TAZ/PIPCの VOL.42 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 437 S-2 Tazobactam/Piperacillinの 澤 江 義 郎1,2)・ 岡 田 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 薫1)・ 高 木 宏 治1)・ 三 角 博 康1)・ 下 野 信 行1)・ 江 口 克 彦1)・ 仁 保 善 之1) P九 州 大 学 医 学 部 第 一 内 科 ,2)九 新 規 β-ラ ク タ マ ー ゼ 阻 害 剤tazobactam (PIPC)の 州 大 学 医 療 技 術 短 期 大 学 部* (TAZ)と 配 合 剤 で あ るtazobactam/piperacillin 広 域 ペ ニ シ リ ン 系 抗 生 物 質piperacillin (TAZ/PIPC)に つ い て 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 を 行 っ た。 TAZ/PIPCの 臨 床 分 離 株 に 対 す る 抗 菌 力 は,Proteus 優 れ).Enterococcus faecalis, Escherichia 系 対 照 薬 よ り も 同 等 以 上 で あ っ た 。 ま た)Citrobacter Staphylococcus aureusに vulgarisとProtens coliやKlebsiella pneumoniaeに freundii, mirabilisに 対 して 対 して も ペ ニ シ リ ン Psendomonas aeruginosaや 対 して も あ る 程 度 の 抗 菌 力 が あ っ た 。 肺 炎3例)慢 性 気 管 支 炎1例)菌 血 症1例 の 計5例 の 感 染 症 にTAZ/PIPC1日2.5g∼10g,6 ∼14日 間 の 使 用 に よ り ,著 効2例,有 効1例,や や 有 効1例,無 効1例 の 臨 床 効 果 が 得 ら れ た 。 自 ・他 覚 的 副 作 用 お よ び 臨 床 検 査 値 異 常 は 認 め ら れ な か っ た 。 Key words: tazobactam/piperacillin, Tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC)は,β-ラ マ ー ゼ 阻 害 剤 で あ るtazobactam (TAZ)と ン系 抗 生 物 質 のpiperacillin (PIPC)を TAZ/PIPC, 臨床 的検 討 1.材 クタ 広域 ペニ シ リ 力 価 比1:4の 比 率 1.臨 九州 大学 第一 内科入 院患者 由来 の各種 臨床 材料 か ら で 配 合 し た注 射 用 製 剤 で あ る 。 大 鵬 薬 品 工 業 株 式 会 社 主 と し て 平 成2年2月 で 新 し く開 発 さ れ たTAZは たmethicillin-sensitive 各 種 細 菌 が 産 生 す る従 来 の ペ ニ シ リ ナ ー ゼ(PCase),セ (CSase)を 強 く 阻 害 し,既 フ ァ ロ ス ポ リ ナー ゼ に 臨 床 使 用 さ れ て い るsu1- bactam(SBT),clavulanicacid(CVA)よ り も強 力 で 広 い Enterococcus Klebsiella る1)。 一方 Protens す で に 一般 に 多 用 さ れ て い る 広 域 半 全性 の面 で高 い評価 が確 faecalis pneumoniae 阻 害 ス ペ ク トル を 有 す る β-ラ ク タ マ ー ゼ 阻 害 剤 で あ ,PIPCは か ら 平 成3年9月 Pseudomonas aureus S. aureus 27株)Escherichia coli 25株, cloacae 12株,Protens vulgaris 7株,Citrobacter aeruginosa 27株 fremdii に つ い て,日 学 会 標 準 法 に 準 じ てTAZ/PIPCの (MIC)を 嫌 気 性 の グ ラ ム 陽性 菌 や 陰 性 菌 に 対 して 広 範 囲 に 強 い vulanicacid/ticarcillin(CVA/TIPC),cefotiam(CTM)の 抗 菌 力 を示 す こ と に あ る。 MICを 炎 桿 菌,緑 膿 菌 に対 して も抗 菌 力 の 改 善 が あ る 。 しか し な が ら,PIPCは β-ラ ク タ マ ー ゼ に よ っ て 分 解 さ れ 測 定 し た2)。 同 時 に,対 天 培 地(BBL)を 受 性 用 ブ イ ヨ ン(栄 研)で,一 菌 生 理 食 塩 水 で100倍 2.臨 PIPCを 配 合 し たTAZ/PIPCは,β-ラ 対 象 は 平 成3年10月 菌 性 肺 炎3例,慢 臨 床 分 離 株 に対 す 床 効 果 と副 作 用 の 有 無,有 *〒812福 用 性 に つ い て 検 討 した 。 岡 市 東 区 馬 出3-1-1 用 い)接 種 菌 液 は感 夜 増 菌 培 養 した もの を滅 か ら 平 成4年3月 る こ とが 期 待 さ れ る 。 れ わ れ はTAZ/PIPCの 照 薬 と し てPIPC,cla- 床 効 果 と副 作 用 の 有 無 の 観 察 耐 性 菌 に まで 幅 広 い 抗 菌 スペ ク トル を 有 す 抗 菌 剤 で あ そ こ で,わ 本 化学 療 法 に希 釈 して 使 用 した 。 大 学 第 一 内 科 に 入 院 し)試 る抗 菌 力 を測 定 す る と と も に,臨 27株, 測 定 して 比 較 検 討 し た。 な お 測 定 用 培 地 と し て Mueller-Hinton寒 る 弱 点 を 有 して い た 。 こ れ ら の 特 長 を 有 す るTAZと クタマ ーゼ に よる 15株, 20株, 最 小発 育 阻 止 濃 度 立 され て い る 。こ の 抗 菌 ス ペ ク トル の 特 徴 は,好 気 性 ・ な か で もampicillinの 抗 菌 力 が 認 め ら れ な か っ た 肺 (MSSA) (MRSA)25株, 27株,Enterobacter aerogenes mirabilis ま で に 分 離 され Staphylococcus 27株,methicillin-resistant Enterobacter 合 成 ペ ニ シ リ ンで 有 効 性)安 料 お よび方 法 床 分 離 菌 株 に対 す る抗 菌 力 測 定 にTAZ/PIPCを 性 気 管 支 炎1例,菌 使 用 し,そ ま で の 間 に九 州 験 参 加 の 同 意 を得 られ た細 血 症1例 の 計5例 の 臨 床 効 果 と副 作 用 の 有 無 を観 察 し た 。 投 与 方 法 は,1.25gま た は2.5gの 薬 剤 を生 理 食 塩 水 CHEMOTHERAPY 438 お よ び 電 解 質 液100∼500mlに 溶 解 し,30∼60分 かけ OCT. CVA/TIPCよ り1段 て 点 滴 静 脈 内 投 与 した 。 投 与 期 間 は 原 則 と し て3∼14 aerogenesで 日間 と し た 。 ml,0.78∼100μg/mlに 臨 床 効 果 の 判 定 は 自 覚 症 状,胸 る 炎 症 局 所 所 見 の 改 善,起 部X線 所 見 な ど に よ 炎 菌 の 消 長,臨 床検 査成績 の 正 常 化 な ど に よ り総 合 的 に行 っ た 。 即 ち,自 と炎 症 局 所 所 見 の改 善 と と もに,起 球 数,CRP値,血 覚症状 炎 菌 の 消 失,白 血 沈 値 の 正 常 化 の み られ た と き「有 効 」 と し,特 に1週 間 以 内 の 短 期 間 に有 効 で あ っ た と き 「 著 は,そ 階 優 れ て い た 。E.cloacaeお 分 布 し,MIC50,MICgoが と も に3.13,100μg/mlで,こ μg/ml以 下 に 分 布 し,CTMよ り5段 階 近 く 優 れ て お り) 階 劣 っ て い た 。C.freun4iiで μg/mlで,pIpC,CVA/TIpCと と き「や や 有 効 」と した 。 自覚 症 状 と炎 症 局 所 所 見,起 CTMはMIC50で2段 炎 菌,臨 TAZ/PIPCは0.39∼100μg/mlに 分 布 し,MIC50 少 ま た は 一 部 消 失 」,「菌 交 代 」)「不 変 」と判 定 し,起 は2∼3段 床効 果 と副作用 2に 示 す よ う な 肺 炎3例,慢 菌 血 症1例 18歳 の 計5例 か ら73歳 にTAZ/PIPCを ま で(平 性 気 管 支 炎1例) 使 用 した。 症 例 は 均57.2歳)の 男 性3例,女 血 液 学 的 検 査 や 血 清 化 学 検 査 を で き る だ け定 期 的 に施 で あ っ た 。 基 礎 疾 患 と し て1例 行 し,そ の 成 績 の 変 動 を観 察 した 。 の 疾 患 を 有 し て い た 。 起 炎 菌 は 肺 炎3例 1.臨 は,Streptococcus 床 分 離株 に対す る抗菌 力 TIPC,CTMのMICの MSSAで 対 照 薬PIPC,CVA/ 分 布 範 囲,MIC50,MICgo値 した の がTable1で を表 示 分 布 し, 50μg/mlの3株 を 除 く と1.56∼6。25μ9/mlで MIC50,MICgoが そ れ ぞ れ3.13,50μ9/mlで あ り, あ った。 こ れ はCTMよ り1∼2段 階 劣 っ て い た がPIPC,CVA/TIPC よ り1∼2段 階 優 れ て い た 。MRSAで Efaecalisで 分 は一 部 や や 劣 る もの の ほ ぼ 同 等 で あ りCVA/TIPC,CTMよ り3∼5段 階 優 れ て い た 。 は正 常 細 mitisで あ っ た 。 投 与 さ れ て い た 例 とflomoxefとnetilmicinの TAZ/PIPCの 併用 投 与 量 お よ び 投 与 方 法 は1回1.25g∼ 2.59,1日2∼4回)1日 量 と し て2.59∼109を 投 与 期 間 は6∼14日 Ecoliで は,TAZ/PIPCは1.56∼25μg/mlに 分 布 し, 炎 の3例 は,TAZ/PIPCは1.56∼100μg/mlに 布 し,MIC50,MICgoが6.25,12.5μg/mlで り4段 階 劣 る も の のPIPCよ は 著 効1例)や 分 あ っ た。 こ り2段 階, や 有 効1例, で あ っ た 。 慢 性 気 管 支 炎 は 有 効 で あ り,菌 や や 有 効1例,無 効1例 細 菌 学 的 効 果 は)肺 mitisは 消 失 し,慢 効2例,有 血 効1例, で あ った。 炎 のS.pneumoniae,菌 血 症 のS. 性 気 管 支 炎 のP.aeruginosaは 除菌 さ 副 作 用 は 全 症 例 な ん ら 認 め ら れ ずTable3に 示 す よ れ なか った。 与 後 の 臨 床 検 査 値 に も異 常 は 全 く認 め られ な か っ た 。 り5段 階 劣 る り2∼3段 階 優 れ て い た 。 投 与 した。 間 であ った。 う にTAZ/PIPC投 MIC50,MICgoが3.13,25μg/mlで,CTMよ れ はCTMよ 血 症 で はStreptococcus 症 は 著 効 で あ っ た 。 全 症 例 で は,著 の対 照 薬 剤 も ほぼ 同 等 で 布 し,MIC50,MIC90が6.25,25μg/mlで,PIPCと 1(pneumoniaeで zoneが 無 効1例 りや や 優 れ た もの で あ っ た 。 は,TAZ/PIPCは0.39∼>100μg/mlに も の の,PIPC,CVA/TIPCよ aeruginosa,菌 臨 床 効 果 は,肺 は,TAZ/PIPCは 間 に 分 布 す る も の の,MIC50, あ っ た 。 しか し,PIPCよ の う ち の1例 検 出 さ れ,2例 例 であ っ た。 は,TAZ/PIPCは1.56∼50μg/mlに MICgoは>100μg/mlで,他 を 除 きい ず れ も何 ら か 他 の 抗 菌 薬 が 前 投 与 さ れ て い た も の は,cefbupera- あ る。 1.56∼>100μg/mlの pneumoniaeが 性2例 菌 叢 の み し か 検 出 さ れ な か っ た 。 慢 性 気 管 支 炎 で はP 九州 大学 第一 内科入 院患者 由来 の臨床 分離株 につい て 同 時 に 測 定 し たTAZ/PIPCと 示 し た。 Table 績 は2 全 株>100μg/mlを 2.臨 II.成 は, ,MIC90 は 同 等,CVA/TIPCで 段 階 優 れ て い た 。 ま たCTMは き「 判 定 不 能 」と した 。 ま た,喀 痰 の 喀 出 が 止 ま り菌 検 副 作 用 に つ い て は,患 者 の 訴 え を よ く聞 く と と も に, 階 優 れ て お り) 分 布 し,MIC50 炎 菌 が 明 確 で な く,菌 の 消 長 が 明 確 に で きな か っ た と 索 が で き な くな っ た と き も「消 失 」と した 。 は,TAz/PIPCは ,MIC90が3.13,25 階 劣 っ て い た 。P.aeruginosaで が6.25,25μg/mlで,PIPCと 炎 菌 の 消 長 に よ り「消 失 」,「減 す べ て6.25 階 優 れ て い た 。 し か し,PIPC で あ った ときや臨床 検査成 績 の改善 が不十 分 であ った 細 菌 学 的 効 果 は,起 ほ ぼ 同等 で はTAZ/PIPCは も1∼2段 1.56∼>100μg/mlに と き「無 効 」と した 。 れ はPIPCと よ びP,mirabilisで 効 」と し た 。 自 覚 症 状 と炎 症 局 所 所 見 の 改 善 が 不 十 分 床 検 査 成 績 の 正 常 化 が 全 く認 め られ な か っ た 両 菌種 り や や 優 れ て い た 。Pvul- garisお と は1段 よ びE れ ぞ れTAZ/PIPCは1.56∼100μg/ あ り,CVA/TIPC,CTMよ CVA/TIPCと 1994 III.考 PIPCは,す で に 有 効 性)安 察 全 性 の 面 で高 い評 価 が 確 立 さ れ た 半 合 成 広 域 ペ ニ シ リ ン で あ る が,β-ラ ク タマ ー ゼ 特 にペ ニ シ リ ナ ー ゼ に 必 ず し も安 定 で あ る と は い え な い 。 そ こ で,β-ラ ク タマー ゼ 阻害 薬 で あ る TAZ/PIPCの VOL.42 基 礎 的 ・臨 床 的検 討 439 S-2 Table 1. Antibacterial activity of tazobactam/piperacillin and other MSSA: methicillin-sensitive S. aureus MRSA: methicillin-resistant S. aureus *: 50% and 90% MICs required to inhibit 50 and 90% strains , respectively antibiotics agaist clinical isolates CHEMOTHERAPY 440 OCT.1994 TAZを 配 合 す る と さ ら に 有 用 な 薬 剤 に な る こ とが 考 え ら れ,両 PIPCで 方 の 比 が1:4で 開 発 さ れ て い る の がTAZ/ のMICを れ わ れ の 臨 床 分 離 株 に つ い てTAZ/PIPC 測 定 す る と と も に 母 剤 で あ るPIPC マ ー ゼ 阻 害 薬 のCVAと TIPCと TAZ/PIPCのMIC50お ク タ 広域 ペ ニ シ リ ンの一 つ で あ る の 配 合 剤 で あ るCVA/TIPC,さ フ ェ ム 系 抗 生 物 質 のCTMの PIPCの ,β-ラ ら に 第2世 代 セ 抗 菌 力 を 比 較 し た 。TAZ/ PIPCと よ びMICgoは3.13,50μg/mlで 同 等 で,CVA/TIPC ,CTMよ 対 あ り, りや や 劣 っ て い た 。 ま た 現 在 問 題 と な っ て い るMRSAに K.pneumonfaeで PIPCの 対 しては対照 薬 と れ ら はCVA/TIPCよ はTAZ/PIPCのMIC50は3 た 。 ま たProteus μg/mlとPIPCと spp.で 近 い抗 菌 力 が あ る aeruginosaで り数 段 優 れ て い た 。 MIC50)も3.13,6.25μg/mlと はCVA/TIPC,CTMよ さ ら に,Streptococcus pyogenes, S. pneumoniaeに Table ATL: adult T-cell leukemia Table B: before A: after 2. NF: 3. Clinical results normal flora Laboratory findings 対 す る of cases は,TAZ/PIPCのMIC90が3 り 優 れ て い た 。Cfreundii は,TAZ/PIPCのMIC90)が treated treated .13 他 剤 にな い抗 菌 力 で あ っ with tazobactam/piperacillin FMOX: flomoxef with tazobactam/piperacillin ,P 最 も優 れ て お り , た。 CBPZ: cefbuperazone of cases 優 れ て い る 高 度耐 性 株 が 多 くな っ 同 様 に 検 討 した 菌 種 の 中 で 最 も優 れ た nsに が,MIC50値 . cloacaeとEamge- .13μg/mlと も の のMIC90が,100μg/mlと 抗 菌 力 が あ り,CTMよ ほ ぼ 同 等 のMSSAに .5μg/mlで り優 れ て い た が , 比 較 す る と 劣 っ て い た 。E 同 様 に 抗 菌 力 が ほ と ん ど 認 め ら れ な か っ た 。E.faecaはPIPCと は .13,25μg/mlで, もTAZ/PIPCのMIC90が12 た 。 し か し,こ nesで よ びMIC90が3 高 度 耐 性 株 に抗 菌 力 が 認 め ら れ る よ う に な っ CTMと グ ラ ム 陽 性 菌 に 対 す る 抗 菌 力 で は,MSSAに す るMIC50お そ れ ぞ れ0.10μg/ml,1.56μg/mlと 報 告 さ れ て い る)。 一 方 ,グ ラ ム 陰 性 菌 に 対 す る 抗 菌 力 はEconで あ る。 そ こ で,わ 抗 菌 力 は,MIC90が NTL: netilmicin VOL.42 TAZ/PIPCの S-2 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 こ れ ら の 成 績 は 他 施 設 で の 成 績 と類 似 し た もの で あ っ た.ま た,我 々 の検 討 で き な か っ た 菌 種 の 成 績 上 み る とS.pyogenes,S.pneumoniae,Haemophilus influenzae のMIC90が 優 れ た抗 そ れ ぞ れ0.1,1.56,3.13μg/mlと 菌 力 が 認 め ら れ て い る 。 ま た,lpseudomonas Acinetobacter MICgoが そ れ ぞ れ50μg/mlと 吸収 な か っ た が,健 康 成 人 にTAZ/PIPCの2.59上1時 推 移 し,そ の と き のTAZの は18.6μg/mlでpIpCは80.3μg/mlで で0.68時 た 。 平 均24時 で55.3%と 血 中濃 度比 はほ 平 均最 高 血 中濃 度 はTAZ 間 と両 者 に 大 差 は な か っ 全 国 の 内 科 施 設 で の 集 計1)上 み る と呼 吸 器 感 染 症 の 有 効 率 は85.3%(308/361)で,ま 血 症1例 の 計5例 効1例,や や 有 効1例,無 た 。 肺 炎 のS.pneumoniae,菌 性 気 間 の 投 与 で,著 効1例 GPT上 昇 が 多 く認 め られ,臨 10.1%(90/887)と 今 回 は,検 1) 痢な 床 検査 値異常 発現 頻度 は 報 告 さ れ て い る。 討 例 が 少 な か っ た が 投 与 量,適 応疾患 上 消 失 し, た肺炎 のや は 基 礎 疾 患 が 重 症 で あ り, 武 部 和 夫, 献 松 本 慶 蔵: 会 東 日 本 支 部 総 会,新 bactam/Piperacillin 効2 や 有効例 は最 終的 にマ イ コプ ラズマ の関与 が考 え られ る 症 例 で あ っ た 。 無 効 の1例 疹,下 な っ て い る 。 しか も7日 以 内 の 早 期 に 認 め ら れ る も の 第40回 日本化 学療 法学 薬 シ ン ポ ジ ウ ム 。Tazo. (TAZ/PIPC, YP-14), 青 森, 1993 の 成 績 が 得 られ こ れ ら の 症 例 は い ず れ も 著 効 で あ っ た.ま 作 用 と して 発 熱,発 が 多 い.臨 床 検 査 値 異 常 と して は,好 酸 球 増 多,GOT, の 感 染 症 で あ っ た が, 血 症 のS.mitisは 高 い有効 率 上 どが 認 め ら れ て お り,そ の 出 現 率 は3.2%(29/904)と 文 用 症 例 は 肺 炎3例,慢 TAZ/PIPC1日2.5∼10g,6∼14日 た β-ラ ク タ マ ー ゼ 十 分 考 慮 す れ ば有 用 な 薬 剤 と考 え ら れ る 。 間 累 積 尿 中 排 泄 率 はTAZで80.3%,PIPC 管 支 炎1例,菌 ・他 覚 的 副 作 用 は 認 め ら れ ず 安 全 性 の 高 い薬 剤 と考 え られ る 。 良 好 な 尿 中 排 泄 上 認 め て い る1)。 わ れ わ れ のTAZ/PIPC使 例,有 間 か あ り,T1/2β 間,PIPCで0.58時 あ り1日 投 与 量 の 不 足 も考 え ら れ た 。 ま た 臨 床 検 査 値 異 常,自 示 して い る 。 ま た,副 な っ て い る1)。 ・排 泄 に つ い て は 検 討 す る 機 会 が け て 点 滴 静 注 し た と きTAZとPIPCの 投 与 量 も1日2.59で 産 生 菌 症 例 で も有 効 率87.5%(63/72)と calcoaceticusのMIC50が3.13,12.5μg/ml, TAZ/PIPCの ぼ114で cepacia, 441 2) 日 本 化 学 療 法 学 会: 最 小 発 育 阻 止 濃 度 (MIC) 定 法 改 訂 に つ い て.Chemotherapy29: 1981 76∼79, 測 CHEM 442 OTHE RAPY OCT. Bacteriological and clinical studies on 1994 tazobactam/piperacillin Yoshiro Sawae1,2),Kaoru Okada1), Koji Takagi1), Hiroyasu Misumi1) , Nobuyuki Shimono1), Katsuhiko Eguchi1) and Yoshiyuki Niho1) First Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, and 1) 'School of Health Sciences, Kyushu University 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka 812, Japan We performed 14), composed (PIPC), of of a broad 1. Antimicrobial The MICs 106 cells/ml. against or bacteriological more excellent laboratory new with on tazobactam/piperacillin 13-lactamase the inhibitor following (TAZ/PIPC , and 4 times of , YP- piperacillin results. E. various 3.13 isolates pg/ml against Proteus Escherichia coli, Citrobacter aureus clavulanic clinical and spp., but determined 12.5 against freundii, Enterobacter acid/ticarcillin, were spp. less and These active with inoculum size Klebsiellapneumoniae Pseudomonas activities than an were those of , 25 aeruginosa more cefotiam , 100 active except than for P . faecalis. efficacy with with in was Staphylococcus and patients treated against faecalis, and Three were penicillin, TAZ/PIPC MIC90 Clinical a studies activity of PIPC clinical (TAZ), spectrum against of aeruginosa 2. tazobactam Enterococcus those and 2, good findings pneumonia, TAZ/PIPC in were 1, at fair in observed. including a daily 1, and dose poor 1 of in with chronic 2.5-10.0 one bronchitis, g for patient. No 6•`14 adverse and days. 1 with Clinical reaction bacteremia response and no abnormal was
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