極めて少なく、運動習慣を考
最近の研究から、抑うつは脳機能の変化と強く
慮した研究となるとほとんど見当たらない。
関連していることが明らかとなっている。Mag-
そこで本研究では、前頭葉を中心とした脳部位
netic resonance imaging（MRI）を用いた研究では、
に着目し、局所脳神経活動を感度よく検出できる
抑うつ患者は健常者に比べて、前頭前野、背外側
脳機能画像測定手法である FDG-PET を用いて、
1）
1,10）
F-ﬂuorodeoxyglucose）を用いて、がん患者の抑
東京都健康長寿医療センター研究所 Research Team for Social Participation and Community Health, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology, Tokyo,
社会参加と地域保健研究チーム
Japan.
東京都健康長寿医療センター研究所 Research Team for Neuroimaging, Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology, Tokyo, Japan.
神経画像研究チーム
＊
＊＊（2）
高齢者における抑うつ傾向と安静時脳糖代謝量の
件法で回答を得た。外出頻度については、“ 1 日
関連性を明らかにすることを目的とした。この
2 回以上”、“ 1 日 1 回”、“週に 2 ∼ 3 回”、“週に
際、本研究では運動習慣を散歩・スポーツ・体操
1 回程度”から回答を得た。この際、先行研究に
の習慣の有無（以後，この設問による回答を運動
従い、 1 日に 1 回以上外出している高齢者を「高
習慣の有無とする）と高齢期の複合的身体活動を
外出頻度高齢者」、1 日に 1 回未満の高齢者を「低
反映する外出頻度から定義し、どちらの運動関
外出頻度高齢者」と定義した。抑うつ傾向の検査
連生活習慣尺度が高齢者の抑うつ傾向と強く関連
に関しては日本語版 Geriatric Depression Scale
2）
するかについても合わせて検討した。
研究方法
Ａ．研究参加者
東京都健康長寿医療センター研究所の研究ボラ
（GDS）を用いた。GDS は15の設問（得点換算に
より 0 ∼15点に配点）からなる質問紙項目であり、
4 点以下は問題なし、 5 ∼ 9 点は抑うつ傾向、10
点以上になると重度の抑うつとみなされる。
Ｃ．FDG-PET
ンティアに電話およびはがきを用いて研究参加の
本研究で用いた FDG-PET は、血中にブドウ糖
募集を行った。研究参加者の除外基準は（i）手
の類似化合物である FDG を投与し、FDG の脳取
段的日常生活動作に制限のある者、（ii） 3 か月
り込み量を測定することにより脳糖代謝量を推定
以内に重度の疾患・傷害を経験した者（例えば，
する方法である。FDG の脳内分布は局所の脳糖
心疾患，転倒による骨折など）、
（iii）脳血管障害
代謝量を反映し、FDG 集積の分布は局所脳活動
の罹患歴がある者、（iv）認知機能の低下が疑わ
と極めて高く相関することが知られている。
れる者（Mini-Mental State Examination; MMSE <
調査参加者は FDG を静脈注射された後、個室
27）とした。結果、186名（平均年齢±標準偏差
にて開眼仰臥位で45分安静状態を保った。その
= 70.1±6.6，女性91.9％）の高齢者が研究に参加
後、PET スキャナー（SET 2400W, 島津製作所）
した。参加者は FDG-PET を測定するため、 5 時
を用いて 6 分間の撮像を行った。FDG-PET 画像
間以上絶食状態で東京都健康長寿医療センター研
は、SPM 8 （Wellcome Trust Centre for Neuroimag-
究所へ来所した。参加者には、文書にて研究説明
ing）を用いて解剖学的に標準化し、Dr. View soft-
を行い研究参加への同意を得た。なお、本研究計
ware（AJS 社）を用いて標準脳空間上の関心領域
画は東京都健康長寿医療センター研究所倫理委員
（regions of interests; ROI）を各参加者の画像に
会によって審査、承認されており（承認番号：健
フィットするように微調整して設定した。ROI
事第1743号）
、研究内容はヘルシンキ宣言に基づ
は、先行研究から抑うつ傾向との関連が多く認め
くものである。
られている 6 部位とし（前頭前野，背外側前頭前
Ｂ．質問項目
皮質，眼窩前頭皮質，前部帯状回，後部帯状回，
年齢、既往歴、教育歴、高次生活機能（老研式
海馬）、解析担当者 2 名が直径10 mm の正円の関
活動能力指標）
、運動習慣の有無、外出頻度、抑
心領域を各部位の皮質に敷き詰めるように複数個
うつ傾向について面接および質問紙にて調査し
設定した。脳の糖代謝量は解剖学的な違い（脳の
た。老研式活動能力指標は地域高齢者の高次の生
総容量や身体サイズ）に強く影響を受けるため、
活機能を評価するために作成された尺度であり、
加齢変化が小さく、アルツハイマー型認知症患者
「手段的自立」
、
「知的能動性」
、
「社会的役割」の
でも比較的代謝が保たれる小脳の糖代謝量を用い
下位尺度から構成されている。質問項目は、手段
的な生活活動動作について行うことができるか、
て、各 ROI の値を標準化し、解析値とした。
Ｄ．認知機能および運動機能
あるいは行っているかについて尋ね、
“はい”と“い
研究参加者の認知・運動機能特性を明らかにす
いえ”の 2 件法で回答を得た（最高得点は13点）。
るため、MMSE、MoCA-J（Japanese version of Mont-
運動習慣については、散歩・スポーツ・体操の習
real Cognitive Assessment）、握力、歩行速度を測
慣の有無について尋ね、
“ある”と“ない”の 2
定した。MMSE および MoCA-J は複数の認知機
（3）
能ドメインの能力評価から全般的な認知機能を測
結　果
定する面接式検査である（両者ともに30点満点）。
Ａ．調査参加者の抑うつ傾向の特徴
握力はスメドレー式握力計を用いて利き手で 2 回
測定し、大きい値を代表値とした。歩行速度は、
調査参加者の背景一覧を表 1 に示した。本研究
歩行開始 3 m と 8 m の地点にテープで印を付け
表 1 ．調査参加者の背景一覧
Table 1．Participants Characteristics.
た11 m の歩行路を参加者が最大努力下で直線歩
行し（早歩き）、 3 m 地点から 8 m 地点の間の
算出した。
Participants
（n = 186）
Variables, mean
（SD）
5 m の歩行時間を測定し、歩行速度（m ／分）を
Female, （
n ％）
Ｅ．統計解析
運動習慣および外出頻度による抑うつ度の違い
を検討するため、GDS 得点（抑うつ度）を従属
変数とし、運動習慣の有無と外出頻度（高・低）
171
（91.9）
Age
70.1
（6.6）
55-64, n（％）
43
（23.1）
65-74, n
（％）
93
（50.0）
75-89, n（％）
50
（26.9）
BMI
※1
22.2
（3.1）
を独立変数、性別、年齢、老研式活動能力指標得
Systolic blood pressure, mmHg
133.5
（17.9）
点を調整した 2 要因分散分析を行った。次に、抑
Diastolic blood pressure, mmHg
76.4
（11.3）
うつ傾向と安静時脳糖代謝量の関連に運動習慣も
しくは外出頻度がどのように関与しているか明ら
かにするため、GDS 得点を従属変数とし、各脳
MMSE
※2
29.2
（1.4）
MoCA-J ※3
26.7
（2.6）
24.9
（6.9）
Grip strength, kg
128.3
（17.5）
Maximum gait speed, m/min
部位の代謝量と想定される交絡因子を独立変数と
TMIG-IC ※4
12.5
（0.8）
した多重回帰分析を行い、運動習慣もしくは外出
Eduction level
12.9
（2.2）
頻度を調整因子として投入した場合、結果がどの
ように変化するか検討した。この際、各脳部位の
糖代謝量間に極めて高い相関が認められたため（r
> 0.6）
、脳部位ごとに 6 回に分けて多重回帰分析
を行い、第 1 の過誤を防ぐため Bonferroni 補正を
行い、P < 0.008を有意水準とした（0.005／ 6 ）。統
計解析は IBM SPSS statistics 20.0を用いて行った。
Having ﬁtness habits, n（％）
115
（61.8）
※5
High frequency of going outdoors, （
n ％）
112
（60.2）
GDS ※6
2.55（2.11）
0-4, n（％）
154
（82.8）
5-10, n（％）
32
（17.2）
※1
Body-mass index, ※2 Mini-Mental State Examination, ※3 Japanese version of Montreal Cognitive Assessment, ※4 Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology Index of Competence, ※ 5 Older
adults who went out once a day or more, ※6 Geriatric Depression
Scale.
表 2 ．GDS ※1 得点を従属変数とした多重回帰分析結果
Table 2．Results of multiple linear regression analysis of GDS ※1.
Model 1
β（95％ CI）
Model 2
β
（95％ CI）
Model 3
β
（95％ CI）
Prefrontal cortex
＊
0.22
（0.10, 0.02）
0.23
（0.10, 0.02）＊
0.23
（0.10, 0.02）＊
Dorsolateral prefrontal cortex
0.19（0.09, 0.01）
0.21
（0.09, 0.01）
0.20（0.09, 0.01）
＊
Cerebral regions
Orbitofrontal cortex
0.23（0.10, 0.02）
0.18
（0.09, 0.04）
0.24
（0.10, 0.02）＊
Anterior cingulate cortex
0.15（0.08, 0.00）
0.16
（0.08, 0.00）
0.16（0.09, 0.00）
Posterior cingulate cortex
0.19（0.06, 0.01）
0.17
（0.06, 0.00）
0.19（0.06, 0.01）
Hippocampus
0.18（0.11, 0.01）
0.18
（0.11, 0.01）
0.19（0.11, 0.01）
Regression analysis was performed separately for each glucose metabolic value because their values were highly correlated with each
other.
Model 1: adjusted for sex, age, education level, BMI ※2, and TMIG-IC ※3.
Model 2: adjusted for sex, age, education level, BMI ※2, TMIG-IC ※3, and frequency of going outdoors.
Model 3: adjusted for sex, age, education level, BMI ※2, TMIG-IC ※3, and ﬁtness habits.
* P < 0.008.
※1
Geriatric Depression Scale, ※2 Body-mass index, ※3 Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology Index of Competence.
（4）
参加者のうち、抑うつ傾向（GDS > 4 ）を有す
に関連していることが明らかとなった。高齢者の
る高齢者は32名（17.2％）であった。また運動習
抑うつと身体活動量の関連性を検討した横断研究
慣を有する高齢者は115名（61.8％）、高外出頻度
では、身体活動量が高い高齢者ほど抑うつ度が低
の高齢者は112名（60.2％）であった。
かったとする研究がある一方10）、縦断研究では高
運動習慣の有無と外出頻度を独立変数した
齢者の抗抑うつ効果を得るためには高いレベルの
GDS 得点に対する 2 要因分散分析の結果、外出
運動量が必要であることを示唆している7）。本研
頻度に有意な主効果（F1,179 = 5.4, P = 0.021）が認
究では、運動習慣については種類と頻度を問わ
められ、高外出頻度者では有意に GDS 得点が低
ず、その有無に着目した。そのため明確に活動の
いことが明らかとなった。他方、運動習慣に関し
頻度（すなわち身体活動量レベル）を示している
ては有意な主効果は認められず（F1,179 = 0.1, P =
外出頻度に GDS 得点に対する有意な主効果が認
0.900）
、交互作用も認められなかった（F1,179 = 1.7,
められたものと推察される。本研究の結果は断続
P = 0.191）
。
的な運動では抗抑うつ効果が低く（運動習慣があ
Ｂ．抑うつ傾向と安静時脳糖代謝量の関連
ると答えた者のうち，35％が低外出頻度者であっ
GDS 得点を従属変数とした多重回帰分析の結
た）、 1 日 1 回は屋外で活動するといった活動的
果を表 2 に示した。結果、前頭前野および眼窩前
な生活習慣が抗抑うつには重要であることを示唆
頭皮質の糖代謝量の低下が GDS 得点増加の有意
している。
な説明変数として認められた。この重回帰分析に
高齢者の抑うつ傾向は前頭前野および眼窩前頭
運動習慣の有無を共変量として投入したところ、
皮質の脳糖代謝量低下と有意な関連があることが
結果に変化は認められなかった。他方、外出頻度
明らかとなったが、高齢者における高外出頻度が
を共変量として投入した結果、眼窩前頭皮質との
もたらす抗抑うつ効果には、眼窩前頭皮質が関与
有意な関連は消失し、前頭前野のみに GDS 得点
している可能性が示唆された。眼窩前頭皮質は報
との有意な関連が認められた。
酬や嫌悪刺激の価値評価および情動・動機づけに
考　察
基づく意思決定に関与している脳部位である3）。
年齢を問わず、うつ病患者では眼窩前頭皮質の容
本研究では、高齢者における抑うつ傾向と脳神
量が減少していることが報告されており4）、生活
経活動を反映する安静時脳糖代謝量の関連性を明
上の価値評価や情動・動機づけに基づく意思決定
らかにし、その関係性が運動習慣や外出頻度に
機能が正常に働いていないことが抑うつ傾向を高
よってどのように変化するか明らかにすることを
めることに関係していると推察される6）。本研究
目的とした。運動習慣の有無と外出頻度を独立変
で確認された、高頻度外出習慣（身体活動）が眼
数とした 2 要因分散分析の結果、GDS 得点に対
窩前頭皮質を介して抗抑うつに貢献する詳細なメ
して外出頻度のみが有意な主効果が認められた。
カニズムについては不明であるが、活動的な生活
ここから、高齢期の抑うつには運動習慣の有無よ
習慣が選択的に眼窩前頭皮質の神経活動や血流動
り外出頻度の高さが関連していることが明らかと
態、神経伝達物質機能（セロトニンなど）を高め
なった。また本研究から、高齢者の抑うつ傾向は
ている可能性が推測される。今後、縦断的な調査
前頭前野および眼窩前頭皮質の脳糖代謝量低下と
に加えて、うつ病発症に強く関与していると考え
有意な関連があることが明らかとなった。しかし
られているセロトニン神経活動を合わせて検討
ながら、外出頻度を共変量とした場合、抑うつ傾
し、包括的に高齢者における運動の抗抑うつ作用
向と眼窩前頭皮質糖代謝量の関連性が消失した。
を検討することが望まれる。
この結果から、高齢者における高外出頻度がもた
らす抗抑うつ効果には、眼窩前頭皮質が関与して
総　括
いる可能性が推察される。
本研究から地域在住高齢者の抑うつには運動習
本研究から外出頻度がより強く高齢期の抑うつ
慣の有無より外出頻度の高さが関連していること
（5）
が明らかとなった。このような高齢者の抑うつ傾
向は前頭前野および眼窩前頭皮質の脳糖代謝量低
下と有意な関連があることが明らかとなったが、
高齢者における高外出頻度がもたらす抗抑うつ効
果には、眼窩前頭皮質が関与している可能性が示
唆された。
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5）Ribeiz SR, Duran F, Oliveira MC, Bezerra D, Castro CC,
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6）Rive MM, van Rooijen G, Veltman DJ, Phillips ML,
謝　辞
本研究課題を進めるにあたり、ご協力いただきました
関係諸氏に厚く御礼申し上げます。また、本研究への助
成を賜りました公益財団法人明治安田厚生事業団に深く
感謝いたします。
Schene AH, Ruhé HG（2013）: Neural correlates of dysfunctional emotion regulation in major depressive disorder.
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