A02 計画オートファジーの生理・病態＜分担＞わぐり　さとし和栗　聡福島県立医科大学　医学部　解剖・組織学講座　教授 Web page: http://www.fmu.ac.jp/home/anatomy2/ 研究概要　本研究課題では選択的オートファジーに関連する様々な遺伝子改変マウスの解析を展開するが、その中で私達は主に病理形態学的解析を担当する。オートファジー経路が破綻すると異常オルガネラや凝集体が細胞内に蓄積し、様々な病態を呈するが、ここに細胞内ストレス適応反応（Nrf2-keap1 経路）が深く関連することが分かってきた。オートファゴソームや凝集体の多くは数百ナノメーターから数ミクロン程度の細胞内構造であり、オートファジーの基質選択性、凝集体形成、そしてシグナル発信が行われるその「現場」や「位置関係」を捉えるためには、光学顕微鏡・電子顕微鏡レベルの最先端形態解析が必須である。さらにオートファジー異常がもたらす病理形態変化の抽出作業も必要不可欠である。本研究では、遺伝子変異マウス・細胞株における各種オートファジーマーカー（LC3, Atg16L 等）や基質・凝集体マーカー（p62, Nbr1, ubiquitin 等）の局在検出法・定量法を開発し、解析に応用するとともに、オルガネラの 3 次元構造解析も含めた病理形態解析を推進する。本分担研究により、選択的オートファジーが関与する病態生理機能の解明と新規治療法の糸口発見に貢献する。代表論文　1.Uemura T, Yamamoto M, Kametaka A, Sou YS, Yabashi A, Yamada A, Annoh H, Kametaka S, Komatsu M, Waguri S: A cluster of thin tubular structures mediates transformation of the endoplasmic reticulum to autophagic isolation membrane. Mol Cell Biol 34:1695-1706 (2014) 2.Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M: Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. Mol Cell 51:618-31 (2013) 3.Sou YS, Waguri S, Iwata JI, Ueno T, Fujimura T, Hara T, Sawada N, Yamada A, Mizushima N, Uchiyama Y, Kominami E, Tanaka K, Komatsu M: The Atg8 Conjugation System is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice. Mol Biol Cell 19:4762-4775 (2008) キーワード　autophagosome lysosome phagophore ubiquitin p62 selective autophagy cancer neurodegenerative disease electron microscopy pathomorphological analysis