ルイス酸とカルコゲニドの共同作用による新規な連続

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岐阜薬科大学紀要 Vol. 53, 57-58 (2004)
―平成１５年度岐阜薬科大学特別研究費（一般）―
ルイス酸とカルコゲニドの共同作用による新規な
連続ミカエル‐アルドール反応の開発と
生物活性化合物創製への展開
岩村樹憲
１．緒
言
ィー（PTLC）や塩基で処理すると容易にα‐メチレンア
ルドール（森田‐ベイリス‐ヒルマン付加物）に変換でき
タンデム反応の開発は、現在、有機合成化学の分野にお
る。この反応は 0℃で比較的短時間で反応が終了すること
いて急激に進歩している。これまで何百もの有機合成反応
から森田‐ベイリス‐ヒルマン反応の欠点を克服したと
が開発されているが、タンデム反応が有機合成において効
いえる。
果的に利用されてきたのはごく最近である。一回の合成操
作で幾度もの構造変換を起こすことが可能であり、反応を
２．結果・考察
通してユニークな構造を持つ化合物の合成や反応に優れ
これらのことを背景に、不斉修飾基を持ったカルコゲニ
た選択性を与えることを可能とした。
タンデム反応は多岐に亘るが、近年注目を集めている反
ドがエノンに分子内ミカエル付加して進行する反応では
応としてタンデム‐ミカエル‐アルドール反応がある。
多不斉中心を連続的に誘導することが可能であると考え、
この反応において、アミンやホスフィンのマイケル付加を
不斉チアゾリジンチオンおよびルイス酸として共役塩基
経て進行するタンデム‐ミカエル‐アルドール反応の中
が求核性をもたない BF3·Et2O を用いて Scheme 2 に示す反
で、一度付加したアミンやホスフィンが反応中や精製中に
応を行ったところ、期待通りメチレンアルドール化合物を
脱離し、アリルアルコールを生成する反応は特に森田‐ベ
得ることに成功した。
イリス‐ヒルマン反応と呼ばれている (Scheme 1)。
-
N
EWG
+
N
N
O
EWG
H
R
RCHO
N
O
1a (R1 = H)
N
1b (R = iPr)
Ph
R2
OH
N+
O
EWG
R
H
Ⅱ
N
Ⅲ
rate-determining step
Scheme 1
本反応により得られるα-メチレン-β-ヒドロキシカ
ルボニル化合物（Ⅲ）は様々な天然、非天然物質の出発物
質となっており、1-7) 広く有機合成に用いられている。し
かしながら、森田‐ベイリス‐ヒルマン反応は一般的に反
dry CH2Cl2,
Temp, 15 min
O
H
H
+
R1
H
S
S
N
H
structure-undetermined
product
+
R1
O
Ph
4a (R1 = H, R2 = Cl)
2
1
7a (R1 = iPr, R2 = Cl)
2
7b (R1 = iPr, R2 = NO2)
5a (R = iPr, R = Cl)
6a (R = iPr, R = Cl)
5b (R1 = iPr, R2 = NO2)
6b (R1 = iPr, R2 = NO2)
Entry
Enone
(eq.)
Aldehyde
(eq.)
BF3·Et2O
1
2
3
4
5
1a (2)
1a (2)
1a (1)
1b (2)
1b (2)
2a (1)
2a (1)
2a (2)
2a (1)
2b (1)
3
2
3
3
3
応速度が非常に遅いという欠点を有しており、その律速段
BF3·Et2O
2b (R2 = NO2)
R2
H
S
N
O
Ph
3a (R1 = H, R2 = Cl)
1
N
S
R2 2a (R2 = Cl)
+
OHC
1
R1
EWG
N
Ⅰ
S
S
Temp
(eq.)
rt
rt
rt
0ºC
0ºC
Products
(%Yield)
3a (31), 4a (58)
3a (33), 4a (50)
3a (30), 4a (48)
5a (28), 6a (54), 7a (4)
5b (41), 6b (43), 7b (4)
Scheme 2
階（RDS）はベタイン（Ⅰ）のアルデヒドへの付加段階で
あると考えられている。8)
N-cinnamoyl-1,3-thiazolidine-2-thione (1a)と p-chlorobenz-
我々は、TiCl4−カルコゲニドを触媒としたタンデム‐
aldehyde (2a)を用いて反応の条件検討を行った。出発原料
ミカエル‐アルドール反応を進行させることに成功し、カ
とルイス酸のモル当量比を検討したところ、ルイス酸 3
9)
ルコゲノ‐ベイリス‐ヒルマン反応と命名した。この反
応を触媒するルイス酸としては、TiCl4 が特に優れた効果
当量存在下、1a（2 当量）と 2a（2 当量）を反応させたと
きが最も良い結果を与えた (Entry 1)。BF3·Et2O を 2 当量
本反応からは、α‐クロロメチルアルド
に下げると反応性が低下した (Entry 2)。本反応は反応速
ールが生成し、これはシリカゲル分取薄層クロマトグラフ
度が非常に速く、室温、15 分で反応が終了した。続いて、
を発揮した。
10)
岐阜薬科大学薬化学教室（〒502-8585 岐阜市三田洞東５丁目６−１）
Laboratory of Pharmaceutical Chemistry, Gifu Pharmaceutical University
(5-6-1, Mitahora-higashi, Gifu 502-8585, JAPAN)
岩村樹憲：ルイス酸とカルコゲニドの共同作用による新規な連続ミカエル‐アルドール反応の開発と
生物活性化合物への展開
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不斉を有するチオアミド誘導体 N-cinnamoyl-4S-isopropyl-
-78ºC、25 時間で反応を行ったところ、9 のみが選択的
thiazolidine-2-thione (1b)を用いて、Entry 1 の反応条件下、
に得られたが、化学収率が 27%と低かった (Entry 1)。-40ºC
ジアステレオ選択的な反応を検討した。反応は 0ºC、15
で反応を行ったところ、ジアステレオマー10b が少量生成
分で完了したが、ジアステレオマー5‐7 の混合物が得ら
したが、高ジアステレオ選択性を保ったまま化学収率は
れ、エノン 1a を用いたときと比較して有意なジアステレ
93%まで上昇した (Entry 2)。同条件下で p-chlorobenz-
オ選択性の向上はみられなかった (Entry 4,5)。
aldehyde (2a)や m-nitrobenzaldehyde (2c)との反応を行い、
生成物の立体構造は、リサイクル HPLC を用いて分離
高化学収率、高ジアステレオ選択的に生成物 9c、9a が得
した主生成物 6a を X 線結晶構造解析することによって決
られた (Entries 3,4)。Benzaldehyde (2d)や p-tolualdehyde
定した。ORTEP 図 (Fig. 1)から、6a が三環系の化合物で、
(2e)との反応は速度が遅く、0ºC、１時間で中程度の化学
橋頭位の一つが 4 個のヘテロ原子で置換された非常にユ
収率で生成物を与えた(Entries 5,6)。特に 2d の場合、ジア
ニークな構造をもった化合物であることが判明した。
ステレオ選択性は低下した（Scheme 4）。
S
O
Cl
Ph
O
N
Me
8 (2 eq.)
H
(S)
9
O
8
H
H
7
S
10
6
3
H
N5
11
(R)
H
2
S
(R) 1
(R)
(S)
H
4
O
Me
Me
Fig. 1
+
Ph
BF3·Et2O (3 eq.)
RCHO
dry CH2Cl2
Conditions
(1 eq.)
O
S
H
O
N
Ph
O
R
H
Aldehyde
1
2
3
4
5
6
2b
2b
2c
2a
2d
2e
Ph +H
Me
S
R
O
N
Ph
O
9
2a (R = p-ClC6H4)
2b (R = p-NO2C6H4)
2c (R = m-NO2C6H4)
2d (R = C6H5)
2e (R = p-MeC6H4)
Entry
O
H
Ph +
Me
11
10
Products
Conditions
% Yield[a]
27
93
85
71
67
59
-78 °C, 25 h
-40 °C, 24 h
-40 °C, 24 h
-40 °C, 24 h
0 °C, 1 h
0 °C, 1 h
Ratio of 9 : 10 : 11[b]
100 : 0 : 0
94 : 6 : 0
95 : 5 : 0
86 : 7 : 7
71 : 0 : 29
92 : 0 : 8
[a] Mixture of diastereoisomers.
[b] Structure of 11 could not be determined.
この三環系の化合物の生成機構は、Scheme 3 に示した
様に考えている。すなわち、始めに N-シンナモイルチオ
Scheme 4
アミドが BF3·Et2O 存在下、6-endo-trig 環化をし、イミニ
３．結
ウムエノラート A を生成する。続いて、ホウ素エノラー
論
ルイス酸触媒と不斉補助基を持った環状カルコゲニド
トがアルデヒドとカップリング反応を起こし、アルドール
付加体 B を生成する。B が分子内で環化し、三環系の化
を出発点とする連続ミカエル‐アルドール反応から３連
合物を生じる。すなわち、アルデヒド由来のアルコール性
続不斉誘導された橋頭位炭素に４個のヘテロ原子が置換
水酸化物イオンがイミニウム炭素に求核攻撃することに
したユニークな不斉三環系化合物を得た。これらについて
より三環系の化合物へと変換される。
現在各種の生物活性を検討している。
BF3·Et2O
O
N
S
Cl
iPr BF4
Cl
H
S
S
Ph
Cl
H
S
N
O
5a
H
iPr
H
+
H
S
Ph
O
S
N
O
S
A
O
Ph
OBF2
N
iPr
1b
３．引用文献
CHO
S
S
S
Cl
Ph
Ph
O BF2
N
iPr BF4
B
H
iPr
O
6a
Scheme 3
このユニークなタンデム‐ミカエル‐アルドール反応
について更に高いジアステレオ選択性を発現する不斉補
助基を求め、種々のチアゾリジン-2-チオンやオキサゾリ
ジン-2-チオンを合成し、それらを用いた反応を検討した
結果、N-cinnamoyl-4S-methyl-5R-phenyloxazolidine-2-thione
(8)を不斉補助基として選択したとき、好結果が得られた。
1)
Hoffmann, H. M. R.; Rabe, J. Angew. Chem., Int. Ed.,
1983, 22, 795-797.
2) Buchholz, R.; Hoffmann, H. M. R. Helv. Chim. Acta,
1991, 74, 1213-1220.
3) Basavaiah, D.; Hyma, R. S.; Padmaja, K.;
Krishnamacharyulu, M. Tetrahedron, 1999, 55,
6971-6976.
4) Hoveyde, A. H.; Evans, D. A.; Fu, G. C. Chem. Rev.,
1993, 93, 1307-1370.
5) Annunziata, R.; Benaglia, M.; Cinquini, M.; Cozzi, F.;
Raimondi, L. J. Org. Chem., 1995, 60, 4697-4706.
6) Familoni, O. B.; Kaya, P. T.; Klass, P. J. Chem. Commun.,
1998, 2563-2564.
7) Roush, W. R.; Brown, B. B. J. Org. Chem., 1993, 58,
2151-2161.
8) Fort, Y.; Berthe, M. C.; Caubere, P. Tetrahedron, 1992, 48,
6371-6384.
9) Kataoka, T.; Iwama, T.; Tsujiyama, S. Chem. Commun.,
1998, 197-198.
10) Kataoka, T.; Iwama, T.; Tsujiyama, S.; Iwamura, T.;
Watanabe, S. Tetrahedron, 1998, 54, 11813-11824.

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