近畿大医誌（M ed J Kinki Univ）第40巻１，２号 3∼10 2015 3 転移性腎細胞癌に対する 子標的薬を中心とした 治療戦略 吉 村 一 宏 近畿大学泌尿器科学教室 はじめに 細胞障害性反応を惹起させる免疫療法である ．肺外 転移にはほとんど効果がないが肺転移に対しては20 局所進行性腎細胞癌や転移性腎細胞癌に対する薬 ％までの奏効率を示し，まれに部 ・完全寛解も認 物治療としては，インターフェロン（IFN） αやイン められることから魅力的な治療法であり限られた症 ターロイキン２（IL-2）を中心としたサイトカイン 療法が肺転移症例に効果を示す以外に有効な治療法 例に施行されている はなく，他の部位への転移を有する症例では予後は を中心に転移性腎細胞癌に対する薬物療法の治療戦 きわめて不良であった． 略について概説する． このような状況の中，近年腫瘍発生メカニズムの 研究が進みその 子生物学的特徴に基づいた 子機 能制御を目的とした 子標的薬が実臨床の場で 用 ．本稿では現在までにわが国 において保険適応となっているこれらの 子標的薬 組織型からみた薬物療法の治療戦略 されるようになってきた．わが国における腎細胞癌 RCC を組織型からみた場合，最も頻度の高いもの は淡明 RCC（clear cell renal cell carcinoma： （renal cell carcinoma：RCC） に対する薬物療法は， IFN や IL-2 によるサイトカイン療法に代わって， ccRCC）であり，成人に発生する RCC の60∼80％を 占めるとされている．次いで乳頭状 RCC （papillary ソラフェニブ，スニチニブ，アキシチニブ，パゾパ ニブの４つの受容体チロシンキナーゼ阻害剤 renal cell carcinoma：pRCC）が10∼15％，嫌色素 性 RCC（chromophobe renal cell carcinoma： （Tyrosine kinase inhibitor：TKI）とエベロリムス とテムシロリムスの２つの mTOR（mammalian chRCC）が５∼10％の頻度でみられ，全体の１％以 下において集合管癌（collecting duct carcinoma） target of rapamycin）阻害剤による 子標的治療が 中心となっている．図１に米国とわが国における が発見されると言われている．病理組織型で予後を RCC に対する治療薬承認の時系列を示す．これらの 子標的薬の主な抗腫瘍メカニズムは，RCC の chRCC は予後が比較的良好で ccRCC と pRCC は その中間くらいになることが知られている．また， 化・増殖のメインシグナル伝達経路である増殖因子 →増殖因子受容体→ Akt → mTOR 経路を阻害す また肉腫様 RCC（sarcomatoid renal cell carcinoma：sRCC）はいずれの病理組織型からも変化 ることと，腫瘍増殖に不可欠な血管新生を抑制する しうるため独立した病理組織型サブタイプとは え ことである ．一方，サイトカイン療法は，患者であ られていない．しかしながら，sRCC を認める症例で る宿主の非特異的免疫能を活性化させることにより は一般に予後不良であり治療に抵抗性となることが 検討すると，集合管癌が極度に予後不良であり， 多い．現在まで報告されている 子標的薬治療の臨 床 試 験 は そ の 多 く が ccRCC を 対 象 と し た RCT （randomized control trial）であり，ccRCC に対す る 子標的薬治療のアルゴリズムについは世界的に 検討されている．一方，その他の組織型に関しては 症例数が少ないこともあり，ccRCC ほどには検討さ れていないのが現状である． pRCC に対する 子標的薬治療 図 米国・日本における RCC に対する薬物療法 の変遷 pRCC に対するソラフェニブの有用性についての 4 吉 村 報告 では，米国およびカナダでの nonrandomized, open-label program において評価可能であった pRCC 107例のうち90例（84％）で腫瘍の縮小効果を 認め，３例が PR （partial response），87例が最低８ 週間の SD（stable disease）を得たと報告している． Choueiri ら は多施設共同後ろ向き研究で41例の転 移性 pRCC に対するソラフェニブ，スニチニブの効 果を検討しており，腫瘍縮小効果は全体で５％，ス 一 宏 験がおこなわれており ，pRCC type I は MET が ん遺伝子の突然変異と密接な関連がみられることか ら，pRCC type I に対する有用性が期待されている． Erlotinib は EGFR（epidermal growth factor receに対する 子標的薬であるが，局所進行性，転 ptor） 移性 pRCC45例に対して臨床第Ⅱ相試験がおこなわ れ，PR ５例（11％） ，SD 24例（53％）で６ケ月での ニチニブ群では17％と満足できるものではなかった PFS はわずか29％であったものの，OS の中央値は 27ケ月であったと報告されている ．27ケ月という ものの，無増悪生存期 間（progression-free survival：PFS）でみるとスニチニブ群で11.9ケ月，ソ OS の 中 央 値 は ソ ラ フ ェ ニ ブ，ス ニ チ ニ ブ で の pRCC 治療に比し長くなっていることから，他剤と ラフェニブ群で5.1ケ月とスニチニブ群で有意に の併用療法を含めた今後の詳細な検討結果が期待さ PFS が 長し ccRCC に対するスニチニブ投与と同 様の有用性が認められたとしている．しかし一方で れる． chRCC に対する 子標的薬治療 pRCC に対するスニチニブの有用性を疑問視する報 告も散見され，Plimack ら は臨床第Ⅱ相試験で23 前述したように chRCC は RCC 全体の５∼10％ 例の転移性 pRCC に対してスニチニブを投与した を占めるに過ぎない比較的まれな組織型腫瘍である ところ，PR 症例は見られず，SD が８例認められた ものの PFS の中央値はわずか1.6ケ月であり，全生 が，常染色体優性遺伝疾患であるバート-ホッグ-デ 存期間（overall survival：OS）の中央値は10.6ケ月 であったと報告している．フランスからも同様の報 はよく知られている．BHD 症候群は気胸や顔面皮 膚の小腫瘍をともなう腫瘍症候群で，両側，多発性 告がされており ，28例の局所進行性，転移性 pRCC の chRCC が発生し，BHD 症候群患者の約 1/3に腎 に対してスニチニブを投与したところわずか１例で 腫瘍が見つかるとされている．そのうち５％はオン 有用性を認めたのみであったとしている． コサイトーマであり，約50％の症例では chRCC と pRCC，chRCC を 含 め た non-ccRCC に 対 す る mTOR 阻害剤の効果については，テムシロリムスを オンコサイトーマの混合型であると言われている． ューベ（Birt-Hogg-Dube：BHD）症候群との関連性 用いた検討の中でサブ解析の結果が報告されてい chRCC は比較的予後良好で転移性 chRCC と診断 されることが少ないことから，chRCC に対する 子 る ．この臨床第Ⅲ相試験は，予後不良な転移性 標的薬の有用性についての評価は難しいのが現状で RCC 症例を対象に626例が登録され，そのうち124例 が non-ccRCC であった．症例はテムシロリムス群， ある．Stadler ら は20例の進行性 chRCC に対しソ ラフェニブを投与し，PR １例，SD 17例，PD （pro- インターフェロン群，テムシロリムス＋インターフ gressive disease）２例であったと報告している． ェロン群の３群に割り付けされ，OS，PFS について 検討されている．ccRCC，non-ccRCC を含めた全体 集合管癌に対する 子標的薬治療 の解析では，テムシロリムス群の OS の中央値は 集合管癌の発生頻度は全体の１％以下と非常にま 10.9ケ月，インターフェロン群7.3ケ月，テムシロリ れであるが，診断時に約 1/3の症例で転移を有する ムス＋インターフェロン群8.4ケ月であり，PFS の 予後不良な組織型腫瘍である．進行性集合管癌に対 中央値はそれぞれ5.5ケ月，3.1ケ月，4.7ケ月という する治療の中心は現在のところ尿路上皮癌治療に準 結果であった．non-ccRCC に関しても OS はインタ ーフェロン群に比し有意にテムシロリムス群で 長 じた化学療法であり，TKI や mTOR 阻害剤の有用 性については十 なエビデンスがなく今後の検討が していた．pRCC55例については，テムシロリムス群 の OS の中央値11.6ケ月（インターフェロン群4.3ケ 期待される． 月），PFS の中央値7.0ケ月（インターフェロン群1.8 ケ月）でありテムシロリムス群で有意に 長したと 報告されている． またエベロリムスの有用性に関してもヨーロッパ において pRCC に対する第Ⅱ相臨床試験が進行中 である ．このほかにも c-MET と VEGFR2 をター ゲットとした 子標的薬である Foretinib の臨床試 リスク 類からみた薬物療法の治療戦略―欧米およ びわが国における診療ガイドラインと治療アルゴリ ズム― RCC のリスク 類としてはサイトカイン療法が 主 体 で あ っ た 時 代 に Motzer ら が 提 唱 し た MSKCC（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）リスク 類が， 子標的薬治療がおこなえるよ 転移性腎細胞癌に対する 子標的薬を中心とした治療戦略 うになってからも患者個別に治療を検討する際にし 5 ばしば 慮されている．このリスク 類は予後因子 ではスニチニブ，ベバシズマブ＋IFN，パゾパニブ が，また poor リスク症例に対してはテムシロリム となる５つの臨床的パラメーターを用いて患者を３ スが推奨されている．他の治療として favorable/ 群に intermediate リスクの症例ではソラフェニブ/サイ トカイン，また poor リスク症例ではスニチニブ/ソ ける も の で，予 後 因 子 数 が １ つ の 場 合 は favorable，１∼２では intermediate，３つ以上の予 後因子が認められれば poor とし，転移性 RCC の予 ラフェニブが推奨されている．二次治療では，サイ 後とよく相関したと報告された（表１） ． トカイン治療後にアキシチニブ，ソラフェニブ，パ 2014年の NCCN ガイドラインによる臨床病期Ⅳ 期の RCC の治療指針では，外科的に切除可能な孤 ゾ パ ニ ブ の ３ つ の TKI が 推 奨 さ れ て い る が， 立性転移の場合，腎摘除術＋転移巣切除を施行し， NCCN ガイドラインではカテゴリー１となってい たスニチニブが，ここではその他の治療として推奨 再発があれば一次治療の薬物治療を推奨している されている．スニチニブがサイトカイン治療後の患 （図２）．孤立性転移巣としては，肺・骨・脳，肝， 者に奏効することは周知のことであるが，おそらく 膵尾部，対側腎などがある．転移巣切除を推奨する 二次治療として前向き RCT のエビデンスがないこ 理由としては，転移巣切除の症例ではほとんどの症 とから標準治療から外されていると推測される．こ 例で再発するものの長期の無増悪生存が期待できる れは実際の臨床現場とは少し乖離しているように思 ことによる．次に原発巣の摘除が可能でかつ２か所 われる．TKI 治療後は NCCN ガイドラインと同様 以上の多発転移がある場合，全身療法の前に cytor- に，アキシチニブとエベロリムスを標準治療として eductive nephrectomyを施行することを推奨して いる．しかし全身性に骨転移が進み疼痛や骨髄抑制 推奨しているが，TKI ２剤 用後の三次治療として エベロリムスを推奨している．両アルゴリズムとも のある症例や多発肺転移による呼吸障害あるような 症例では手術療法は推奨されない．最後に医学的あ に，poor リスク症例に対しテムシロリムスを 用し た場合の二次治療の選択肢については明確な表記が るいは外科的に切除が不能の場合は，はじめから一 なく， 実臨床では TKI が多く 用されているものの 次治療の薬物治療が推奨されている．ccRCC に対す る一次治療についてみてみると，スニチニブ・ベバ エビデンスに基づいたものではない． シズマブ＋IFN・パゾパニブと予後不良患者にはテ ルゴリズムを示す（表３） ．これは2011年10月に改定 最後に日本泌尿科学会腎癌診療ガイドラインのア ムシロリムスがカテゴリー（推奨グレード）１で推 されたものであるが，一次治療にサイトカイン療法 奨されている．ただしわが国ではベバシズマブは承 （肺転移に対する IFN-α治療）が推奨治療として記 認されていないため 用できない．その他には，高 載されている点とアキシチニブの記載がない点が， 用量 IL-2 とソラフェニブが特定の患者のみに，ま 海外の診療ガイドラインと異なる．アキシチニブに た循環器疾患や・呼吸器疾患など他のリスクを有す る患者にはテムシロリムスがカテゴリー 2B として 推奨されている． 二次治療としては TKI 治療後には アキシチニブとエベロリムスがカテゴリー１，また サイトカイン治療後にはアキシチニブ・ソラフェニ ブ・スニチニブ・パゾパニブの４つの TKI がカテゴ リー１として推奨されている． ２番目に ESM O（European Societyfor M edical Oncology）2012のアルゴリズムを示す（表２）．一次 治療の標準治療としては NCCN ガイドラインと同 様に，リスク 類が favorable/intermediate の症例 表 Motzer らによる RCC リスク NCCN ガイドライン2014によるⅣ期 RCC の 治療アルゴリズム 類 予後因子 Karnofsky PS LDH ヘモグロビン 補正カルシウム値 診断から薬物治療までの期間 図 ＜80％ ＞正常上限値の1.5倍 ＜正常下限値 ＞10mg/dl 12ケ月未満 リスク 類 予後因子数 Favorable Intermediate Poor 0 1∼2 ＞3 6 吉 村 表 一 宏 ESMO ガイドライン2012による薬物療法のアルゴリズム 組織型および治療ライン ファーストライン治療 淡 明 細 胞 癌 リスクおよび前治療 標準治療 他の治療 Favorable または Intermediate リスク スニチニブ ベバシズマブ＋IFN-α パゾパニブ サイトカイン (高用量 IL-2 を含む) ソラフェニブ Poor リスク テムシロリムス スニチニブ ソラフェニブ サイトカイン療法後 ソラフェニブ パゾパニブ アキシチニブ スニチニブ チロシンキナーゼ阻害剤投与後 エベロリムス アキシチニブ ソラフェニブ チロシンキナーゼ阻害剤２剤投与後 エベロリムス セカンドライン治療 サードライン治療 テムシロリムス スニチニブ ソラフェニブ 非淡明細胞癌 表 日本泌尿器科学会腎癌診療ガイドライン2011 (2011年10月改訂) M SKCC リスク 類 または前治療 １次 治療 ２次 治療 低 or 中リスク 間や相対用量強度（RDI）を 慮すると，テムシロリ ムスとアキシチニブを除き，実際は少なくとも20-30 ％のコストダウンが見込まれる．テムシロリムスと 推奨治療 アキシチニブは有害事象の面から RDI がそれほど IFN-α(＋低用量 IL-2)(肺) IL-2 スニチニブ ソラフェニブ 高リスク テムシロリムス スニチニブ サイトカイン抵抗性 ソラフェニブ スニチニブ TKI 抵抗性 エベロリムス mTOR 阻害剤抵抗性 臨床試験など 低下しないと思われるので，実際の薬価に近い支払 いが必要となってくると えられる．患者は高額医 療費扱いとなるものの３割あるいは１割の一時払い が必要となる．初めて処方する際に支払い窓口で問 題になることもあるので，事前に説明するなどの配 慮も必要となってくる． 薬物療法による有害事象とそのコントロール 実臨床においては，必ずしも各治療アルゴリズム どおりに薬物療法が進められるわけではない．治療 ガイドラインを参 にしながら，投与量・投与スケ 関しては，ガイドライン発刊後にわが国で保険適応 ジュールを 慮し，有害事象を個々の患者ごとにい となったことが理由であると えられる．IFN-αに 関しては肺転移巣に低頻度ではあるが奏効し，低用 かに適切かつ柔軟にコントロールできるかが，患者 量 IL-2 と併用することにより生存期間も 長する 篤な有害事象が発現し投与期間が短くなるし，有害 ことが示されている のベネフィットにつながる．投与量が多すぎると重 が， 子標的薬との比較試験 事象を恐れて投与量を減量しすぎると長期投与は可 がなく経験的なものがエビデンスの中心となってい 能になるものの治療効果につながらない．投与量と る． 投与スケジュールの設定，そして予想される有害事 医療経済的側面からみた 子標的薬治療 象のマネージメントが最大の効果を引き出せる重要 なキーポイントとなる．その中で最も重要と思われ わが国において承認され現在 用されている４つ るのが有害事象に関する知識と経験である．表５に の TKI と２つの mTOR 阻害剤について，その薬価 わが国で 用されている 子標的薬の有害事象プロ と標的 子・投与法・標準投与量・発売日などを表 ファイルを示す． ４に示す．３カ月の薬価をみてみると，エベロリム スニチニブは近接効果の点では６剤の中で最も強 スが210万円（20,600ドル）以上と群を抜いており， いと思われる半面，骨髄抑制が注意を要する有害事 他の５剤は150-60万円（14,700∼5,900ドル）となっ 象である．上位６位には入ってないが，治療を継続 ている．しかし，各薬剤の平 投与量・治療成功期 してゆく上で重要な有害事象として全身 怠があ 転移性腎細胞癌に対する 子標的薬を中心とした治療戦略 表 RCC 7 子標的治療薬薬価一覧 薬剤名 ヴォトリエント錠 インライタ錠 スーテントカプセル ネクサバール錠 アフィニトール錠 トーリセル点滴静注液 200mg 1mg/5mg 12.5mg 200mg 5mg 25mg 1mL 一般名 会社名 パゾパニブ アキシチニブ (グラクソ・スミス (ファイザー) クライン) スニチニブ (ファイザー) ソラフェニブ (バイエル) エベロリムス テムシロリムス (ノバルティス) (ファイザー) VEGFR-1,2,3 VEGFR-1,2,3 Raf, VEGFR-1,2 PDGFR-α, β VEGFR-1,2,3 PDGFR-α, β PDGFR-β KIT, FGFR-1,3 KIT, RET, FLT-3 KIT, FLT-3 標的 子 １日１回連日 経口 投与法 １日１回 １日２回連日 １日２回連日 ４週投与２週休薬 経口 経口 経口 mTOR mTOR １日１回連日 経口 週１回 注射 ￥4,142 5mg ￥9,094.4 1mg ￥2,006.2 ￥7161.8 ￥4547.2 ￥12,711.1 ￥132,915 １日薬剤量 800mg 10mg (5mg×2) 50mg 800mg (400mg×2) 10mg 25mg １日薬価 ￥16,568 ￥18,188.8 ￥28,647.2 ￥18,188.8 ￥25,422.2 - ３ケ月薬価 ￥1,491,120 １ケ月３割負担 ￥149,120 ￥152,785.9 ￥160,424.3 ￥152,785.9 ￥213,546.4 ￥159,498 発売月 2014年３月 2012年８月 2008年６月 2008年４月 2010年４月 2010年９月 申請に用いた 日本人データ 国際共同 第Ⅱ相試験 国際共同 第Ⅲ相試験 国際共同 第Ⅲ相試験 国際共同(アジア) 第Ⅱ相試験 薬価 (１錠/１カプセ ル/１バイアル) 表 RCC ￥1,527,859.2 ￥1,604,243.2 ￥1,527,859.2 ￥2,135,464.8 国内第Ⅱ相試験 国内第Ⅱ相試験 ￥1,594,980 子標的治療薬の有害事象プロファイル パゾパニブ アキシチニブ スニチニブ ソラフェニブ エベロリムス テムシロリムス 下痢 53.4％ 高血圧 84.4％ 血小板数減少 61.0％ 手足症候群 58.8％ 口内炎 49.3％ 口内炎 27.5％ 高血圧 42.8％ 手足症候群 75.0％ 手足症候群 36.9％ 高血圧 35.0％ 腎機能障害 31.2％ 間質性肺疾患 10.4％ 疲労 38.4％ 下痢 64.1％ 甲状腺機能低下症 35.5％ 下痢 20.9％ 肝機能障害 27.8％ 高血圧 8.8％ 肝機能障害 35.1％ 蛋白尿 53.1％ 高血圧 35.0％ 脱毛症 17.8％ 血小板数減少 23.5％ 発疹 7.7％ 毛髪脱色 32.9％ 発声障害 50.8％ 白血球数減少 32.7％ 発疹 14.1％ 間質性肺疾患 17.4％ 血小板数減少 6.0％ 食思不振 30.1％ 疲労 48.4％ 口内炎 16.8％ アミラーゼ増加 14.0％ 高血糖関連 16.4％ 高コレステロール血症 5.5％ り，長期投与の症例ではほぼ全例に見られると え チニブ４投２休で不耐容になった後，２投１休に変 てよい．そのため，添付文書上に記載されている４ した症例の有害事象に関する後ろ向き解析結果を 週間投与２週間休薬（４投２休）の標準投与スケジ 報告している ．それによると，２投１休の方が ュールを維持できることはきわめて少ないと思わ れ，２週間投与１週間休薬（２投１休）や５日間投 Grade 3 以上の全身 怠と手足症候群の発現を有意 に減少させている．また２投１休に変 してからの 与２日間休薬など，投与スケジュールの工夫が必要 治療成功期間は24.4カ月と長く，治療効果は CR 14 となってくる．現時点では前向き試験のエビデンス ％，PR 48％と４投２休と同等であった．これは欧米 人に比べスニチニブの有害事象が強い我々日本人に はないが，Najjar らは2013年の ASCO GU でスニ 8 吉 村 とって，非常に参 一 宏 になるデータであり，RDI も全 く同じであることから添付文書の推奨投与スケジュ など，そのマネージメントは容易ではない．また， ールに加えてもよいのではないかと思われる．次に は各薬剤の有害事象に関する詳細な情報を把握して ソラフェニブであるが，一般に重篤と思われるもの おく必要もあり，巧みに いこなす経験も必要とな は少ないが，他の薬剤と比べて脱毛症（17,8％）が ってくるであろう．しかし悪い面ばかりではない． 多いことが特徴的である．また，当初の中間報告で 有害事象には On-target と Off-target という は約25％に発疹が報告されていたが，最終の報告で 方がある．On-target の有害事象は は14％と10％以上低下している．おそらくこれは， よって標的 子（たとえば VEGFR）を攻撃・抑制す 実臨床における RDI が低下していることと，多くの ることで起こる事象で，近接効果や OS，PFS など有 経験症例による有害事象マネージメントとしての減 効性と相関を示すもので，たとえば，スニチニブの 量・休薬が的確にされていることが影響していると 血 小 板 減 少・甲 状 腺 機 能 低 下 症・手 足 症 候 群 や えられる．エベロリムスでは，腎・肝機能障害， 血小板減少，間質性肺疾患（ILD）はマネージメント mTOR 阻害薬の ILD，アキシチニブの高血圧など がそれにあたる ．アキシチニブに至っては，有害事 が難しい有害事象である．同じ mTOR 阻害薬のテ 象として高血圧が出現するまで増量していくといっ ムシロリムスと比べると全体に有害事象発現頻度が たユニークな投与方法が推奨されている．このよう 高いが，一次治療と二次治療以降の 用など患者背 に有害事象の出現によってむしろ効果が期待できる 景が異なることに加えて，投与経路や投与量が異な こともあることから，できる限り積極的に有害事象 ることも影響していると思われる．特に ILD に関し てはエベロリムスの方が高い頻度で発現する報告が のコントロールに努める必要がある．一方，Offtarget の有害事象は， 子標的治療のメカニズムに あり ，著者らの研究グループ （全国38施設 n＝180） 関係なく起こり，有効性との相関がないと えられ においても後ろ向き調査を施行したところ22.2％に る．たとえば，下痢，全身 怠，食思不振などがそ ILD がみられ，市販後特定調査結果の22.9％とほぼ 同様の結果であった．テムシロリムスの有害事象を れにあたる．コントロールが困難であれば早々に違 みると，発疹58.5％，口内炎57.3％，高コレステロ 場合は，治療抵抗性 PD となったところで治療を変 ール血症42.7％，高グリセリド血症39％などの有害 するが， 子標的治療の場合，切り替えるタイミ 事象が発生しているが，わが国の 用成績調査から ングと薬剤選択は非常に重要なポイントといえる． 循環器疾患や糖尿病など合併症のある患者に対して え 子標的治療に う薬剤への変 が推奨される．一般に癌化学療法の の報告をみると大きく頻度が下回っている． しかし， 逐次 替療法 現時点で同系統のエベロリムスと比較するには長期 投与の中間報告・最終報告結果をみないと何とも言 実臨床における薬物治療を えると，各診療ガイ えないと思われ，重篤な有害事象である Infusion ドラインでも示されていように，一次治療の単剤治 reaction，ILD，感染症などは十 なインフォームド コンセントのうえに， 注意して 用する必要がある． 療のみで完結することは珍しく，二次治療，三次治 アキシチニブは，スニチニブと比較し 色のない近 るのは周知のごとくである．この逐次 替療法は， 接効果を示す上に重篤な有害事象も少ない．ソラフ ェニブと比較しても有害事象による中止率が低く， OS を 長させるという観点からは経験的に有用で はないかと思われるが，それを証明することが困難 長期投与が可能な薬剤である ．しかし，Grade 2 以 であり，実際にエビデンスに乏しいことも事実であ 上の高血圧は必発で，重篤な合併症を引き起こす可 る．１次→２次治療について 療，四次治療といった具合に逐次療法が行われてい 蛋白尿も高頻度に認められ，時に Grade 3 以上にな えてみると，TKI → TKI，TKI → mTOR 阻害薬，mTOR 阻害薬→ TKI のオプションがあり，３次治療まで えると，同一 り，コントロールが極めて困難な状況となるが，生 薬剤を再度 命を脅かすほどの有害事象ではないため放置されて なシークエンスがある．誰もが関心を寄せるのは適 いることも少なくない．パゾパニブは，食欲減退， 切な薬剤選択と薬剤切り替えのタイミングであり， 下痢などの有害事象のほか，疲労，高血圧が報告さ 実際に最も重要なポイントではあるが，明確な治療 れているが，Grade 3 以上の肝機能障害が出現する ことがあり，投与開始から１∼２ケ月までくらいは 指針などはなく判断が難しいと えられる． 肝機能障害に留意する． 次療法の大規模前向き試験で結果が明らかになって 能性もあり，積極的な降圧治療が必要である．また， このように 子標的薬の有害事象は多彩で重篤な こともあり，減量・休薬や投与スケジュールの変 用する re-challenge も含めさまざま 臨床でのエビデンスを見てみると，現在までに逐 い る の は， AXIS 試 験， RECORD -3 試 験 と TNTORSECT 試験の３つである．厳密に言うと 転移性腎細胞癌に対する 子標的薬を中心とした治療戦略 9 AXIS 試験は，一次治療がサイトカインはじめいろ いろと含まれているため，スニチニブ抵抗性のみに ろ向き研究結果からは，TKI → TKI による逐次療 法の方が良い結果を示しているものが多い．実際に 限定して解析する必要がある．これら３つの逐次 治療を担当している我々にとって，逐次 替療法は 替療法について簡単に説明する．まず，AXIS 試験の 個々の患者の生存期間を 長できる有用な治療手段 スニチニブ抵抗性患者についてであるが，アキシチ であると認識しているが，このように客観的に逐次 ニブ群（n＝184）とソラフェニブ群（n＝185）の２ 療法の有効性を前向きに臨床試験で証明すること 群にランダム化され，二次治療としての有用性が検 は，試験デザイン，薬剤切り替えのタイミング，薬 討された．Independent reviewer による PFS の中 央値は，アキシチニブ群4.8カ月 vs 3.4カ月（p＝ 剤によって異なる有害事象プロファイルなど，一朝 0.0107）と，スニチニブ治療後の二次治療薬として で主に 用されてきたスニチニブにパゾパニブが加 アキシチニブの有用性が示され承認された ．しか わり，今後は逐次療法の組み合わせが広がり，大き し，OS では両群間に差がなく生存期間の く変わっていくものと思われる． 長には 一夕にはいかないことが窺える．これまで一次治療 つながっていない．次に，RECORD-3 試験である が，無治療の転移性 RCC 患者を２群にランダム化 あることは間違いないが，合併症や患者の状態によ し，一次治療としてスニチニブとエベロリムス標準 ってはパゾパニブ，テムシロリムスあるいはソラフ 投与量による治療を施行し，PD となった時点でク ェニブを選択する場合も えられる．また，肺転移 ロスオーバーするというプロトコールである ．ス 症例に限っては IFN-αが今後も ニチニブ→エベロリムスの方が PFS，OS の中央値 ではないかと思われる．基本的にスニチニブ治療で が長く有用性があるような結果であったが，クロス 有効であった症例においては，その切り替え時期に オーバーできた症例が両群ともに50％以下であり， ついて議論のあるところではあるが，二次治療とし OS の Kaplan-M eier をみるとほぼプラトーになっ たところでの比較となっているためあまり意味のあ てはスニチニブと同じ TKI であるアキシチニブが る比較とは言えず，実際にシークエンス可能であっ mTOR 阻害薬が推奨され，また不忍容であった場合 は有害事象の少ない薬剤が望ましい．次に薬剤変 た症例のみの解析が必要と思われる．INTORSECT 試験は，一次治療のスニチニブで PD となった患者 合併症がなければ一次治療でスニチニブが主流で 用されていくの 推奨される．スニチニブに有効性がなかった場合は のタイミングについてであるが，有害事象の発現に 512人をソラフェニブ群とテムシロリムス群の２群 よる安全性の面からと，腫瘍に対する有効性の状況 にランダム化して PD となるまで治療を継続し，治 の面からとの両方から判断をすることが必要となっ 療効果を比較検討する前向き試験である．この試験 てくる．On-target と Off-target の有害事象を見極 めた上で，有害事象を厳重にコントロールして治療 は，二次治療の薬剤選択を TKI failure 後に再び同 系統の TKI を 用するか，あるいは系統を変えて mTOR 阻害剤を を継続するか，あるいは早めに薬剤の切り替えを検 用するのがい い の か，TKI → 討するか，個々の患者に対して臨機応変に対応する TKI vs TKI → mTOR 阻害剤を初めて前向き RCT で比較検討した試験である．結果として，PFS では ことが必要である．Escudier ら は，以下のような 薬剤変 を勧めている．すなわち緩徐な進行を認め 差はないものの，OS の中央値ではソラフェニブ る場合は，変 の必要がない可能性もあるため慎重 16.64カ月，テムシロリムス12.27カ月で，ソラフェ な検討が必要とし，急速な進行の場合は薬剤変 を ニブ群に有意な 長が認められた （P＝0.014） ．後治 検討する．また，新病変が出現した場合はただちに 療の内容についても 析されたが特異的な差は認め なかった．他にも二次治療までの逐次療法を前向き 薬剤変 とし，M ixed Response の場合は投与中の 薬剤を継続しながら，手術や放射線療法などの孤立 に比較している試験には，ソラフェニブ→スニチニ 性病変を標的とする治療を 慮する．忍容できない ブ vs スニチニブ→ソラフェニブを比較した第 相 試験（SWITCH 試験）があるが，安全性情報の報告 有害事象の場合は有害事象が発生しないような努力 はあるものの最終結果は出ていない．また，三次治 く有害事象のマネージメントに努めるとしている． 療まで検討したドビチニブとソラフェニブの第Ⅲ相 RCT（GOLD 試験）は，プライマリーエンドポイン トの PFS 中央値が，ドビチニブ群：3.7か月，ソラ をするとともに，ただちに薬剤を変 するのではな おわりに フェニブ群：3.6か月と差がなく，OS 中央値に関し RCC の薬物療法は最初の 子標的薬が出現して から約７年が経過し，治療の主流はサイトカイン療 ても，11.1か月と11.0カ月でほぼ同様の結果で，残 法から 子標的療法へと大きく変貌した．現在まで 念ながら有用性は示されなかった．また，多くの後 のところ転移性 RCC に対しわが国で保険適応が認 10 吉 村 められているのはソラフェニブ，スニチニブ，エベ ロリムス，テムシロリムス，アキシチニブ，パゾパ ニブの６剤である．６剤ともに転移を有する RCC 一 宏 II study. J Clin Oncol 28: 15s, suppl; abstr 4604 11. Ravaud A, et al. (2009) First-line sunitinib in type I and II papillary renal cell carcinoma (prcc): Supap, a 患者に対し有効な薬剤ではあるがほとんどの症例で phase II study of the French Genito-Urinary Group (GETUG) and the Group of Early Phase Trials (GEP). CR が期待できないことから，QOL を損なうことな く PR，SD の状態をいかに長く得られるかが 子標 J Clin Oncol 27(15S): abstr5146 12. Dutcher JP,et al.(2009)Effect of temsirolimus versus 的薬治療の限界であり到達点である．今後は組織型 interferon-alpha on outcome of patients with advanced やリスク 類などの患者個々の臨床的背景を 慮し renal cell carcinoma of different tumor histologies. M ed Oncol 26(2): 202-209 たきめの細かい治療をおこなう必要かあると えら れる． 子標的薬単剤による有効性だけでなくイン ターフェロンとの併用など症例に応じた薬剤選択を おこない個別化医療をすすめる治療戦略が今後ます ます重要になってくると思われる． 文 献 1. Rini, BI, Campbell SC, Escudier B (2009) Renal cell carcinoma. Lancet 373: 1119-1132 2. Biswas, S, Eisen T (2009) Immunotherapeutic strategies in kidney cancer-when TKIs are not enough. Nat Rev Clin Oncol 6: 478-487 3. Coppin C, et al. (2000) Immunotherapy for advanced renal cell cancer. CD001425. Cochrane Database Syst Rev 3: 4. Aso Y,et al. (1995)A phase II trial of S-6820(recombinant interleukin-2)on renal cell carcinoma refractory to interferon. Hinyokigeka 8: 75-86(in Japanese). 5. M iyake H, Kurahashi T, Takenaka A, Inoue TA, Fujisawa M (2009) Clinical outcome of combined immunotherapy with interferon-αand low-dose interleukine-2 for Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 27: 598-603 6. Akaza H, et al. (2010) Successful outcomes using combination therapy of interleukin-2 and interferon-a for renal cell carcinoma patients with lung metastasis. Jpn J Clin Oncol 40: 684-689 7. Naito S, et al. (2010) Prognosis of Japanese metastatic renal cell carcinoma patients in the cytokine era : A cooperative group report of 1463patients. Euro Urol 57: 317-326 8. Stadler WM , et al. (2010) Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer 116(5): 1272-1280 9. Choueiri TK, et al. (2008) Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 26(1): 127-131 10. Plimack ER, et al. (2010) Sunitinib in papillary renal cell carcinoma (prcc): results from a single-arm phase 13. NIH Raptor: Rad001 as monotherapy in the treatment of advanced papillary renal cell tumors program in europe (raptor/lfr08), 2010. Available from : http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 00688753?term＝ RAPTOR&rank＝2 14. Srinivasan R, et al. (2009) A phase II study of two dosing regimens of GSK 1363089 (GSK089), a dualM ET/VEGFR2inhibitor,in patients (pts)with papillary renal carcinoma (PRC). J Clin Oncol 27(15S (postmeeting addition)): abstr5103 15. Gordon M S,et al. (2009)Phase II study of erlotinib in patients with locally advanced or metastatic papillary histology renal cell cancer: SWOG S0317. J Clin Oncol 27(34): 5788-5793 16. Motzer RJ,Bacik J,M urphy BA,Russo P,M azumdar M (2002) Interferon-alpha as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 20: 289-296 17. Najjar YG, et al. (2013) Association of a 2-weeks-on and 1-week-off schedule of sunitinib with decreased toxicity in metastatic renal cell carcinoma. ASCO-GU abstr406 18. Nozawa M, et al. (2013) Difference in adverse event profiles between mTOR inhibitors temsirolimus and everolimus for advanced renal cell carcinoma. ASCOGU abstr461 19. Rini BI, et al. (2011) Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet 378: 1931-1939 20. Schmidinger M , Larkin J, Ravaud A (2012) Experience with sunitinib in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Ther Adv Urol 4: 253-265 21. Motzer RJ, et al. (2013) RECORD-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. ASCO abstr4504 22. Escudier B, Szczylik C, Porta C, Gore M (2012) Treatment selection in metastatic renal cell carcinoma : expert consensus. Nat Rev Clin Oncol 9: 327-337
© Copyright 2024 ExpyDoc
