多重補完法による⽋測データの 統計解析 野間 久史 統計数理研究所 2014年12⽉20⽇ ⽇本福祉⼤学JAGES研究会 e-mail: [email protected] URL: http://www.ism.ac.jp/~noma/ 1 Missing Data ⼀般的な統計学の教科書で解説される統計⼿法は、原則とし てすべて「⽋測はひとつもなく、完全なデータが観測されて いる」ことを前提としている ▶ しかし、ほとんどすべての調査・実験において、⽋測は⽣じ る ▶ 経時的追跡研究における脱落（Drop-out） ▶ 質問紙調査における無回答，無記⼊ ▶ 計測機器の測定限界を超えるデータ ▶ など 2 1 ACTG 175試験 Hammer et al. (1996) ⽶国のAIDS Clinical Trials Group (ACTG) による臨床試験 （N=2139） ▶ 抗レトロウイルス治療の有効性を評価する4群⽐較のランダム 化⽐較試験（Zidovudine(ZDV)単剤，didanosine(ddI)単剤， ZDV+ddI，ZDV+zalcitabine） ▶ 主要評価項⽬の「AIDSの進⾏もしくは死亡」では、ZDV単剤の みが他の3群よりも劣るという結果になり、残り3群の間に有 意な差は認められなかった ▶ 副次的な評価として、96±5週時点でのCD4 countをZDV単剤群 とそれ以外の3群で⽐較しようとすると… ▶ 3 96±5週時点でのCD4の⽋測状況 ⽋測値 観測値 合計 ZDV単剤群 211 (39.7%) 321 532 その他3群 586 (36.5%) 1021 1607 4 2 20週時点でのCD4と96週時点の⽋測状況 その他 3群 0 0 200 200 400 400 600 600 800 800 1000 1000 1200 1200 ZDV単剤群 0 96週⽬までに脱落 （N=221） 1 脱落せず （N=321） Mean Difference: 38.16, P<0.001 0 96週⽬までに脱落 （N=586） 1 脱落せず （N=1021） Mean Difference: 21.47, P=0.005 5 ⽋測による問題①：バイアス ⽋測が何の理由もなく「完全にランダムに」起こってくれる のであれば (MCAR) 、⽋測を無視して解析を⾏っても、治療 効果の妥当な推定・検定を⾏うことができる ▶ しかしながら、⼀般的な医学研究で⽋測を起こす対象者は 「⽋測を起こすなんらかの理由」がある ▶ 例えば、「試験治療を受けていたが、症状が悪化したため」 「有害事象が起こったため」に脱落を起こすのであれば、こ れはランダムな脱落ではない ▶ ⾮ランダムな⽋測は、⽋測メカニズムを適切に調整した解析 を⾏わなくては、統計的な評価にバイアスを⽣じさせる ▶ 6 3 ⽋測による問題②：推定精度・検出⼒の低下 ⽋測が起きると、統計的な推定・検定を⾏う上での情報量の 損失が⽣じる ▶ せっかく多⼤な費⽤・労⼒をかけて⾏った研究でも、最終的 な評価においては、⽋測した分のデータの情報量の損失の分 だけ、推定精度・検出⼒が低下してしまう ▶ 7 ⽋測による問題③：統計理論の想定外？？ ▶ 共分散分析（線形回帰分析） trt CD8 wt CD8 HIV prior Karn CD4 CD4 : 96±5週時点のCD4 count, trt: treatment, wt: weight, HIV: HIV symptom, prior: prior antiretroviral therapy Karn: Karnofsky score, CD8 , CD4 : Baseline時点でのCD8, CD4 count ▶ 結果変数，説明変数の組のうち、1つでも⽋測があれば、そも そも通常の最⼩⼆乗法（最尤法）による解析は⾏えない!! 8 4 Complete-Case Analysis 標準的な統計解析ソフトウェアのデフォルトでの対応 ▶ 結果変数，説明変数の組のうち、1つでも⽋測がある対象 者は除外して線形回帰解析を⾏う ▶ 当然ながら、完全にランダムな⽋測（MCAR）でない限り、 バイアスが⼊った解析結果に ▶ 医学研究では推奨されておらず、① ⾮ランダムな⽋測メカニ ズムによるバイアスを補正し、② 推定精度・検出⼒を Recoveryする⽅法が望ましい ▶ 多重補完法（Multiple Imputation）は、その最も代表的な⽅ 法 Little et al. (2012) ▶ 9 ⽋測値の補完（Imputation）とは？ X1 X2 X3 X4 X5 0 -0.125 1.129 0.049 1.084 1 0.694 0.602 1.018 NA 0 -0.761 1.229 0.922 -0.343 0 -0.809 -1.464 1.089 0.870 1 0.327 -1.527 -1.459 NA 1 -0.243 -1.488 -1.449 -1.132 … … … … … -1.240 字義通り、⽋測値を なんらかの値で埋める 操作のこと 1.084 10 5 単⼀補完法（Single Imputation） ⽋測値を補完することで、⾒かけ上は「⽋測のない完全デー タ」ができるので、通常の線形回帰分析を⾏うことができる ▶ 観測されている変数についての情報をフルに活⽤すること ができ、推定精度・検出⼒もRecoveryできる ▶ 直観的には、「⽋測してしまったデータ」を正確に予測して、 それに近い値を補完することができれば、バイアスをなくす （正しく調整する）ことができそうである ▶ 実際に、⼀定の条件下でバイアスをなくすことはできる ▶ しかしながら、単⼀の補完値に基づく統計解析の⽅法が、 推奨されている⽂献はない ▶ 11 単⼀補完法の難点 ▶ ▶ ▶ ▶ ▶ 補完後のデータセットに、通常の線形回帰分析を⾏って得ら れるP値と信頼区間は「すべてのデータが観測されたという前 提のもの」となる 実際には、⽋測した値は未知であり、それに近いと思われる 値を予測して、置き換えているだけ ⽋測値を100%正しく予測できるのであれば、妥当な結果に しかし、原理的に、未知の値を100%正しく予測することはで きないため、⽋測値の予測には必ず不確実性が⽣じる 最終的なP値，信頼区間が、その不確実性を無視していること になるため、統計的な誤差を過⼩評価することに 12 6 多重補完法（Multiple Imputation） X2 X3 X4 X5 -1.240 0 -0.125 1.129 0.049 1.084 -0.898 1 0.694 0.602 1.018 NA 0 -0.761 1.229 0.922 -0.343 0 -0.809 -1.464 1.089 0.870 1.890 1 0.327 -1.527 -1.459 NA 0.911 1 -0.243 -1.488 -1.449 -1.132 1.084 … … … … … … X1 -1.338 1つではなく、 複数の補完値を ⽤いる！！ … 13 なぜ、複数の補完値？？ 補完値の予測の不確実性は、最終的なP値，信頼区間（＝回帰 パラメータの推定量の分散）に反映される ▶ 補完値の予測の不確実性による、最終的な回帰パラメータの 分散の増分は、複数の補完値ごとの解析結果のばらつきに よって評価することができる ▶ 多重補完法は、この分散の評価におけるバイアスを適切に補 正することによって、妥当なP値と信頼区間を与える⽅法とな る ▶ 14 7 多重補完法のアルゴリズム① ⽋測値に対して複数の補完値（M組）を⽣成 ▶ 補完値の⽣成⽅法はいろいろ（後ほど） ▶ 補完値を埋め込むことによってできる、M組の擬似的な完全 データに対して解析を⾏い、推定値とその分散を求める ▶ , , 1,2, … , ▶ 15 多重補完法のアルゴリズム② M組の解析結果をRubinの併合公式によって統合 ▶ の推定量 ▶ ˆ ▶ 分散の推定量 ˆ ( ˆ ) 1 V IM M IM 1 M M ˆ h 1 h Vˆ(ˆh ) (1 M 1 ) h1 M h 1 完全データの 推定量の分散 M ( ˆh ˆI M )( ˆh ˆI M )T M 1 ⽋測値の予測の不確実性によって⽣じる 付加的なばらつきを表す項 16 8 検定 ▶ 検定タイプの検定統計量 ▶ ▶ H0: 0のもとで、 に従う ▶ 1 1 ▶ 1 ▶ は以下の⾃由度を持つ 分布に近似的 ∑ 1 Rubin (1987), Little and Rubin (2001) 17 信頼区間 ▶ 近似的な95%信頼区間（5%⽔準の検定の裏返し） ▶ 0.975 ▶ 0.975 は、⾃由度 の 分布の97.5パーセント点 Rubin (1987), Little and Rubin (2001) 18 9 補完回数 の設定 初期の教科書では、補完回数 は3~5回で⼗分であるとされ てきた（例えば、Rubin (1987)） ▶ もともと多重補完法が提案された1970~80年代では、⼗分な性 能を持つ計算機がなく、 を⼤きくしたもとでの計算は、現 実問題として困難だという背景もあった ▶ を⼤きくとるほど、信頼区間・P値の近似精度は⾼くなる ▶ ⼩さすぎると、近似精度が不⼗分である可能性も ▶ 最近の⽂献では、正確な推定・検定を⾏うために、 100〜1000回のオーダーにとることを勧めているものも多い ▶ Carpenter and Kenward (2013), Royston and White (2011) 19 多重補完法の理論的妥当性 妥当な補完値が⽤いられていさえすれば、ここまでの推定・ 検定の⽅法で、妥当な結果が得られる ▶ 妥当な補完値とは？ ▶ ⽋測したデータの背景にある確率分布（真の構造）から ⽣成されるデータ（いわゆる乱数） ▶ 1点としての「正確な値」は予測できないが、観測されたデー タから、⽋測したデータが「どのような分布に従って得られ るはずのものであったか」を推定することはできる ▶ その分布からの値を、複数シミュレーションして、その「分 布の情報」を補完値として組み込む（というイメージ） ▶ 20 10 代表的な補完値の⽣成⽅法 回帰モデルによる⽅法（連続変数，2値変数，計数変数） ▶ 予測平均マッチング（連続変数） ▶ マルコフ連鎖モンテカルロ法（MCMC; SASなどでは連続変数 のみ） ▶ 連鎖⽅程式による⽅法（連続変数，2値変数，計数変数） ▶ より⼀般的な解説は、Carpenter and Kenward (2013) など をご参照ください ▶ 21 回帰モデルによる⽅法 ▶ ⽋測した変数を結果変数として、観測されているデータで、 その分布を説明する回帰モデルを作る wt CD8 HIV CD8 prior CD4 Karn CD4 推定された回帰式に、推定された誤差分散を上乗せした乱数 を⽣成させ、これを補完値に⽤いるという⽅法 ▶ 2値変数にはロジスティック回帰，計数変数にはポアソン回帰 で、同様の補完値の⽣成が可能 ▶ 22 11 予測平均マッチング 回帰モデルによる⽅法で推定された回帰式と誤差分散には誤 差が伴う（誤差の分布が正規分布から外れることも） ▶ Plausibleでない値が⽣成されることも当然ある ▶ よりPlausibleな値に近づけるために、推定された回帰式から 予測される「予測平均」に近い観測値が得られている他の対 象者（例えば、近い順に5⼈）のデータから、補完値をランダ ムに選びとる（マッチングさせる）という⽅法 ▶ Hot-dec Imputationといわれる補完⽅法 ▶ シミュレーションなどによる経験的な評価では、相対的に良 い性能を持つ⽅法であることが知られている ▶ 23 マルコフ連鎖モンテカルロ法（MCMC） 多重補完法は、実はベイズ統計学の枠組みで、理論的に正当 化される⽅法である ▶ 補完値が「観測データが得られたもとでの事後予測分布」か ら⽣成されるとき、Rubinの併合公式で妥当な推定・検定を構 成することができることが⽰されている ▶ Proper Imputationといわれる補完⽅法 ▶ MCMCで「観測データが得られたもとでの事後予測分布」から の補完値を直接的に⽣成することができる ▶ ただし、アルゴリズムはかなり複雑なので、SASなどでは多変 量正規分布が仮定できるデータのみにしか対応していない ▶ 24 12 連鎖⽅程式による⽅法（MICE） ① 回帰モデルによる⽅法などでは、⽋測を起こす変数が1種類の みであれば、他の観測されている変数を説明変数にして、⽋ 測変数の分布を推定することができる ▶ しかし、⼀般的に、⽋測を起こす変数が1種類のみという性質 のよい状況は、疫学の調査系の研究ではほとんどなく、複数 の変数に散在的に⽋測が起こることが多い ▶ この場合、「⽋測変数の予測のための回帰モデル」の説明変 数が⽋測することになり、⽋測値の予測のためのモデルでも、 また⽋測に悩まされることになってしまう？？ ▶ 25 複数の変数に⽋測がある設定 (Example) X1 X2 X3 X4 X5 0 NA 1.129 0.049 1.084 1 0.694 NA 1.018 -1.240 NA -0.761 1.229 0.922 -0.343 0 -0.809 -1.464 1.089 NA NA NA -1.527 -1.459 1.084 1 -0.243 -1.488 NA -1.132 … … … … … 26 13 連鎖⽅程式による⽅法（MICE） ② Fully Conditionally Specified (FCS) の仮定 ▶ , , … , という変数の組は、すべての変数が、 他の 1 個の変数によって、お互いの分布を完全に 説明することができるという仮定 ▶ の分布は、 , , … , で完全に説明できる ▶ の分布は、 , , … , で完全に説明できる ▶ … ▶ 27 連鎖⽅程式による⽅法（MICE） ③ FCSの仮定のもとで、 , , … , のそれぞれの変数について の補完値を順繰りに（連鎖的に）⽣成していく ▶ についての補完値を⽣成する場合 ▶ , ,…, の⽋測値には、1時点前の補完値を⼊れておき、 その擬似的な完全データに対して、 の予測モデルを構築 する ▶ についての補完値を1組⽣成し、これをCurrentの値とし て更新する ▶ 28 14 Cycle for X1 X2 X3 X4 X5 0 0.694 1.129 0.049 1.084 1 0.694 -1.527 1.018 -1.240 NA -0.761 1.229 0.922 -0.343 0 -0.809 -1.464 1.089 -1.240 NA -0.809 -1.527 -1.459 1.084 1 -0.243 -1.488 0.049 -1.132 … … … … … の予測モデルの 構築 29 （同様の⼿順で） Cycle for X1 X2 X3 X4 X5 0 NA 1.129 0.049 1.084 1 0.694 -1.527 1.018 -1.240 1 -0.761 1.229 0.922 -0.343 0 -0.809 -1.464 1.089 -1.240 0 NA -1.527 -1.459 1.084 1 -0.243 -1.488 0.049 -1.132 … … … … … の予測モデルの構築 30 15 連鎖⽅程式による⽅法（MICE） ④ 以上の連鎖的なアルゴリズムを , , … , に順繰りに繰り 返していき、M組の補完値の組を作成 ▶ Multiple Imputation by Chained Equation (MICE) ▶ 経験的に良好な性能を持つ⽅法であることも知られてきてお り、標準的なソフトウェアにも実装されてきている ▶ SAS PROC MI: fcs statement ▶ R, S-PLUS library: mice ▶ STATA module: MICE ▶ van Buuren and Groothuis-Oudshoorn (2011) 31 Illustration: ACTG 175試験 ▶ 共分散分析（線形回帰分析） trt CD8 wt CD8 HIV prior Karn CD4 CD4 : 96±5週時点のCD4 count, trt: treatment, wt: weight, HIV: HIV symptom, prior: prior antiretroviral therapy Karn: Karnofsky score, CD8 , CD4 : Baseline時点でのCD8, CD4 count 96±5週時点のCD4 countが4割弱の対象者に⽋測している ▶ 多重補完法による解析を⾏う ▶ 32 16 Example: SAS PROC MI proc mi data=actg175 seed=95231 nimpute= 200 out=actg175_im1; class symptom str2; monotone regpmm(cd496=wtkg symptom str2 karnof offtrt cd80 cd40 cd820 cd420 cd80Q cd40Q cd820Q cd420Q/details); var wtkg symptom str2 karnof offtrt cd80 cd40 cd820 cd420 cd80Q cd40Q cd820Q cd420Q cd496; run; /* 補完値の⽣成（予測平均マッチング法） */ proc reg data=actg175_im1 outest=outreg covout noprint; model cd496=treat wtkg symptom str2 karnof cd80 cd40 cd80Q cd40Q; by _imputation_; run; /* 補完後のデータセット（M組）の解析；共分散分析 */ proc mianalyze data=outreg; modeleffects Intercept treat wtkg symptom str2 karnof cd80 cd40 cd80Q cd40Q; run; /* M組の解析結果の統合 */ 33 Example: SAS Output ① 34 17 Example: SAS Output ② （つづき） 35 Example: R library mice library(mice) predmx1 <- diag(0, ncol(actg175)) predmx1[21, c(3, 7, 14, 16, 18, 19, 20, 23, 24, 28, 29, 30, 31)] <- 1 # 補完モデルの説明変数の指定（⾏列形式） imp1 <- rep(“”, ncol(actg175)); imp1[21] <- “pmm” # 補完⽅法の指定（予測平均マッチング） mice1 <- mice(actg175, m=200, method=imp1, predictorMatrix=predmx1, seed=34871) # 補完値の⽣成（予測平均マッチング） complete(mice1, 25) # 25番⽬の補完後のデータセット（完全データ）を表⽰ fit1 <- with(mice1, lm(cd496~treat+wtkg+symptom+str2+karnof+cd80+cd80Q+cd40+cd40Q)) # 補完後のデータセット（M組）の解析；共分散分析 pool1 <- pool(fit1) round(summary(pool1),3) # M組の解析結果の統合と結果の表⽰ 36 18 Example: R Output > round(summary(pool1),3) est se (Intercept) -219.834 69.586 treat 55.951 8.122 wtkg 0.436 0.299 symptom -20.569 9.772 str2 -30.050 7.605 karnof 1.731 0.648 cd80 -0.057 0.021 cd80Q 0.000 0.000 cd40 1.240 0.147 cd40Q -0.001 0.000 t -3.159 6.889 1.459 -2.105 -3.951 2.673 -2.707 1.011 8.436 -2.932 df Pr(>|t|) lo 95 hi 95 nmis fmi lambda 848.394 0.002 -356.415 -83.253 NA 0.315 0.313 1261.439 0.000 40.017 71.886 0 0.203 0.201 714.959 0.145 -0.151 1.023 0 0.364 0.363 1037.365 0.036 -39.744 -1.394 0 0.258 0.257 956.156 0.000 -44.974 -15.126 0 0.281 0.280 858.123 0.008 0.460 3.002 0 0.312 0.310 1112.018 0.007 -0.098 -0.016 0 0.239 0.237 1138.374 0.312 0.000 0.000 0 0.232 0.231 448.928 0.000 0.951 1.529 0 0.507 0.504 388.514 0.004 -0.001 0.000 0 0.553 0.551 37 ACTG 175の解析結果① CD4の平均値の差の推定結果 推定値 SE 95%信頼区間 ANCOVA† 64.54 9.33 46.25, 82.83 Paird t-test† 67.14 9.23 49.05, 85.23 † Complete-Case Analysis Davidian et al. (2005) 38 19 ACTG 175の解析結果② 多重補完法による平均値の差の推定結果（ 200） 推定値 SE 95%信頼区間 回帰モデル 56.81 8.18 40.78, 72.83 予測平均マッチング 55.95 8.22 39.84, 72.07 MCMC 55.01 8.21 38.92, 71.10 39 補完値の⽣成⽅法の妥当性 多重補完法の妥当性は、補完値の⽣成⽅法の妥当性に依存す る ▶ 補完値の⽣成⽅法の違いは、理論的な仮定の違い ▶ 補完値の⽣成⽅法は、ここで紹介した以外にも多く存在する が、理論的な仮定が同等のものであれば、得られる補完値も 類似したものとなる ▶ 最終的な推定・検定の結果は、補完値のモデルの仮定の妥当 性に依存するため、⼗分な吟味と感度解析を⾏うことが重要 ▶ 40 20 参考⽂献 ▶ ▶ ▶ ▶ ▶ Carpenter, J., and Kenward, M. G. (2013). Multiple Imputation and Its Application. Chichester: Wiley. Davidian, M., Tsiatis, A. A., and Leon, S. (2005). Semiparametric estimation of treatment effect in a pretest-posttest study with missing data. Statistical Science 20: 261-301. Hammer, S. M., Katzenstein, D. A., Hughes, M. D., et al. (1996). A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. AIDS Clinical Trials Group Study 175 Study Team. New England Journal of Medicine 335, 1081-1090. Little, R. J., D'Agostino, R., Cohen, M. L., et al. (2012). The prevention and treatment of missing data in clinical trials. New England Journal of Medicine 367, 1355-1360. Little, R. J. A., and Rubin, D. B. (2001). Statistical Analysis with Missing Data. New York: John Wiley and Sons. 41 ▶ ▶ ▶ Royston, P., and White, I. R. (2011). Multiple Imputation by Chained Equations (MICE): Implementation in Stata. Journal of Statistical Software 45, Issue 4. Rubin, D. B. (1987). Multiple Imputation for Nonresponse in Surveys. New York: John Wiley. van Buuren, S., and Groothuis-Oudshoorn, K. (2011). mice: Multivariate Imputation by Chained Equations in R. Journal of Statistical Software 45, Issue 3. 42 21
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