「1型糖尿病の起源」

「１型糖尿病の起源」
今年最後のテーマ抄読会は,1 型糖尿病はどうして始まるのか？という疑問の解明に関し,これまでの定説と
最近報告された疾患感受性 MHC と抗原ペプチド register に関する論文をまとめてみました。
引用文献: GI Bell et al. Diabetes. 1984; 33(2):176-83, Pugliese et al. Nature Genetics 1997; 15:293-297,
Moriyama H et al PNAS 2003; 100.18:10376-81, Noso S et al Diabetes 2010; 59:2579-87, Wegmann DR
et al. Eur J Immunol 1994;24:1853-7, Wong FS et al. Nat Med 1999;5:1026-31, Abiru N et al. J
Autoimmun 2000;14:231-7, Nakayama M et al. Nature 2005;435:220-3, Lovitch SB et al. Immunol Rev
2005;207:293-313, Mohan JF et al. Nat Immunol 2010;11:350-4/ J Exp Med 2011;208:2375-83,
1 型糖尿病のはじまりの過程では,これまで,①胸腺でのインスリン発現低下が,自己反応性 T
細胞のネガティブセレクションからの逸脱を促進し,疾患感受性を亢進すること,②インスリン
の B 鎖 9∼23 番目のアミノ酸ペプチド（B:9-23 ペプチド）が,NOD マウスの膵島浸潤 CD4＋/CD8＋
T 細胞の主要抗原であり,この B:9-23 ペプチドこそが,1 型糖尿病のはじまりに必須な
primary epitope であることが,Eisenbarth らの研究で証明されてきました。しかし,B:9-23 ペプチドを
認識する自己反応性Ｔ細胞が,どうやって胸腺でのネガティブセレクションから逃れ,さらに,膵
島局所で活性化されるのかは解決されない謎でした．近年, Emil R. Unanue らは,NOD マウス膵島に浸潤する複数の CD4+T 細胞クローン株を樹立し,
その中に,インスリンそのものに反応する type A T 細胞株だけでなく,インスリンそのものには
反応しないが,B:9-23 ペプチドのみに反応する type B T 細胞株の存在を同定し,type B T 細胞の
みが病原性を有することを見出しました．NOD の MHC(ヒトの HLA に相当) class II である I-Ag7
は,ペプチドを提示する溝構造に特異性を持ち, register と呼ばれる複数の結合様式を有します
が,type A T 細胞は,高親和性 register；B:13-21 を,type B T 細胞は,低親和性の register; B:12-20 を認識していました．これらの結果より、彼らは,胸腺では,インスリンそのものを抗原
として B:13-21 のみが提示され,認
Peripheral Tissue
Thymus
ß cell
mTEC
識する type A T 細胞は,ネガティブ
Pro-insulin
セレクションにより排除されます
が,type B T 細胞は,ネガティブセレ
Secretory
granule
Insulin protein
Conventional
Peptide
クションから逃れることが可能であ
る．一方,膵島局所のβ細胞では,イ
islet-APC
Non-conventional
Peptide
I-Ag7
B:13-21
High affinity
register
Type A
T cell
“Type A” T cell depleted
by Apoptosis
ンスリン分泌顆粒内に大量の抗原が
存在し,インスリン精製の過程で,分
Type B
T cell
“Type B” T cell escapes
negative selection
B:12-20
low affinity
register
解,切断が行われる結果,膵島 APC 上
に偶発的に , 低親和性 register B:12-20 が提示されてしまい,不幸に
Activation of “Type B” T cell
leading to autoimmune
T cell response
も、type B T 細胞が,活性化される
のではないかと、考えました。他の
研究室でも,I-Ag7 と低親和性 register,病原性Ｔ細胞について報告が相次ぎ,この仮説は、自己
免疫疾患の起源のメカニズムの一つとして,注目されるようになってきました。(文責：阿比留)

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