VOL.42 TAZ/PIPCのmvitroお S-2 よ びmmo抗 菌 作用 Tazobactam/Piperacillinのinvitroお 73 よ びinmo抗 菌 作 用 西 野 武 志 ・西 田幸 一 ・香 本 晃 良 ・大 槻 雅 子 京都薬科大学微生物学教 室* Tazobactam(TAZ)とpiperacillin(PIPC)を1:4の β-lactamase産 生 菌 に 対 す るin 割 合 で 配 合 し た 製 剤 で あ るTAZ/PIPCの vitroお よ びinmvo抗 菌 力 をPIPC,clavulanic acid/ticarcillin (CVA/TIPC),sulbactam/cefoperazolle(SBT/CPZ),cefoperazone,cefmetazole(CMZ)お aspoxicillin(ASPC)を TAZ/PIPCは 比 較 薬 と し て 検 討 し,以 腸 球 菌 を 含 む グ ラ ム 陽 性 菌,緑 膿 菌 を 含 む グ ラム 陰 性 菌 お よび 嫌 気 性 菌 に 対 し て 幅 広 い 抗 菌 ス ペ ク ト ル を 示 し た 。 β-lactamase産 力 は す べ て の 菌 種 に お い てPIPC,ASPCお Proteus vulgaris,Morganella れ て い た 。TAZ/PIPCの morganiiお よび 下 の 結 果 を得 た 。 生 の 各種 臨床 分 離株 に対 す る抗菌 よ びCVA/TIPCよ よ びMoraxella り 優 れ,Serratia catarrhalisに marcescens, 対 し て はcephem剤 よ り優 抗 菌 力 に 及 ぼ す 諸 因 子 の 影 響 に つ い て 検 討 し た と こ ろ,培 地,馬 1血清 添 加 お よ び 接 種 菌 量 に よ り影 響 を ほ と ん ど 受 け な か っ た 。 Checkerboard法 PIPCの 検 討 で はinmoに たin Key 一 般 に cus お い て もTAZの β-lactamase阻 よ び 染 色 体 に 由 来 す るKlebsiella mirabilisの さ れ,Proteus 菌 力 を反 映 し 害 剤,併 I.実 vulgaris,Pseudomonas teroides fragmsの cepaciaお よ びBac- ほ と ん ど の β-lactamaseに 一 部 のCEPaseを mase産 除 く のpenicillin coccus catarmalis す こ と も 報 告 さ れ て い る`∼8)。 cus 一 方 ,piperacillin(PIPC)は グ ラム 陽 性 菌 か ら緑 膿 菌 を 含 む グ ラ ム 陰 性 菌 に わ た る 幅 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を 有 す る9)が,PCase,CXaseお よ び 一 部 のCEPaseに 解 さ れ や す い'ω と い う 弱 点 が あ り,こ る た め にTAZをPIPCに1:4の 分 の弱 点 を克服 す 割 合 で 配 合 し たTAZ/ coccus TAZ(大 を 使 用 calcoaceti25株,Moraxella よ び β-lactamase非 12株 44株, 24株,Pro- 36株,Acmetobacter 35株,Enterococcus avium 2.使 お 33株,En- marcescens43株, influenzae 10株 faecalis 44株,Kleb- morganii 25株,Serratia aerugmosa aureus aerogenes 21株,Morganella 44株,Haemophilus 系 抗 生 物 質 と 配 合 す る こ と に よ り優 れ た 相 乗 効 果 を 示 coli fmndii 44株,Enterobacter rettgeri さ れ た β-lacta- 37株,Staphylo- 35株,Escherichia vulgaris Pseudomonas aureus 44株,citmbacter cloacae videncia り分 離 Staphylococcus S epidermidis pneumoniae Pnoteus cus よ 生 のmethicillin-susceptible terobacter 対 し阻 害 活 性 を 有 す る こ と が 報 告 さ れ て い る2∼4)。 ま た,ampicillin等 用 菌 株 siella 呼 ば れ て い る1)。 こ れ ら の β-lacta- しtazobactam(TAZ)は 験 材 料 お よ び 実 験 方 法 36株,methicillin-resistant も 分 解 す る こ と か らoxyiminocephalos- porinase(CXase)と 用 効果 教 室 保 存 の 標 準 株 及 び 臨 床 産 生 す る β-lactamaseはoxyimino- cephalosporinを 1.使 pneumo- β-lactamaseはpenicillinase され て い る。 染 色 体 に よ る グ ラ ム 陰 性 桿 菌 対 害 効 果 が 確 認 さ れ,mvitro抗 vivo効 果 が 認 め ら れ た 。 の 産 生 す る β-lactamaseはcephalosporinase(CEpase)と maseに た マ ウ ス 実 験 的 感 染 症 に対 す る 治 療 効 果 の 子 に よ る グ ラ ム 陰 性 桿 菌,Staphylococ- niae,Proteus (PCase)と 菌 作 用 お よ び 形 態 に 及 ぼ す 影 響 の 検 討 よ りTAZと words:tazobactam/piperacillin,tazobactam(TAZ),β-lactamase阻 ,R因 aureusお に よ る 併 用 効 果,殺 配 合 で 著 し い 相 乗 効 果 が 認 め ら れ,ま 産 生 のEnterococ- faecium 30株,Entero- し た 。 用 薬剤 鵬 薬 品 工 業),PIPC(富 lanicacid/ticarcillin(CVA/TIPC;明 razone(CPZ;富 山 化 学 工 業),clavu治 製 菓),cefope. 山 化 学 工 業),cefmetazole(CMZ;三 注 射 用 製 剤 と して 開 発 さ れ た 。 そ こ で 今 回我 々 aspoxicillin(ASPC;田 は,各 種 β-lactamase産 ス ミ ス ク ラ イ ン ・ ビ ー チ ャ ム 製 薬),sulbactam(SBT; vitroお よ びinmvo抗 *〒607京 生 菌 に 対 す るTAZ/PIPCのm 菌 力 を他 剤 と比 較 検 討 した 。 都市 山科 区御 陵 中 内町5 フ ァ イ ザ ー 製 薬)の 辺 製 薬),clavulanic 共), PIPCが acid(CVA; い ず れ も力 価 の 明 らか な もの を 使 CHEMOTHERAPY 74 OCT. 用 し た 。 な お,TAZ/PIPCはTAZとPIPCを1:4に,sul- 衝 液(pH7.0)中 bactam/cefoperazone PIPC100μ9/mlを (SBT/CPZ)はSBTとCPZを1:1に ァ イ ザ ー 製 薬)に 寒 天 上 で一 夜 培 養 し た コ ロ ニ ー を 一 白 金 耳 塗 抹 し,30分 後 に β-チ ェ ッ ク が 黄 色 に 変 化 し た 菌 株 を β-lactamase産 4.薬 生 株 と した 。 剤感 受性測 定法 前 培 養 にTryptosoya ッ ス イ),感 性 測 定 培 地 にHeartinfusionagar(HIA,ニ い,日 受 ッ ス イ)を 用 本 化 学 療 法 学 会 最 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)測 定 nebacterium diphtheriaeに 学 微 生 物 研 究 所)を 5%の は10%馬 enrichment (Difco)を を 測 定 用 培 地 と し,37℃ (μg/ml)を ス イ)を 脱 繊 維 血 液(大 で20時 たNeisseria属 で20時 は10%馬 5.抗 1)培 間 培 養 後 のMICを 間 ロー 求 めた。 agar(TSA,ニ 研)を (NA,ニ 用 い て,MICを ッ ツ ス イ),Mueller- よ びSensitivity EcoliK-12お proteins よ びA. MgCl2添 (PBPs)に calcoaceticus 対 す る 親和 No.17の 遠 心 対数 増殖 し て 膜 画 分 を 集 め, 加 リ ン 酸 緩 衝 液(pH7.0)に 懸 濁 し10mgPro- 濃 度 と した。 PBPsに 対 す る 親 和 性 はSprattl3)の っ た 。 す な わ ち,30μ1の 方 法 を改 良 して行 膜 画 分 懸 濁 液 に3μlの で10分 加 し さ ら に30℃ 間 反 応 さ せ た 。20%sarkosylお のPCGを 各濃 度 間 反 応 さ せ た 後,[14C]ben- (PCG:50μCi/ml)を3μI添 加 え 反 応 を 停 止 し,可 よ び非 放 射 性 溶画分 をポ リア ク リル 測 定 す る こ と に よ り検 タ ン パ ク を 固 定 し 増 感 剤 で あ る2,5-diphenyloxazone (DPO)をdimethylsulfoxide ル ム に 密 着 後-80℃ 地pHの HIA中 のpHを5.5,7.0,8.5に 影 響 調 整 した条 件 下 で寒 天 平 板 希 釈 法 に よ り薬 剤 感 受 性 測 定 を実 施 した 。 3)馬 血 清添 加の影 響 HIA中 の 非 働 化 馬 血 清(大 加 量 を0,10,25,50%と (DMSO)中 で ゲ ル に浸 み 込 阪 大 学 微 生 物 研 究 所)の 添 変 動 を寒 天 平 板 用 い,寒 天 dilution法 つ い て,種 による併用 効果 の検討 々 の 濃 度 を 組 合 せ たHIA平 測 定 し た 。MIC値 (FIC)indexを よ りFractionalin常 法12)に よ り 求 め た。 7.β-lactamaseに 結 合 の50%阻 10.位 XL, LKB)を ィル ム を 用 い各 害 濃 度(ID50)を 求 めた。 相差 顕微 鏡 に よる形態観 察 の 上 に対 数 増 殖 期 の 菌 液 を塗 抹 した カ バ ー グ ラ 対 す るTAZの 阻 害 効 果 の検 討 遠 心 除 去 し た も の を 粗 酵 素 液 と し た 。50mMリ 破砕細 胞 を ン酸 緩 の恒 温 装置 付 の 位相 差 顕 微鏡 で観 察 した。 11.マ ddY系 ウス全 身感染 治療 実験 雄 マ ウ ス(18±19)1群8匹 tricmucin(和 光 純 薬)と 腔 内 に 接 種 し,接 対 数 増 殖 期 の 細 胞 を 超 音 波 で 破 砕 し,未 の ス を の せ パ ラ フ ィ ンで 封 入 した 。 こ の よ う に して 作 製 し た 標 本 を37℃ 平 板 希 釈 法 に よ り検 討 し た 。 concentration PCGの せ,こ 種 菌量 の影響 板 を 作 製 しMICを ラ ジ オ グ ラ フ ィ ー を 行 っ た 。 さ ら にX-rayフ (ULTRASCAN ィ 像 して オ ー ト ス ラ イ ド グ ラ ス 上 に 各 濃 度 の 薬 剤 を 含 ん だHIAを 抗 菌 力 に 及 ぼ す 接 種 菌 量 の 影 響 をHIAを PIPCとTAZに 間 露 光 し,現 バ ン ド の ピ ー ク 面 積 を 求 め た 。 こ の 面 積 比 か ら[14C] し たMICの 6.Checkerboard で4週 LaserDensitometer 希 釈 法 に よ り求 め た 。 hibitory binding 性 の測 定 ま せ 減 圧 下 で 乾 燥 さ せ た 。 乾 燥 し た ゲ ル をX-ravフ 2)培 間 ア ミ ドゲ ル 電 気 泳 動 に よ り 分 離 し た 。 電 気 泳 動 終 了 後 test agar 討 した 。 4)接 時 的 に4時 目 ま で の 生 菌 数 を 測 定 した 。 で10分 (MHA,Difco)お 増 殖 させ た 対 数 増 殖 期 の 菌 に 種 々 の 濃 度 の 薬 剤 を 作 用 さ せ,経 zylpenicillin 地 の影響 ス イ),Tryptosoya よ り 測 定 し, 殖 曲線 に及 ぼ す 影 響 の 薬 液 を 加 え30℃ Nutrientagar 用 い たbioassayに 各 菌 株 を 一 夜 培 養 後,HIBで tein/mlの 脱 繊 維 血 液 を添加 した チ ョコ 寒 天 平 板 希 釈 法 に よ りHIA, (STA,栄 ッ 求 め,ま で48時 9341を 上 清 を100,000×930分 天 培 地(ニ 菌 力 に及 ぼ す 諸 因 子 の 影 響 Hintonagar 阻 害 効 果 と した 。 調整 し 存 量 を,Mimcoccus 期 の 細 胞 を 超 音 波 で 破 砕 し 未 破 砕 細 胞 を 遠 心 除 去 後, 間 培 養 後 のMIC レ ー ト 寒 天 培 地 を 測 定 用 培 地 と し37℃ ソ ク 培 養 後 のMICを は 添 加 し たHIA 求 め た 。 嫌 気 性 菌 は,GAM寒 用 い,37℃ ATCC 阪大 添 加 し たHIAを,Hinfluenzaeに 割 合 にFildes luteus TAZの 9.Penicillin 法11)に 従 っ て 実 施 し た 。 な お,Streptococcus属,Co?y- 衝 液(pH7.0)でpHを た 。 こ の サ ン プ ル 中 のPIPc残 8.増 broth(TSB,ニ よび 基 質 と して で 反 応 させ た 。 経 時 的 に ン グ ス テ ン酸 溶 液 に よ り反 応 を停 止 さ せ た 後,1MMOPS緩 生 の確認 βデチ ェ ッ ク(フ 添 加 し37℃ サ ン プ リ ン グ し,タ 混 合 した もの を用 い た 。 3.β-lactamase産 で 粗 酵 素 液,TAZお 1994 種1,3時 5日 後 の 生 存 率 か らProbit法 よ び そ の95%信 示 し た。 を 用 い,10%gas- 等 量 混 合 した菌 液 をマ ウス腹 間後 に皮下 治療 を行 った。 に よ りED50 頼 限 界 値 を 算 出 し,治 (mg/mouse)お 療 効果 と して TAZ/PIPCのin VOL. 42 1.抗 菌 ス ペ ク トル vitroお よ びin vivo抗 菌 作 用 S-2 75 II.実 験 結 果 剤 よ り優 れ た 抗 菌 力 を 示 し,特 はPIPCよ 2.臨 教 室 保 存 の グ ラ ム 陽 性 菌 お よ び グ ラ ム 陰 性 菌 に対 す る 抗 菌 力 に つ い て 検 討 し た 結 果 をTable1∼4に 示 し β-lactamase産 生 の 臨 床 分 離 株 に対 す る 薬 剤 感 受 性 に つ い て106cells/ml接 接 種 時 の 成 績 で あ る 。 グ ラ ム 陽 性 菌 に 対 し てTAZ/ 108cells/ml接 同 様Viridans group る 抗 菌 力 は 若 干 弱 か っ た が,そ PIPCと Streptococcusに 対 す の 他 の 菌 種 に 対 して は 同 様 に 比 較 薬 の 中 で 最 も強 い 抗 菌 力 を 示 した 。 ま た,PIPC,ASPC耐 TAZ/PIPCは 性 のs.ameus β-lactamase非 No.80に 産 生 のS.aureusと 対 して も 同等 の抗 106cells/ml接 susceptible mlとPIPCよ 種 時 の デ ー タ をTable7に, 種 時 の デ ー タ をTable S.aureus(MSSA)に 対 し,MIC90は3.13μg/ り8倍 低 い 値 を 示 しCMZの 菌 力 を 示 し た 。Methicillin-resistant に 対 し て はMIC90が100μg/mlとMSSAと に 対 し て 抗 菌 力 が 若 干 弱 か っ た が,そ 菌 力 の 改 善 が 認 め ら れ る も の の,そ り強 い 抗 菌 力 を 示 し,CMZ あ っ た 。 β-lactamase非 よ り 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を 示 し た 。TAZは,Neisseria よ びE.aviumに 属 とA.calcoaceticusに 12.5,μg/mlで,PIPCと が0.39,0.78μg/mlと 対 し て106cells/ml接 強 い 抗 菌 力 を 示 した 。 嫌 気 性 菌 に つ い て106お よ び108cells/ml接 菌 力 に つ い て 検 討 し た 結 果 をTable TAZ/PIPCは 種 時 のMIC 5,6に Antibacterial spectrum 比 較 す る とある 程度 の抗 対 す るMIC90は そ れ ぞ れ6.25,25, 同 等 の 抗 菌 力 で あ り比 較 薬 の 中 で 最 も 強 い も の で あ っ た 。Ecoli,K.pmumoniaeに 対 し て はMICgoが12.5μg/mlで 示 した。 倍 劣 る も の のpenicillin剤 あ りcephem剤 っ た 。C.freun6ii,E.cloacae,Eaerogenesに of tazobactam/piperacillin against gram-positive PIPC: piperacillin, CPZ: cefoperazone, に は2∼8 の 中 で は最 も強 い 抗 菌 力 で あ bacteria (106 cells/ml) Medium: Heart infusion agar (Nissui) *: Supplemented with 10% horse blood TAZ/PIPC: tazobactam/piperacillin, SBT/CPZ: sulbactam/cefoperazone, TAZ: tazobactam の値 は耐性 領域 に 産 生 のElaecalis,E.faeciumお 種 時 の抗 グ ラ ム 陽 性 菌 お よ び 陰 性 菌 と も にcephem Table 1. つ ぎ に 良好 な抗 S.mreus(MRSA) 同 様 にCMZの つ ぎ に 低 い 値 を 示 しPIPCと し て はCVA/TIPC,ASPCよ 8に 示 し た 。 種 時 に お い てTAZ/PIPCはmethicillin- 菌 力 を 示 し た 。 グ ラ ム 陰 性 菌 に 対 し て はEnterobacter属 の 他 の 菌 種 に対 対 して 床 分 離 株 に対 す る 感 受 性 分 布 た 。Table1,2は106cells/ml,Table3,4は108cells/ml PIPCはPIPCと にB.fragilisに り も強 い 抗 菌 力 を示 した 。 CVA/TIPC: clavulanic acid/ticarcillin, CMZ: cefmetazole, ASPC: aspoxicillin, お い て は CHEMO 76 MIC90が 各 々50,100,50μg/mlと 比 較 薬 の 中 で はSBT/CPZに cescensに の の,こ 高 い 値 を 示 し た が, はTAZ/PIPCのMIC90は1.56μg/ml MICgoが12.5μg/mlで たM.morganii, り も8倍 低 い 値 を 示 し,い 108cells/ml接 あ り耐 性 株 の 存 在 が 認 め られ る も と 小 さ な 値 を 示 し,ま mlとPIPCよ よ びMIC90は れ らの 値 は 比 較 薬 の 中 で は 最 も小 さ な値 で あ っ た 。P.vnlgarisで OCT. す るMICgoは25μg/ml,MRSAに μg/mlで あ り,こ β-lactamase非 P. mttgeriで は あ りい ず れ も比 較 薬 の 中 で 最 も 産 生 のEnterococcus属 に 対 し て はMIC90が25,12.5μg/mlで 劣 る も の のSBT/CPZと あ りMIC90の CPZ等 fluemaeに り も 小 さ か っ た 。H.in- お い て はMIC90が0.39μg/mlとPIPCよ 低 い 値 を,M.catarrhalisに Table 2. り32倍 対 し て はMIC90が0.10μg/ Antibacterial spectrum に 対 し て はPIPCと あ り,CMZに2倍 同 等,PIPC,CVA/TIPCお よび よ り も 優 れ た 抗 菌 力 を 示 し た 。Cfreundii,E. cloacae,E.aerogenesに 200,100μ9/mlで 対 す るTAZ/PIPCのMICgoは50, あ りSBT/CPZと 同 等 か ま た は2倍 高 か っ た が そ の 他 の 比 較 薬 よ り は 低 い 値 で あ っ た 。P of tazobactam/piperacillin Medium: Heart infusion agar (Nissui) *: Supplemented with 10% horse blood (Chocolate agar) **: Supplemented with 5% Fildes enrichment つ ぎに 低 い 値 で あ っ た 。 同 様 最 も 強 い 抗 菌 力 を 示 し た 。E.coli,KPnenmoniae 対 し てTAZ/PIPC 値 は 対 対 す るMIC90は200 の 値 はCMZの はMIC50が6.25,MIC90が25μg/mlで よ びCPZよ ず れ もpenicillin 種 時 に お い てTAZ/PIPCのMSSAに 小 さ な 値 で あ っ た 。Piemgimsaに PIPC,SBT/CPZお 1994 剤 の 中 で は 最 も強 い抗 菌 力 を示 し た 。 つ ぐ 値 で あ っ た 。Sm礎 お い てTAZ/PIPCのMIC50お 12.5,200μg/mlで THERAPY against gram-negative bacteria (106 cells/ml) TAZ/PIPCのinvitroお よ びinvivo抗 菌作 用 VOL.42S-2 77 vulgarfs,M.morgmii,P,rettgeriに 3.13,25,25μg/mlで 対 す るMIC90は に 対 し て は200,100μg/mlと SBT/CPZと 各々 4)接 同 等 ま た は4倍 や や高 い値 を示 した が 低 い 値 で あ り比 較 薬 の 中 で 最 も 強 い 抗 菌 力 を 示 し た 。H.influenzae, に 対 す るMIC90は1.56,0.20μg/mlと 菌 力 に対す る諸 因子 の影響 対 す るTAZ/PIPCの 示 し た 。 い ず れ の 菌 株, 変 動 は4倍 Table10に 影 響 示 し た よ う にS.aurmsで は 各薬 剤 と も 酸 性 側 で 抗 菌 力 が 増 強 し た 。 逆 にEcoliお びK.pneumoniaeで はpH8.5の よ ア ル カ リ側 で 抗 菌 力 が 増 の 傾 向 はTAZ/PIPCと お い て 顕 著 で あ っ た 。P.aerugino3aE-2株 TAZ/pIpC,pIpC,SBT/CpZお よ びCpZで 10の SBTの CVAの で は は 中性 付 近 で 示 し た よ う に,培 Antibacterial 阻害 効 果 は 場 合 はTAZの 阻 害 活 性 が 最 も 強 く,以 順 で あ っ た 。Pvulgari3No.35の 対 し て はTAZが 下CVA 最 も 強 い 効 果 を 示 し, 効 果 は 最 も 弱 い も の で あ っ た 。 ま た,い 対 上 のPIPCが , 産 生 す る β- し て もTAZは2.5μg/ml作 ず れの 用 に よ り 残 存 して い た 。 に よ るTAZとPIPCの 併 用効 果 地 中の馬 血清 濃度 が増 加 して も各 薬 剤 と も に抗 菌 力 に対 す る顕 著 な 影 響 は 認 Table 3. 対 し てTAZは 比 べ る と 弱 い も の で あ っ た 。EcoliNo. 5.Checkerboarddilution法 血 清添 加 の影響 害 剤 の 阻 害 効 果 を 示 し た 。S ほ ぼ 同 等 の 効 果 を 示 し た がSBTの β-lactamaseに 80%以 阻害効 果 産 生 す る β-lactamaseに lactamaseに 最 も強 い 抗 菌 力 を 示 した 。 Table11に 以 下 基 質 と し た 時 の 各 種 β-lactamase aurmsNo.80の TAz,CVAに 強 さ れ る 傾 向 が 認 め ら れ,こ よ びK.pneumoniae 抗 菌 力 の 低 下 は4倍 対 す るTAZの に 対 す る β-lactamase阻 以 内 で CVAと 地 のpHの 抗 菌 力 は 著 し く低 下 し た 。 No.10お Fig.1∼3にPIPCを 用 い あ った。 2)培 よ びASPCの 4,β-lactamaseに 薬 剤 に お い て もTAZ/PIPCのMICの で 変 動 させ た 時 の 示 した。接種 菌量 の増 加 に ともな であ った。 よ びSTAを て 検 討 し た 結 果 をTable9に 3)馬 ,CPZお ら108cells/mlま S.mreusNo.80,E.coli 地の影 響 培 地 と し てHIA,NA,TSA,MHAお PIPCに 接 種 菌 量 を104か 抗 菌 力 をTable12に No.40に 1)培 pH5.5の 種 菌量 の影響 いPIPC M.catarrhalis 最 も強い抗 菌 力 を 示 した。 3.抗 め られ な か っ た 。 あ り,Smarcescens,paeruginosa spectrum Medium: Heart infusion agar (Nissui) *: Supplemented with 10% horse blood Table13 に106cells/ml接 β-lactamase非 of tazobactam/piperacillin 種 時 のFICindexを 産 生 のS.aureu3209-pJCお against gram-positive 示 した 。 よ び1(pneu- bacteria (108 cells/ml) CHEMOTHERAPY 78 Table 4. Antibacterial spectrum of tazobactam/piperacillin Medium: Heart infusion agar (Nissui) * : Supplemented with 10% horse blood (Chocolate ** : Supplemented with 5% Fildes enrichment Table 5. Antibacterial spectrum Medium: GAM agar (Nissui) OCT. against gram-negative bacteria (108 cells/ml) agar) of tazobactam/piperacillin against anaerobic bacteria (106 cells/ml) 1994 VOL.42 TAZ/PIPCのinvitroお S-2 moniaeKC-1に よ びinvivo抗 菌作用 79 対 し て はFICindexが0.75の 部分 的相 乗 0.78μg/ml作 用 で は 静 菌 的 に,1.56μg/ml作 効 果 を 示 し,Paerugino3aE-2,.4.oalcoa6eti6usAc-54 菌 的 に 作 用 し,濃 を 除 く β.lactamase産 PIPCで 生 株 に対 し て は 著 しい 相 乗 効 果 を 示 し た 。Table14に は108cells/ml接 し た 。106cells/ml接 FICindexの 6.増 種時 とほぼ同様 の結 果 であ ったが 値 は106cells/ml接 な 値 を 示 し,併 種 時 の結 果 を示 種 時 よ りも さ らに小 さ 用 効 果 が よ り 強 く認 め ら れ た 。 TAZ/PIPC,PIPCお SmarcescensNo.2の β-lactamase産 生S.au- TAZ/PIPCで よ びA.cαlcoaceticuε TAZで 示 した。 S.mreusNo.80の 菌 株 の 寒 天平 板 法 に よ は1.56μg/mlで は3.13μg/ml以 上 の 濃 度 で1時 あ り,TAZ/PIPC 度 依 存 的 な 殺 菌 効 果 が 認 め ら れ た 。 ま た, に,6.25μg/ml作 TAZ/PIPCで は 顕 著 な 殺 菌 効 果 が 認 め,ら れ る6.25μg/ はcontrolと EcoliNo.10の ほ ぼ 同様 の 増 殖 が 認 め ら れ た 。 寒 天 平 板 法 に よ るTAz/PIPcのMIc 値 は6.25μg/mlで は2時 間 目以 降 に菌 の増 殖 が 観 察 さ あ り,TAZ/PIPCは6.25μg/ml作 上 の 作 用 で は1時 顕 著 な 殺 菌 効 果 が 認 め ら れ た 。TAZ/PIPCで 殺 菌 効 果 が 認 め ら れ る25μg/ml作 間 目か ら は顕著 な 用 に お い てPIPCは2 時 間 目 か ら 菌 の 増 殖 が 観 察 さ れ,ま たTAZで はcon. trolと 同 様 の 増 殖 を 示 し た 。 PvulgarisNo.35に TAZ/PIPCのMIC値 Antibacterial Medium: GAM agar (Nissui) あ り,TAZ/PIPCは spectrum は3.13μg/mlで も に3.13μg/ml作 あ り, 用 で はほぼ 静菌 的 用 で は 殺 菌 的 に 作 用 し,濃 度 依存 的 な 殺 菌 効 果 が 認 め ら れ た 。 一 方,TAZは25μg/ml以 の 濃 度 で はcontrolと A.calcoaceticus MIC濃 場 合 に お い て は,寒 7.形 よ びTAZのMIC値 よ び0.78μg/mlで 度 で や や 殺 菌 的 に,そ 作 用 を 示 し,濃 下 ほぼ同様 の増殖 が認 め られた。 Ac-54の ぞ れ,1.56,3.13お あ り,そ 天平 板 は そ れ れ ぞ れ1 れ以上 の濃 度 では殺 菌 的 度 依 存 的 な 殺 菌 効 果 が 観 察 され た 。 態変 化 の観察 Fig.10∼13にEcoliK-12,E.coliNo.10,Pvulgaris No.35お よ びA.calcoaceticusAc-54にTAZ/PIPC,PIPC お よ びTAZを3ま お い て は 寒 天 平 板 法 に よ る は1.56μg/mlで Table 6. ほぼ 同様 の 増殖 菌 株 の寒 天 平板 法 に よる 法 に よ るTAZ/PIPC,PIPCお 用 で 問 目 ま で 殺 菌 的 に 作 用 した が そ れ 以 降 は 再 増 殖 が 観 察 さ れ,12.5μg/ml以 は,本 よ びPIPCのMIC値 察 さ れ,濃 れ,TAZで 問 目 か ら 菌 の 増 殖 が 観 察 さ れ, 用 で もcontrolと PaeruginosaE-2で TAZ/PIPCお TAZ/PIPC,PIPCと 用 で もPIPCは1時 は1時 は100μg/ml作 間 目か ら 殺 菌 作 用 が 観 ml作 用 で は殺 菌 的 に作 が 認 め られ た 。 場 合,本 るTAZ/PIPCのMIC値 天 平 板 法 に よ るTAZ/ あ り,TAZ/PIPCは12.5μg/ は 顕 著 な 殺 菌 効 果 が 認 め ら れ る25μg/ml 作 用 で もPIPCで た 結 果 をFig.4∼9に 下 の濃 度 で 度 依 存 的 な 殺 菌 効 果 が 認 め ら れ た 。 ま た, reU3,ECOli,Pmlgari3,S.marCeScenS,PaerU8inO3aお の 増 殖 曲 線 に 及 ぼ す 影 響 を検 討 し 場 合,寒 は25μg/mlで 用 で ほ ぼ 静 菌 的 に,25μg/ml作 用 し,濃 よ びTAZの は25μg/ml以 同様 の増殖 が観察 された。 PIPCのMIC値 ml作 殖 曲線 に及 ぼす影 響 度 依 存 的 な殺 菌 効 果 が 認 め られ た 。 は3,13μg/ml,TAZで はcontrolと 用 で は殺 た は4時 間 作 用 させ た 時 の 形 態 に 及 ぼ す 影 響 を示 した 。 Fig.10はE.coliK-12の of tazobactam/piperacillin 形 態 に 及 ぼ す 影 響 を示 し た against anaerobic bacteria (108 cells/ml) CHEMOTHERAPY 80 Table 7-1. Inoculum size: * : ƒÀ -lactamase Antibacterial 106 activity cells/ml non-producing strain of tazobactam/piperacillin OCT. against clinically isolated f3-lactamase producing 1994 strains TAZ/PIPCのin VOL.42 Table vitroお よ びin vivo抗 菌 作 用 S-2 7-2. Inoculum 81 Antibacterial size: 106cells/ml activity of tazobactam/piperacillin against clinically isolated β-lactamase producing strains CHEMOTHERAPY 82 Table Inoculum 7-3. Antibacterial size: 106cells/ml activity of tazobactam/piperacillin OCT. against clinically isolated β-lactamase producing 1994 strains VOL.42 Table TAZ/PIPCのin S-2 8-1. Inoculum size: *: β-lactamase vitroお よ びin vivo抗 菌 作 用 83 Antibacterial activity 108cells/ml non-producing strain of tazobactam/piperacillin against clinically isolated β-lactamase producing strains CHEMOTHERAPY OCT. 84 Table 8-2. Inoculum Antibacterial size: 108cells/ml activity of tazobactam/piperacillin against clinically isolated β-lactamase producing 1994 strains VOL.42 Table Inoculum TAZ/PIPCのin S-2 8-3. vitroお よ びin vivo抗 菌 作 用 85 Antibacterial size: 108cells/ml activity of tazobactam/piperacillin against clinically isolated β-lactamase producing strains CHEMOTHERAPY 86 も の で あ る 。TAZ/PIPC,PIPCと も0.003μg/ml以 濃 度 で 菌 体 の 伸 長 化 が 観 察 さ れ,25μg/ml以 で は 溶 菌 像 が 観 察 さ れ た 。 一 方,TAZで 上の 上 の濃 度 は12.5μg/ml OCT. E. coli No.10の 形 態 に 及 ぼ すTAZ/PIPCの 討 し た 結 果 を 示 し た も の がFig.11で の 場 合,0.006∼200μg/ml作 1994 効 果 を検 あ る 。TAZ/PIPC 用 で 菌 体 の 伸 長 化 が, 以 下 の 濃 度 で は 形 態 変 化 は 観 察 さ れ ず,25∼200μg/ 0.78μg/ml以 ml作 用 でbulge状 の 細 胞 が,200μg/ml以 お い て は12.5μg/ml以 上 の濃 度 で菌体 の 伸 長化 が観 察 さ れ た が400μg/ml作 用 で も溶菌 像 は観察 され なか っ 上 で溶 菌像 が 観 察 され た 。 Table 9. Innuence of medium 上 の 濃 度 で 溶 菌 像 が 観 察 さ れ た 。PIPCに on the antibacterial activity Inoculum size: 106cells/ml HIA: Heart infusionagar (Nissui), NA: Nuthent agar (Nissui), TSA: Tryptosoya agar (Nissui), MHA: Mueller-Hinton agar (Difco), STA: Sensitivitytest agar (Eiken) VOL.42 TAZ/PIPCのin S-2 vitroお よ びin 87 た 。 一 方,TAZで は50∼200μg/ml作 胞 が,200μg/ml以 上 の 濃 度 で 溶 菌 像 が 観 察 され た 。 P.vulgaris No.35に 形 態 変 化 をFig.12に μg/ml以 用 でbulge状 各 薬 剤 を4時 上 い てTAZ/PIPCで Ac-54の 形 態 に及 ぼす影 響 No.35に 同様 の 形態 を示 す よ びTAZ作 1.56μg/ml作 ml作 よ びTAZ作 TAZで 上 の濃 度 で溶 菌像 お い て は0.78μg/ml以 は0.20∼50μg/ml作 上 の 濃度 Table 用 で 菌 体 の 伸 長 化 が3.13 はE.coli No.10,Pvulgaris Table 10. Inoculum size: 106cells/ml Medium: Heart infusionagar (Nissui) No.2に 対 す る 親 和 性 の検 討 15にE. coli K-12のPBPsに い 親 和 性 を 有 し,以 Influence of medium 対 し て はTAZ/PIPC25μg/ 親 和 性 を 示 し た 。TAz/PIPCはPBP No.35お 下PBP on the antibacterial activity 対 す るTAZ/PIPCの 3に 対 し て 最 も 強 2,1A,1Bs,4,5/6の 親 和 性 を 示 し た 。PIPCもTAZ/PIPCと pH は 菌体 の伸 長 化 構二 造 も 観 察 さ れ た 。Fig.16に 用 では 形態 変 化 は ほ とん ど観 察 され なか 8.PBPsに 溶 菌 像 が 観 察 さ れ た 。 一 方, 上 で溶 菌像 が観察 された。 Fig.14∼16に 用 に お い てTAZ/PIPCで お い て も 用 で 菌 体 の 著 し い 伸 長 化 が 観 察 さ れ た がPIPCお った 。 μg/ml以 用 で はcontrolと と と も にspheroplast様 を 示 し た も の で あ る 。TAZ/PIPCは0.39∼50μg/ml作 で 伸 長 化 が,50μg/mlで 用 にお た 。 同 様 に,Fig.15のP.vulgaris 用 で 菌 体 の 伸 長 化 が,6.25μg/ml以 が 観 察 さ れ た 。PIPCに よ びTAZ作 は著 しい菌 体 の伸 長化 が観 察 され 示 し たSmaroescens calcoaceticus お い て はPIPCお PIPCお 上 の濃 度 で溶 菌像 が観 察 された。 Fig.13はA. No.10に 同 様 の 形 態 を 示 す12.5μg/ml作 上 で溶 菌像 が観 察 され 用 で は200μg/ml以 位 相 差 顕微 鏡 像 を示 した。 用 で はcontrolと 上 の濃 度 用 で は3.13μg/ml以 No.2の Fig.14のE.coli 用 で は0.20 上 の 濃 度 で 伸 長 化 が,1.56μg/ml以 の 濃 度 で 伸 長 化 が,50μg/ml以 よ びS.marcescens の細 間作 用 させ た 時 の 示 し た 。TAZ/PIPC作 で 溶 菌 像 が 観 察 さ れ た 。PIPC作 た 。TAZ作 vivo抗 菌 作 用 順 に 同様 の 親 和 性 パ CHEMOTHERAPY 88 タ ー ン を 示 し,そ の 親 和 性 の 強 さ もTAZ/PIPCと 程 度 で あ っ た 。TAZはPBP2に 以 下PBPIA,4,3,1Bs,5/6の 順 に 親 和 性 を 示 し た が, そ の 親 和 性 の 強 さ はPIPCと 比 較 す る とPBPIAに て は 約1/7倍,PBPIBs,2に A.calcoaceticus 順 に 同様 の の 親 和 性 の 強 さ もTAZ/ Table 11. Inoculum size: 106cells/ml Medium: Heart infusionagar (Nissui) Influence of horse 3 2 以 下, で あ った。 生 お よび 非 産 生株 で の治 療 効 果 の検討 β-lactamase非 14にPCase Type coli SB-277,同 ほ ぼ 同 じ 程 度 で あ っ た 。 さ ら に,TAZもPBP 3に 対 し て は1/100倍 ウ ス 実 験 的 感 染 症 に 対 す る治 療 効 果 1)β-lactamase産 対 下PBP4,2,1の 同 じ親 の 親 和 性 の 強 さ は 1に 対 し て は 約1/5倍,PBP 対 し て は 約1/9倍 9.マ お い て もTAZ/PIPCと 親 和 性 パ タ ー ン を 示 し,そ 比 較 す る とPBP に 対 し て は 約1/20倍,PBP 対 す るTAZ/PIPCの し て 最 も 強 い 親 和 性 を 有 し,以 親 和 性 を 示 し た 。PIPCに PIPCと PIPCと PBP4に 示 し た 。TAZ/PIPCはPBP3に 1994 に 対 し 強 い 親 和 性 を 示 し,TAZ/PIPC,PIPCと 和 性 の パ タ ー ン を 示 し た が,そ で あ っ た。 No.17のPBPsに 16に 対 し 対 し て は 約1/50倍,PBP 3に 対 し て は1/2000倍 親 和 性 をTable 同 じ 対 し 強 い 親 和 性 を 示 し, OCT. plasmidを serurn 産 生 のE.coli I(PCase じ くPCase 導 入 し たE. KC-14お よ びE. I)産 生plasmidを Type coli SB-279を on the antibacterial activity III(PCase coli KC- 導 入 し たE. III)産 用 い てTAZ/PIPC 生 VOL.42 TAZ/PIPCのin S-2 vitroお よ びin vivo抗 菌 作 用 89 の マ ウ ス 実 験 的 感 染 症 に 対 す る 治 療 効 果 を 検 討 し, >400μg/mlで Table れ ぞ れ0.583,3.14mg/mouseで 17に colf KC-14に PIPCで そ の 結 果 を 示 し た 。 β-lactamase非 対 す るMICはTAZ/PIPCで は0.39μg/mlで TAZ/PIPCで mg/mouseと あ っ た の を 反 映 し てED50値 は0.0577mg/mouse,PIPCで Table は は0.0652 ほ ぼ 同 等 で あ っ た 。PCase あ り,TAZ/PIPC,PIPCのED50値 III産 生 のSB-279で は0.78μg/ml, に お い て はTAZ/PIPC,PIPCのMICは Medium: 産 生 のE. I産 生 のSB-277 100μg/mlで はTAZ/PIPC,PIPCのMICは25, あ り,TAZ/PIPC,PIPCのED50値 ぞ れ6.31,>16.0mg/mouseと た治療 効果 で あっ た。 各 々3.13, 12. Heart infusionagar (Nissui) Influence of inoculum はそ あ っ た 。 さ ら にPCase size on the antibacterial activity い ず れ もMICを は それ 反 映 し CHEMOTHERAPY 90 2)各 種 β-lactamase産 Table 18に PIPCの 生 菌 に対 す る 治 療 効 果 β-lactamase産 生 菌6株 の 中 で 最 も 良 い 治 療 効 果 を 示 し,Ecoli に 対 す るTAZ/ 治 療 効 果 を示 した 。 S. aureus No.9に 対 し て はMIC値 を反 映 して 比 較 薬 Tazobactam Fig. 1. Inhibitory Clavulanic activity of tazobactam Tazobactam Fig. 2. Inhibitory against Clavulanic activity of tazobactam OCT. against て もMIC値 を 反 映 し てpenicillinの 効 果 を 示 し た 。S.mrcescens cells/ml接 β-lactamase Staphylococcus acid β-lactamase No.2に aureus Sulbactam from Escherichia coli お い 対 し て は106 比較 的高 い こ ともあ Sulbactam from No.4に 中 で は最 も良い 治療 種 時 のMICが25μg/mlと acid 1994 No.10. No.80. VOL.42 TAZ/PIPCのin S-2 vitroお よ びin 91 り同 じ値 を 示 すSBT/CPZお 弱 か っ た がMICの よ びCPZよ 高 いPIPCよ P.aemgimsaE-2に りは 治 療 効 果 は りは 小 さ な 値 を 示 した 。 お い て はPIPC,CVA/TIPCと 同 程 度 の 治 療 効 果 を 示 し,SBT/CPZと て い た が 同 じMIC値 を示 し たCPZに ほぼ 比 べ る と優 れ は若干劣ってい た。 P. vulgaris 反 映 し,比 No.123-1に calcomticusAc-54に mase 対 す る 治 療 効 果 はMIC値 Fig. 3. Table size: Clavulanic Inhibitory 13. 106 cells/ml activity Synergistic of effect tazobactam inhibitor配 対 し て は 同 じMICで 合 剤 のCVA/TIPC, 果 は や や 劣 っ た がPIPC,CPZよ acid against ƒÀ-lactamase of tazobactam and piperacillin を 較 薬 の 中 で 最 も 強 い 治 療 効 果 を 示 し た 。A. SBT/CPZに Sulbactam from against Proteus various vulgaris bacterial あ る β-lacta治療 効 りは 強 い 治 療 効 果 を 示 した 。 Tazobactam Inoculum vivo抗 菌 作 用 No. 35. strains CHEMOTHERAPY 92 III.考 察 臨 床 分 離 株 の 耐 性 は 主 に β-lactamaseに よ る 薬 剤 の 不 活 化,ii)細 菌 外 膜 の薬 剤 透 過性 の 低 下,iii)薬 剤 の 標 的 部 位 で あ るPBPsに 性 の 低 下,の3つ size: 14. Synergistic effect of tazobactam の 方 向 と し て β-lactamase inhibitorと と を 配 合 し て β-laCtamaSeを 性 菌対 既 存 の β- 産生 す る耐性 菌 に も 抗 菌 力 を 示 す よ う に す る 試 み が 行 わ れ て い る141151。 の 因 子 が 考 え ら れ る。 こ れ ら の う ち, Table Inoculum 策 の1つ lactam剤 対 す る親和 1994 よ る薬 剤 の不 活 化 で あ る こ と が 知 ら れ て い る 。 そ の た め,耐 β-lactam系 抗 生 物 質 の 耐 性 機 構 と し て は,i)β-lactamaseに OCT. and piperacillin against various bacterial strains 108 cells/ml Tazobactam/ Piperacimn Tazobactam piperacillin Fig. 4. Effect of tazobactam/piperacillin, piperacillin and tazobactam on the viability of Staphylococcus aureus No. 80. VOL.42 S-2 TAZ/PIPCのin vitroお よ びin こ の 考 え に 基 づ き 新 し く 開 発 さ れ たTAZ/PIPCは, Enterococcus属 を 含 む グ ラ ム 陽 性 菌 か らPmUginosaを 含 む グ ラ ム 陰 性 菌 お よ びB. fragilis, Peptostreptococcus vivo抗 菌 作 用 TAZはPCase, 93 CEpaseお 来 の β-lactamaseに れ ら の 菌 種 に 対 しPIPCと 有 した 。 示 し た 。 こ のTAZの Piperacillin そ れ ぞ れ 産 生 coliお よ びP. vulgaris由 対 し て も 強 い 阻 害 効 果 を 示 し,こ 属 等 の 嫌 気 性 菌 に ま で お よ ぶ 幅 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を Tazobactam/ よ びCXaseを す る と 考 え ら れ るSmreUS,E. の 配 合 で 顕 著 な相 乗 効 果 を 配 合 に よ りTAZ/PIPCは Tazobactam piperacillin Fig. 5. Effect of tazobactam/piperacillin, Tazobactam/ piperacillin and tazobactam on the viability of Escherichia Piperacillin coli No. 10. Tazobactam piperacillin Fig. 6. Effect of tazobactam/piperacillin, piperacillin and tazobactam on the viability of Proteus vulgaris No. 35. β-lacta- CHEMOTHERAPY 94 mase産 生 の 各 種 臨 床 分 離 株 に 対 し,す お い てPIPC,ASPCお よ びCVA/TIPCと 菌 力 を 示 し,Smmescens,P. aeruginmお よ びM. catmhalisに 1994 べ て の菌 種 に 生 菌 に対 し,PIPCよ 同等 以 上 の 抗 に作 用 し,ま た 形 態 的 に も菌 体 の 伸 長 化,溶 り遙 か に 低 い 薬 剤 濃 度 で 殺 菌 的 菌像 が観 M.morganii, p. 察 さ れ た こ と はTAZ/PIPCの 対 し て はcephem剤 よ る 有 効 性 を裏 づ け る も の で あ る と考 え られ た 。 vulgaris, BcoliKC-14お り 優 れ た 抗 菌 力 を 獲 得 し た 。 さ ら に,β-lactamase産 Tazobactarn/ piperacillin Fig. 7. OCT. Effect of tazobactam/piperacillin, Tazobactam/ Piperacillin piperacillin β-lactamase産 生 菌 に対 す よ び そ れ にPCase産 生plasmidを 導 入 Tazobactam and tazobactam on the viability of Serratia marcescens Piperacillin No. 2. Tazobactam piperacillin Fig. 8. Effect of tazobactam/piperacillin, piperacillin and tazobactam on the viability of Pseudomonas aeruginosa E-2 . VOL.42 TAZ/PIPCのin S-2 vitroお よ びin vivo抗 菌 作 用 95 した 菌 株 を用 い た マ ウ ス 実 験 的 感 染 症 に対 す る 治 療 効 MIC値 果 よ りTAZ/PIPCはPIPCよ cescensNo.2に り もED50値 の 上 昇 が 軽 度 で あ る こ と か らin vivoに お い て もTAZは β-lactamaseに 対 を反 映 した 治 療 効 果 を示 した 。 しか し,S.marお い てMIC値 が 同 じSBT/CPZお よ びCPZ よ り治 療 効 果 が 劣 っ て い た 。 こ れ は,PIPC,TAZの マ し有 効 で あ る こ と が 示 唆 さ れ た 。 さ ら に,各 種 β-lac- ウ ス に お け る 血 中半 減 期 が 約5分16)と 非 常 に短 い た め tamase産 生 菌 の 実 験 的 感 染 症 に 対 して もTAZ/PIPCは MIC値 Tazobactam/ で あ る25μg/ml以 Piperacillin 上 の 濃 度 を必 要 時 間 維 持 で き Tazobactam piperacillin Fig. 9. Effect of tazobactam/piperacillin, Fig.10. Morphological after 3 hours' effect exposure. piperacillin and tazobactam on the viability of Acinetobacter of tazobactam/piperacillin, piperacillin and tazobactam calcoaceticus on Escherichia coli K-12 Ac-54 . CHEMOTHERAPY 96 Fig. 11. Fig. 12. Morphological after Fig. 13. Morphological after 3 hours' 4 hours' Morphological after 3 hours' effect of tazobactam/piperacillin, exposure. effect of tazobactam/piperacillin, OCT. piperacillin piperacillin and tazobactam and tazobactam on Escherichia on Proterus vulgaris 1994 coli No.10 No.35 exposure. effect of tazobactam/piperacillin, exposure. piperacillin and tazobactam on Acinetobacter calcoaceticus Ac-54 TAZ/PIPCのin VOL.42 vitroお よ びin vivo抗 菌 作 用 97 S-2 Tazobactam/piperacillin Control Tazobactam Piperacillin Fig. 14. Phase-contrast piperacillin micrographs and tazobactam of Escherichia coli No. 10 exposed to 12.5 pg/ml Tazobactam/piperacillin Control Tazobactam Piperacillin Fig. 15. Phase-contrast piperacillin micrographs and tazobactam of tazobactam/piperacillin, for 3 hours. of Proteus for 4 hours. vulgaris No. 35 exposed to 1.56 ƒÊg/ml of tazobactam/piperacillin, CHEMOTHERAPY 98 OCT. Tazobactam/piperacillin Control Tazobactam Piperacillin Fig. 16. Phase-contrast piperacillin micrographs and tazobactam of Serratia marcescense No. 2 exposed to 25 pg/ml Table 15. Competition of tazobactam/piperacillin, piperacillin and tazobactam for binding to penicillin binding proteins in Escherichia coli K-12 *: The ID 50value represents of tazobactam/piperacillin, for 3 hours. the concentration with 14C-labeled penicillin G of antibiotics required for 50% inhibition of binding of 14C-PCG. Table 16. Competition of tazobactam/piperacillin, piperacillin and tazobactam with 14C-labeledpenicillin G for binding to penicillinbinding proteins in Acinetobacter calcoaceticus No.17 *: The ID 50 value represents the concentration of antibiotics required for 50% inhibition of binding of 14C-PCG. 1994 VOL.42 TAZ/PIPCのin S-2 vitroお よ びinvivo抗 菌 作用 99 Table 17. Protective effect of tazobactam/piperacillin and piperacillin against experimental infection with Escherichia coli KC-14 and its transconjugants in. mice *: Intraperitoneal infection with 5% mucin **: Subcutaneous injection 1 and 3 hours after infection Table 18. Protective effect and cefoperazone of tazobactam/piperacillin against experimental , piperacillin, clavulanic infections in mice *: Intraperitoneal infection with 5% mucin **: Subcutaneous injection 1 and 3 hours after infection acid/ticarcillin, sulbactam/cefoperazone CHEMOTHERAPY 100 OCT. な か っ た た め だ と推 測 され る 。 一 方 ,A. calcomticusに mother 対 し て,TAZはPIPCよ り も 8) 30: Aronoff S 強 い 抗 菌 力 を有 す る こ とが 明 ら か とな っ た。 この Yamabe TAZの with YTR830 mice. J 抗 菌 力 がPIPCよ calcomticusに り も 強 い 結 果,TAZ/PIPCはA. お い て の み β-lactamase cillinの 配 合 剤 と い う 関 係 で な く,抗 inhibitorとpeni菌 活 性 の あ る2つ の 薬 剤 の 配 合 剤 と し て 作 用 し,FICindexそ の他 で相 加 効 果 を 示 し た と 考 え ら れ る 。 ま た,TAZと lactamase しPIPCや inhibitorで 第3世 あ るSBTで 代cephem剤 もA. 対 R, of amoxycillin Synergy M in 西 野 武 志, 大 槻 雅 子, 中 沢 昭 三: T-1220に Chemotherapy mase 作 用 に つ い て 。Chemotherapy β-lactamase産 有 し,各 10) 特 徴 か も しれ な い と考 え ら れ た 。 配 合す るこ と 11) 生 菌 に よ る感 染症 に対 して 1) 三橋 p.1, 2) 3) 4) 5) 6) 7) Williams J D, et al.: First Europian congress of clinical microbiology, 1983 Chin Nai-Xun and Neu H C: 6th Mediterranean Congress of Chemotherapy, May 22-27, 1988 Mitsuhashi S, et al.: 15th International congress of chemotherapy, 1987 Jacobs M R, Aronoff S C, Johenning S and Yamabe S: Comparative activities of the j3-lactamase inhibitors YTR830, clavulanate and sulbactam combined with extend-spectram penicillins against ticarcillin-resistant Enterobacteriacae and pseudomonads. J Antimicrob Chemother 18: 177-184, 1986 Gutmann L, Kitzis M D, Yamabe S and Acar J F: Comparative evaluation of a new /3-lactamase inhibitor, YTR830, combined with different /3lactam antibiotics against bacteria harboring known /3-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 20: 955-957, 1986 Appelbaum P C, Jacobs M R, Spanglar S K and Yamabe S: Comparative activity of /3-lactamase inhibitors YTR830, clavulanate and sulbactam combined with /3-lactams against j3-lactamaseproducing anaerobes. Antimicrob Agents Che- 1977 林 敏 雄, 福 岡 義 和, vitroお よ びinvivo抗 25: 菌 700∼709, 定 委 員 会: 最小 発育 阻 測 定 法 改 訂 に つ い て 。Chemother- 27: 559∼560, 1979 Elion G B, Singer S and Hitchings G H: Anta- antimetabolites. J Biol Chem 208: 477 488, 1954 学 会 出 版 セ ン タ ー, 1986 戸 田 正 人, gonists of nucleic acid derivatives VIII. Synergism in combinations of biochemically related 献 進, 井 上 松 久: 化 学 療 法 と感 染 症 (三 橋 進 ・松 本 慶 三 編), 賢, 日 本 化 学 療 法 学 会MIC測 apy 12) も有 用 性 が 期 待 で き る 薬 剤 と な っ た と考 え られ た 。 文 進: 止 濃 度 (MIC) に 匹 敵 す る 抗 菌 ス ペ ク トル を 種 β-lactamase産 in 271•`276, 1977 生 菌 に 対 して も優 れ た 抗 菌 力 を獲 得 し た 。 こ の 結 果cephem剤 and 関 す る細 菌 学 的 研 究 。 T-1220のin らに 18: 25: 731∼746, 三 橋 抗 菌 力 を 維 持 し つ つ,さ H, combined 渡 辺 泰 雄, が 報 告 さ れ て お り17,18),こ れ は 分 子 量 の 小 さ な β-lacta- に よ り 従 来 か ら のPIPCの P infections Chemother 田 井 以 上 の こ と か ら,TAZ/PIPCはTAZを Labrozzi experimental Antimicrob 植 尾 健 次, inhibitorの よ り強 い 抗 菌 力 を 示 す こ と S: 1986 Jacobs 1986 9) 同 じ β- calcoaceticusに 789-791, C, 1994 13) Spratt B G: Distinct penicillin binding proteins involved in the division, elongation, and shape of Escherichia coli K-12. Proc Natl Acad Sci 14) USA 72: 2999-3003. 1975 西 野 武 志, 大 槻 雅 子, 笠 井 隆 夫, 藤 本 千 代 子, 谷 野 輝 雄: nic acid-ticarcillin)のin BRL 森 下 睦 子, 28500 (Clavula- vitroお よ びinvivo抗 作 用 に つ い て 。Chemotherapy 34: 菌 51∼68, 1986 15) 西 野 武 志, 中 沢 季 美, 大 槻 雅 子, SulbactamとCefoperazoneの 谷 野 輝 雄: 併 用 に よ るin 抗 菌 作 用 に つ い て 。Chemotherapy vitro 32: 51∼65, 1984 16) 17) 18) 前 田 利 松, 小 室 昌 仁, 松 下 仁: Tazobactam/ Piperacillinの 各 種 動 物 に お け る体 内 動 態 。 Chemotherapy 42 (S.2): 206∼216, 1994 Kitzis M D, Goldstein F W, Labia R and Acar J F: Synergic activity between sulbactam and clavulanic acid on Acinetobactercalcoaceticus.Ann Microbiol(Inst Pasteur) 134: 163-168, 1983 Obana Y, Nishino T: In-vitro and in-vivo activities of sulbactam and YTR830H against Acinetobacter calcoaceticus.J Antimicrob Chemother 26: 677-682, 1990 VOL42 TAZ/PIPCのinvitroお S-2 In よ びinvivo抗 菌 作 用 101 vitro and in vivo Takeshi Nishino, Department antibacterial activities of tazobactam/piperacillin Kouichi Nishida, Akira Komoto and Masako Otsuki of Microbiology, Kyoto Pharmaceutical University 5 Nakauchi-cho, Misasagi, Yamashina-ku, Kyoto 607, Japan The in vitro and in vivo activities of tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC), a combination drug consisting of TAZ and PIPC at a ratio of 1:4, were compared with those of PIPC, clavulanic acid/ticarcillin (CVA/TIPC), sulbactam/cefoperazone (SBT/CPZ) , cefoperazone (CPZ), cefmetazole (CMZ) and aspoxicillin (ASPC). TAZ/PIPC showed a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative bacteria. MIC90 values (pg/ml) of TAZ/PIPC against i3lactamase-producing strains were as follows: 3.13 for methicillin-susceptible Staphylococcusaureus (MSSA), 12.5 for Escherichia coli, 50 for Citrobacterfreundii, 200 for Serratia marcescens,1.56 for Proteus vulgaris, 25 for Pseudomonas aeruginosa, 0.39 for Haemophilus influenzae and 0.10 for Moraxella catarrhalis. TAZ/PIPC was the most active of the drugs tested against S. marcescens,P. vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, P. aeruginosa and M. catarrhalis. TAZ/PIPC showed dose-dependent bactericidal activity against 13-lactamase-producing strains of S. aureus, E. coli, P.vulgaris, S. marcescens,and P.aeruginosa, and its activity was stronger than that of PIPC. In E. coli No.10 and P.vulgaris No.35, treatment with TAZ/PIPC induced the formation of filamentous cells, spheroplast-like structures and lysis at lower concentrations than those of PIPC or TAZ alone. Therapeutic effect of TAZ/PIPC on systemic infection in mice was more potent than that of PIPC against E. coli KC-14 and its transconjugants harbouring penicillinase-producing plasmid, and more active than those of other ;3-lactams tested against S. aureus No. 9 and P. vulgaris No. 123-1.
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