「溶けないもの同士が反応する!? 〜溶媒としての水が化学反応の新たな可能性を切り拓く〜」１．発表のポイント： ◆反応基質や触媒を可溶化させるより、反応媒体として水を用いることで創出された“溶けない”状態により、触媒的不斉合成(注１)がきわめて円滑かつ高立体選択的に進行することを見いだした。本発見は、生体反応（酵素反応）の真の理解に通じる可能性がある。 ◆従来、化学反応は、反応基質や触媒を溶解して行うのが常識とされてきた。したがって、脂溶性(注２)の反応基質を用いる場合（多くの有機反応）は、反応基質を溶かすために有機溶媒が用いられてきた。 ◆本研究成果は有機溶媒を用いる既存の手法より優れた活性と選択性を実現しており、溶媒として水を積極的に活用することで有機合成を新たな次元へと発展させることが期待される。２．発表概要：東京大学大学院理学系研究科の小林修教授らの研究グループは、触媒や原料を溶解させるよりも溶媒量の水を用いて敢えて“溶けない”状態を作り出すことにより高い触媒活性と高い選択性が得られることを見いだした。同研究グループは、単純な銅塩から成る水に溶けないキラル銅触媒を開発し、本触媒と脂溶性の基質を水中で攪拌することで高い選択性を得る触媒的不斉合成を成功させた。化学反応の原理上、反応速度は反応基質同士の衝突頻度に比例するため、有機溶媒や界面活性剤を用いて反応基質同士の混和性を高めることが反応を進行させる前提であった。しかしながら本反応では、触媒/基質を溶解させる有機溶媒中において、活性と選択性双方の著しい低下が見られた。また、溶媒を用いない条件でも反応は進行せず、水に“溶けない”状態が最も効果的であった。水に溶けない性質から本触媒系は取り扱いの簡便性、耐久性に優れており、金属が漏れ出ることなく反応後の触媒のリサイクルも可能であり、環境調和型の効率的な不斉合成を実現している。有機溶媒中で報告されている既存の手法をも上回る触媒作用を実現しており、溶媒として水を積極的に活用する有機合成の展開が期待される。本研究成果は、米国化学会誌「Journal of the American Chemical Society」のオンライン速報版で 12 月 8 日に公開される。なお、本研究は、科学技術振興機構（JST）の戦略的創造研究推進事業先導的物質変換領域（ACT-C）及び日本学術振興会（JSPS）研究研究費助成事業特別推進研究の一環として行われた。３．発表内容： <研究の背景> 有機合成は、医薬品・化成品・農薬などの有機化合物（ファインケミカルズ）に求められる複雑な構造を供給する「ものづくり」に欠かせない手段である。有機合成反応においては一般に、反応基質に対して過剰の有機溶媒を使用し、反応物の可溶化を図る。反応基質を可溶化して均一な化学変換を行うことは、高い生産効率や副反応の抑制につながるからである。一方で、水を溶媒として用いる有機合成が、有害な有機溶媒を用いない環境調和型の理想的な合成手法として、近年活発な研究開発の対象となっている。本研究グループでは以前より溶媒として水に着目し、水の中で安定的に機能するルイス酸触媒(注３)を数多く見いだし、研究展開してきた。近年では水を溶媒として用いることで、有機溶媒中を上回る反応速度や有機溶媒中では得られない独特な選択性を生み出す反応系も見つかってきている。これらの反応系では、反応基質の非溶解性という課題に対し、主に界面活性剤の機能を利用し、疎水的な反応場を水中に構築して反応基質の可溶化を図ることで克服してきた。またこの手法により、精密反応制御を必要とする触媒的不斉合成も水中で行うことができるようになった。このように、一般に有機合成においては、反応基質の可溶化は生産効率を高めるための前提であった。しかしながら、生体内で水を溶媒として化学変換を担っている酵素が対象としている反応基質は、必ずしも可溶化された状態であるとは限らない。こうした酵素の触媒作用は、反応基質の可溶化を前提とする有機合成化学者に対するアンチテーゼを提示しているともいえる。また、水に不溶な金属塩表面の剛直さやオリゴマー構造は精密な反応場制御に適していると考えられることから、不溶な金属表面上で脂溶性反応基質を反応させる研究開発に着手した。 <研究の内容> まず有機溶媒からの再結晶法により、単純な銅塩から成る水に不溶なキラル銅触媒の調製を試み、アセチルアセトナト銅(II)塩 Cu(acac)2 とキラルビピリジン配位子(L1)から青紫色針状結晶を得た。次にこの針状結晶を用いて、水中でホウ素含有試薬 2 のケイ素—ホウ素間結合の活性化を試みた(図 1 参照)ところ、カルコン 1 を用いた不斉ケイ素共役付加反応(注４)において 92% 化学収率と 93%の鏡像異性体過剰率(注５)（93% ee）が得られた。その際に漏れ出た銅は検出限界以下であったことから、不溶性触媒表面上で反応が進行していることが確認された。溶媒として水ではなく有機溶媒を用いると反応は全く進行せず、アルコール中では反応が若干進行したものの立体選択性は発現しなかった。また溶媒を用いない条件でも反応の進行は見られなかった。続いて、水-テトラヒドロフラン混合溶媒系を用いて水の量がどのように反応に影響するかを調べた(図２参照)ところ、溶けている反応では立体選択性がほとんど発現していないのに対し、触媒や基質の不溶性が高まるにつれて鏡像異性体過剰率の増加傾向が確認された。すなわち、有機溶媒を一切用いない金属漏出なしの反応条件で最も高い鏡像異性体過剰率が得られることがわかった。可溶化した銅錯体と固体状態でとの触媒幾何構造のわずかな違いに加え、触媒が多核錯体(注６)で機能している可能性も実験的に示唆されている。また、本反応において水が必須である理由として、剛直な遷移状態の形成を促すことに加え、プロトン化(注７) 段階の反応加速を担っていることが考えられる。この触媒系はすでに報告されている触媒と比べて基質の適用範囲が広く、これまで報告例のなかったニトロスチレンへの基質適用は有用な合成中間体合成法として特筆すべきである。また本反応はグラムスケールでも問題なく進行することから、反応のスケールアップも可能である。さらに、反応後は遠心分離操作のみで生成物の単離と触媒の回収を達成することができ(図３参照)、触媒の再使用も可能であることが確認された。すなわち、本反応および触媒系の開発により、ファインケミカルズ製造に新しい方法論が提供されたといえる。新方法論は、水を溶媒として用いるため、有機溶媒の使用は最小限にとどめることができる。持続可能な社会に向けた、環境負荷を可能な限り抑制する有機合成の取り組みでもある。 <今後の展開> 今回は、「溶けないもの同士が効率的に反応する」という、これまでの溶液反応の基礎において常識を塗り替える発見をしたが、なぜそのような現象が起こるかについては不明であり、今後、詳細な反応機構の解明が必要である。生体内にも同じく水を溶媒とする脂溶性基質の物質変換を担う代謝機構は存在しているが、分子レベルでの解明は達成されていないものも多い。本発見の根底は、酵素反応にも通じると考えられる。そのような意味では、フラスコの中で行う有機合成が生体内の酵素反応に一歩近づいたともいえる。また、近年水中で展開されてきた有機化学に新たな領域を切り拓くと同時に、不溶性触媒と溶媒としての水を活用することで、均一系触媒や有機溶媒中では達成できない精密な触媒的不斉合成発展が期待される。４．発表雑誌：雑誌名：「Journal of the American Chemical Society」（オンライン版の場合：12 月 8 日（米国東部時間））論文タイトル：An Insoluble Copper(II) Acetylacetonate–Chiral Bipyridine Complex that Catalyzes Asymmetric Silyl Conjugate Addition in Water 著者： Taku Kitanosono, Lei Zhu, Chang Liu, Pengyu Xu and Shū Kobayashi * ５．問い合わせ先：（研究に関すること）東京大学大学院理学系研究科化学専攻教授小林修 (コバヤシシュウ) 〒113-0033 東京都文京区本郷７-３-１ Tel: 03-5841-4790 Fax: 03-5684-0634 E-mail: [email protected] （報道に関すること）東京大学大学院理学系研究科・理学部特任専門職員武田加奈子、准教授・広報室副室長横山広美 Tel: 03-5841-8856 E-mail: [email protected] 科学技術振興機構広報課 Tel: 03-5214-8404 E-mail: [email protected] （JST事業に関すること）科学技術振興機構研究プロジェクト推進部調査役水田寿雄 Tel: 03-3512-3528 E-mail: [email protected] ６．用語解説：注１触媒的不斉合成わずかな不斉源を用いて理論的に無限の鏡像異性体を合成する手法。野依良治らが 2001 年にノーベル化学賞を受賞している。鏡像異性体とは、鏡に映した像が元の像と重なり合わない関係（右手と左手の関係）にある分子構造を持つ分子のこと。不斉とは、その性質。注２脂溶性水との親和性が低い性質。注３ルイス酸触媒反応分子構造中の酸素や窒素などの原子から電子を受け取ることにより触媒作用を示す触媒。注４共役付加反応カルボニル基に隣接する二重結合への付加反応で、重要な有機反応の１つ。ケイ素の不斉共役付加反応は、有機化合物中にケイ素を導入する手法の１つである。生成物である有機ケイ素化合物は、対応する炭素化合物と比べて剛直性や脂溶性の上昇、極性や体内動態の変化が期待されることから、光応答・電子輸送などの機能性材料や医薬品として注目を浴びている化合物群である。注５鏡像異性体過剰率キラルな化合物の光学純度を定量的に示す指標。注６多核錯体中心金属が複数個の錯体。注７プロトン化最も基礎的な化学反応の１つで、プロトンを付加する素反応過程。７．添付資料：図１. 水に溶けないキラル銅触媒を用いる水中での不斉ケイ素共役付加反応 100 化学収率 ( % ) 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 1当量 20 10当量 10 30 50当量 100当量化学収率 20 鏡像異性体過剰率 10 0 0 20 40 60 80 0 100 鏡像異性体過剰率 ( % ee) 90 100 不均一系完全均一相 % H 2O in tetrahydrofuran 図２. 水—有機溶媒(テトラヒドロフラン)混合溶媒中での反応における水の量の増加効果水を１当量添加したテトラヒドロフラン中での反応から水とテトラヒドロフランを 1：1 で混和させた反応までは均一相中で反応が進行している。さらに水の量を増やすと鏡像異性体過剰率の上昇が観察され、完全に溶けていない(有機溶媒を使わない)状態での反応で最も高い値が得られた。水層 (銅の漏出なし) 固体 (触媒) 有機化合物 (生成物) 図３. 反応後の遠心分離操作後遠心分離操作により水、生成物、触媒に分離できる。触媒は再使用できる。