7
昭 和51年11月(1976年)
肥満 の糖 及 び脂質代謝 に及 ぼ す影 響
に 関 す るin
vitroの
研究
説 田
武*,大
井 恵 子**,小
西 尾 和 子**,山
In
Vitro
and
Study
Lipid
Takeshi
on
the
Effect
of
田文 子**,
本 晶 子**
Obesity
on
Carbohydrate
Metabolism
Setsuda,
M. D., Keiko
Ohi,
Masako
Fumiko
Oda, Kazuko
Nishio
and
Yamamoto.
1)
肥 満 の 主 原 因 は カ ロ リー の 過 剰 摂 取 で あ る と いわ れ
て い る が,カ
ロ リー摂 取 とエ ネ ル ギ ー 消費 の バ ラ ンス
は,視
床 下 部 の食 餌 摂 取 調 節 中 枢(満
枢)の
調 節 に よ って 営 まれ て い る。 前 老 の破 壊 は著 し
2)
腹 中 枢 と空 腹 中
3)
(午 前8時
か ら午 後8時
ま で)に
ク レア製 粉 末 飼 料CE-2と
GT投
した 飼 育 室 で,日
与 マ ウス の 約30%が
中 毒 死 し,残
2」
(Sigma社)を
先 きに 吾 々は,視 床 下 部 の 腹 側 内側 隆 起 に あ る満 腹 中
吸 湿 性 が 強 くて分 解 され や す い の でGTを
枢 を 選 択 的 に 破 壊 す るGoldthioglucose(GT)を
ザ ー で 十 分 磨 砕 し た 後,ゴ
して 肥 満 を 起 こさせ た マ ウス で は,肝
ライ ド(TG)と
投与
臓 の トリグ リセ
総 コ レス テ ロ ・
一ル 及 び 血 清 のPre一 β
リポ蛋 白 の 増 加 を認 め,ま
た 組 織 学 的 に は 膵 ラ氏 島 の
りの約30%
に肥 満 が 発 症 す る こ と を 予 想 して マ ウス215匹
い 多 食 と肥 満 を,ま た 後 者 の 破 壊 は る い痩 を 惹 起 す る。
4)
重g当
投 与 し た 。 GTは50°oの
り1mgのGTを
た 。GT投
本
水 を 自由 に与 えて 飼 育 した 。
金 を 含=有し,
ホ モジナイ
z)
マ 油 に 懸 濁 し,中
毒 量 の体
マ ウ ス の 腹 腔 内 に1回
与 後7,13,17週
にGT
投与 し
目に そ れ ぞ れ 数 匹 の マ ウ ス
を 予 め16時 間 絶 食 さ せ た 後,軽
く エ ー テ ル 麻 酔 して 開
β細 胞 の 増 殖 とa細 胞 の増 殖 傾 向及 び 副 腎 皮 質 機 能 の
腹 し,肝
充 進 を示 唆 す る所 見 を 得 た こ とを 報 告 した 。
副 睾 丸 脂 肪 組 織(副 睾 脂)を 捌 出 し た 。 捌 出 し た 肝 臓 と
今 回 は 同 じ くGT投
与 に よ り肥 満 を 起 こさ せ た マ ウ
静 詠 ら採 血,致
死 せ し め,肝,膵
臓,副
腎,
副 睾 脂 を 直 ち に 氷 冷 し た 生 食 水 中 に 漬 け てincubation
ス に つ い て,肥 満 発 症 の経 過 を 追 って 肝 臓 及 び 脂 肪 組
実 験 に供 した 。 別 出 した 各 臓 器 につ い て組 織 学 的 及 び
織 の糖 及 び 脂 質 代 謝 の変 化 をin
組 織 化 学 的 検 索 を 行 つ た 。 な お,日
的 で,91ucoseを
時 的 に 各 組 織 のglucose
らび に グ リ コー ゲ ン,TG,
NEFA量
追 究す る 目
加 え た メ ジ ウ ム中 に 両 組 織 片 を 入 れ
てincubateし,経
のTG,
vitroで
NEFA量
uptakeな
及 び メ ジ ウ ム中
を 測 定 す る と同時 に,肝 臓,膵 臓,副
雪 印 ・ミタ ー を35°o添
加 した も の を 高 脂 肪
食 と し,こ
れ を 粉 末 飼 料CE-2と
一 週 毎 に交 互 に マ ウ
ス55匹
に 投 与 し,7,13,17週
1。Incubationの
といわ れ て い るの で,吾
れ ぞ れ55∼60mgの
スに つ い て も同 様 の検 索 を 行 な った 。
実験材料 及び 実験方 法
体 重15g前
2。C)と
後 のdd系
雄 マ ウス を 一 定 の温 度(23±
湿 度(40土10%)に
*栄 養 生 理 病 理 研 究 室
,**昭
調 節 し,照 明 時 間 を 一 定
和50年 度 本 学 卒 業 生 。
目 に 各 数 匹 ず つ を 剖 検 し,
上 記 と同様 の実 験 を行 な った 。
腎 の組 織 学 的 検 索 及 び 血 清 イ ン シ ュ リ ン値 の測 定 を も
2」
行 な った 。 な お,高 脂 肪 食 の 摂取 に よ り肥 満 が 起 こ る
々は 高脂 肪 食 で 飼 育 した マ ウ
本 ク レ ア製 粉 末 飼
料CE-2に
実施方 法
予 め 氷 冷 した 生 食 水 中 に 漬 した 肝 臓 と副 睾 脂 か らそ
薄 片 を 切 り 出 し,数
て 肝 臓 が500土20mg,副
睾 脂 が300±20
匹分 を 併 せ
mgと
うに し て イ ンキ ュ ベ ー シ ョ ン ・メ ジ ウ ム3mlを
た20ml三
角 コ ル ベ ン 中 に 入 れ,イ
用 い て37。Cで
毎 分90回
90分 間incubateし,
の 各 組 織 の91ucose
なるよ
入 れ
ンキ ュベ ー タ ーを
の 速 さ で 振 盈 し な が ら30,60,
incubation前
uptakeとTG,
と30,60,90分
NEFA或
後
いは グ
-8-
食物学会誌・第3
1号
リコーゲン量及びメジウム中の TGと NEFA量を測
出変法により TGを比色定量 L，また NEFAの定量
定した。 g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eは i
n
c
u
b
a
t
eした後のメジウ
は抽出液1.0mlを用いて D
ole法により NEFAを抽
ム中の g
l
u
c
o
s
e残量を測定して求め，組織 g当りの mg
出し，これに N2 ガスを注入，混和しながら一喧 NaOH
1
0
0
で滴定した。
で表した。インキュベーション・メジウムは Krebs-
R
i
n
g
e
r
B
i
c
a
r
b
o
n
a
t
e (KRB) b
u
f
f
e
r (PH8
.9
) を氷冷
測定値は何れも組織 g当りの mg或いは μMで表し
混合ガスを 2分間通じて
しながら 0295%，C0
2 5%
た
。
pH7
.
4に調整した後， 1
5m M g
l
u
c
o
s
eと 5 %牛血清
て Somogyi-Nelson法により比色定量 L，また肝臓の
アルブミンを加えたものを用いた。 KRBb
u
f
f
e
r の組
グリコーゲンは肝臓約 300mgに熱アルカリを加えて
成は， 0
.
1
5M KC14%
， 0
.
1
1M C
a
C
l
z3%
，
液化した後，
0
.
1
5
4M
メジウム中の g
l
u
c
o
s
eはメジウム 0
.
5mlを用い
エタノールを加えて沈殿，
分離の後，
， b
i
c
a
r
b
o
n
a
t
eb
u
f
f
e
r(
0
.
0
5M Na2C0
MgS0
3:
4 1%
2N-HClにて加水分解し， 0.5N-NaOHで中和した後，
0
.
1MNaHC0
9
) 21%に 0
.
1
5
4MNaCl を加え
3=1:
Somogyi-Nelson法で糖量として測定し，肝臓 g当り
て100%としたものである。なお，メジウムの g
l
u
c
o
s
e
の mgで表した。
濃度を諸家の報告を参考にして 5 m Mと 15mMとし，
3
. 組織学的検査法
肝切片を i
n
c
u
b
a
t
e して g
l
u
c
o
s
euptake及び TG と
易Ij出した肝臓，醇臓，副腎，副事脂を 10%9
=1性フォ
15mM
ルマリン液で固定しパラフイン包埋の後，各組織の
の 方 が 優 れ て い る こ と を 知 っ た の で ， 以 後 15mM
HE染色を行なった。肝臓のグリコーゲンはカルノア
l
u
c
o
s
e3mg)をインキ
g
l
u
c
o
s
e(メジウム 1ml当り g
液で再固定した後， PAS染色を行ない，また肝臓と副
F
i
g
.1 はインキ
腎の脂肪染色には凍結切片(副腎のみはゼラチン包埋
グリコーゲンを測定して比較検討した結果，
ュベーションに用いることにした。
の後に作成〉についてズダン E染色を行なった。醇ラ
ζ
ニ
ミ
ζ二二~
ζ二
三込
↓
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lji;lrj
~工ご〉
寸7
~己主主LJE
5
0
0
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g(
I
i
v
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r
)
時 (
a
d
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et
i
s
s
u
e
)
3
0
0
r
氏島の α一及び β 細胞の染色には，それぞれ G
r
i
m
e
l
i
u
s
染色及び a
l
d
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h
y
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f
u
c
h
s
i
n
t
r
i
c
h
r
o
m
e 染色を行なっ
7
こ
。
実験成績
1
.体重増加曲線 (
F
i
g
.2
)
GT投与後肥満を来たしたマウス 2
5匹 (GT肥満群)
7
0
C
o
n
t
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o
lm
i
c
e
G
T
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l K.R.B.b
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，
NEFA andTGr
e
l
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s
e
Glycogen，TCand
NEFA c
o
n
t
e
n
t
s
Fig. 1
. lncubation procedureof the liver or
epididymal adiposetissue
ノノ/ぷ二エアー
230lι
ュベーションの実施方法の概要を示す。
2
. 化学的測定法
肝臓及び副皐脂の約 200mgを 3.8mlのクロロホル
1
0
2:1
) 混液中に入れ，氷冷しながら
ム・メタノール (
ホモジナイズ L，ろ液によ容の蒸溜水を加えて水洗，
5
3，0
0
0r
，1
0
分間遠沈して下層を分離し得られた下層に
ついて同様に水洗と遠沈を行なった後，その下層を脂
質抽出液と L，その 0
.
1mlを用いて VanHandel]
l1
。
3
5
7
1
0
1
3
1
5 1
7
w
'
e
e
k
s
F
i
g
.2
. Changesi
nbodyweighti
ne
a
c
h group
o
fmice
-9-
昭和5
1年 1
1月 (1976
年)
1週日頃か
ず，軽い糖尿 (0.1-0.25%)をみた。高脂肪食で飼
3週目以後は著増を示した。 G T投
育したマウス 23匹(高脂食群〉では， 4週目頃から体
では， GT投与後体重が一時減少したが，
ら次第に増加し，
与後著しい体重の増加と糖尿を認めたマウス 4匹 (GT
重が対照群マウスを多少上回る程度の増加を示した。
肥満糖尿群)では，肥満期には殆んど体重の増加を見
Table1 に各群マウスの週別の平均体重を示す。
Table 1
. Averagebodyweightandaveragewetweighto
ft
h
el
i
v
e
randepididymala
d
i
p
o
s
e
t
i
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¥
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r
o
l mice
-o
b
e
s
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GT
GT
-o
b
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g
ロl
1
y
1
c
c
e
o
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H
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1
5
.7
0.7
回
v
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E
1
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目
g
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h
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d
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g
Y
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E
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g
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配
w
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A
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1
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a
9
6
d0
ft
h
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didym.
配
y weight
t
ol
b
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o
O
d
。
7
22.6
1
.6
0.15
0.7
1
3
.1
31
1
.3
0.50
1
7
36.6
1
.3
o
.78
1
.6
2.1
7
26.9
2
.
1
0.47
1
.7
1
3
36.2
3.0
0.83
2.3
1
7
48.6
1
.8
2.34
4.8
17-A
69.0
3.25
4
.7
17-B
62.2
2.95
4
.7
17-C
63.5
3.33
5.2
17-D
72.0
2.6
4.66
6.6
7
21
.8
1
.5
0.21
1
.0
1
3
3
0
.7
1
.5
o
.75
2.4
1
7
3
9
.7
1
.9
0.83
2.1
2
. 剖検時所見
肝臓は外観上各群マウスの聞に差がないが， GT肥
満糖尿群マウスの肝臓は弾力性に乏しくて崩れやすく，
白斑を認めた。副宰脂は肥満過程前期では発育が極め
性にみられる。高脂食群マウスでは，肝臓のグリコー
ゲン沈着は対照群マウスと大差がない。
HE染色を施した副皐脂の脂肪細胞について長径と
短径をミクロメーターを用いて測定した結果，対照群
て貧弱であるが，以後増加して肥満期には腹腔内を覆
マウスの平均 72x34μ に比べて， G T肥満群マウスの
う程度に著増した。腹腔内脂肪組織も同様に著増した。
肥満期では平均 72x42μ で増大の傾向を，
副宰脂の平均湿重量は， GT肥満群及び GT肥満糖尿
肥満糖尿群マウスでは平均 118x67μ で著しい肥大を
群マウスで特に増加が著明で，その比体重(体重に対
認めた。高脂食群マウスではむしろ小さく，平均 49x
する%)も肥満の進行に伴って増大した。各群マウス
2
8
μ であった。 GT肥満群マウスでは肥満の進行に伴
の週別の肝臓及び副皐脂の平均湿重量ならびに副宰脂
って醇ラ氏島の増加と肥大及び β 細胞の増殖傾向がみ
の比体重(%)を Table1 に示す。
られ， GT肥満糖尿群マウスでは更にこれらの傾向が
3
. 組織学的所見
顕著である。ラ氏島の大きさ (μ)を短径×長径で表す
また GT
肝小葉の脂肪沈着は G T肥満群マウスでは肥満の
と，対照群マウス及ひ、高脂食群マウスでは，それぞれ
進行に伴って著明となり，特に GT肥満糖尿群マウ
平均 1
1
6
.6x1
5
6
.3
μ及び1
1
6
.4x1
8
5
.5
μ であるのに
スでは脂肪沈着が著しく，び漫1
生である。高脂肪食群
9
3
.5x2
9
9
.5
μ で著明
対し，肥満過程後期では平均 1
マウスでは肝臓の脂肪沈着は著明でない。肝臓のグリ
な肥大を示す。肥満過程後期及び GT肥満糖尿群マウ
コーゲンは対照群マウスでは幼若なものに著しく多い
スでは，醇ラ氏島の α細胞の増殖傾向がみられた。副
が，発育が進むにつれて著減し， GT肥満群マウスで
腎皮質の幅は，
は肥満の各時期ともに少ないが， G T肥満糖尿群マウ
2
8
9
μ，また G T肥満糖尿群マウスでは平均 3
5
6
μで
，
スではむしろグリコーゲン頼粒が多く，肝小葉にび漫
いずれも対照群マウスの値(平均2
3
6
μ〉に比べて大き
GT肥満群マウスの肥満期では平均
-10-
食物学会誌・第3
1号
L、。高脂食群マウスではむしろ低値(平均2
0
6
μ〕であ
4
. 肝臓及び副畢指の incubation成績
った。副腎皮質のズダン頼粒は，肥満過程ではび漫性
(
A
) 肝臓の
に沈着するが，肥満期では頼粒の沈着にムラがみられ
i
n
c
u
b
a
t
i
o
n 成績
Table2は対照群マウスについて週別に測定した肝
臓のグリコーゲン， TG，NEFA量及び i
n
c
u
b
a
t
i
o
n3
0
た
。
Table2
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l
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(Wg)(1264107616171486113811633167511629150021312580l104914991528
Glycogen (μg/g)!2159.1315.4925.6456717.0205.13022￨
一 一 一
1
4
0
0
.03
4
6
.53
3
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.2
22
2
.3
5
1 O
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6
TG (mgjg)
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.
1
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.
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.
6
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.
Mjg)
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.
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.
6
11
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5
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[ 1
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.
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4 1
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分後の g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eを示す。肝臓のグリコーゲン
Fig.4 は i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後の肝臓のグリコーゲン， TG，
は，幼若マウスの方が成熟マウスに比べて遥かに多い
NEFA量及び g
l
u
c
o
s
euptake の時間的変動を示す。
が
， g
l
u
c
o
s
e uptake は成熟マウスの方が大きく， か
i
n
c
u
b
a
t
i
o
n 後は肥満の各時期ともに肝臓のグリコー
つ TGと NEFAも著しく多い。 Fig.3は i
n
c
u
b
a
t
i
o
n
ゲンが急激に減少し，
後の肝臓のグリコーゲン， TG，NEFA量及び g
l
u
c
o
s
e
昇の傾向を示す。 TGは i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後，肥満過程の
n
c
u
b
a
t
i
o
n後，肝臓の
u
p
t
a
k
e の時間的変動を示す。 i
前期では経時的に著減するが，肥満過程の後期と肥満
g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e は経時的に上
グリコーゲンは各週ともに急速に著減し， TGは幼若
期では一時的に著増し，肥満期ではメジウム中に TG
マウスでは減少を，また成熟マウス(特に 1
3
週目〉で
の微量放出を認めた。 NEFAは i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後，肥満
g
l
u
c
o
s
euptake は各週とも類似の経
過程の後期では変動がみられず，また肥満期で、は減少
は著増するが，
時的変動を示。 1
7週目のマウスではメジウム中に TG
の傾向を示すが，肥満過程の前期では経時的に増加の
の少量放出 (
0
.64mgjg) を認めた。 NEFAは各週と
傾向を示し，
もに類似の経時的変動のパターンを示し，いずれもメ
時期に比べて多かった。
かつメジウム中の NEFA放出量は他の
ジウム中に NEFA の少量放出 (
0
.
1
6
'
"
'
'
0
.
7
5
μMjg)
GT投与後 1
7週目の GT肥満糖尿群マウス 4匹の体
を認めた。なお， i
n
c
u
b
a
t
i
o
n中に肝切片からメジウム
重は， GT肥満群マウスに比べて遥かに大きく，マウ
中に放出される g
l
u
c
o
s
e量が g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eに影響
ス A が 69g，Bが 6
2
.
2g，Cが 67g，Dが 72gであっ
することを予想して g
l
u
c
o
s
e の代りに Naa
c
e
t
a
t
eを
n
c
u
b
a
t
i
o
n
た。各マウスの肝臓の TG，NEFA量及び i
用いて i
n
c
u
b
a
t
i
o
n を行なった結果，肝切片ーから放
3
0
分後の g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eを Table2に示す。 g
l
u
c
o
s
e
出される g
l
u
c
o
s
eが経時的に増加するが，肝切片の
u
p
t
a
k
e は 4匹とも対照群マウスに比べて大きく，特
g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e に比べると微量であり，
にそのうちの 2匹は GT肥満群マウスよりも遥かに
また TG合
成に関する限りでは 1
5m MNaa
c
e
t
a
t
e と 15mM
g
l
u
c
o
s
eが略々同じ代謝能力を有することを知った。
GT肥満群マウスについて，肥満の各時期別に測定
高値を示した。 TGはいずれも著明に多いが， NEFA
は反対に著しく少ない傾向を示した。
F
i
g
. 5は i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後の肝臓の TG，NEFA量及
した肝臓のグリコーゲン， TG，NEFA 量及び i
n
c
u
-
び g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e の経時的変動を示す。
i
n
c
u
b
a
t
i
o
n
b
a
t
i
o
n3
0分後の g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eを Table2 に示す。
後
， g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eは 2匹(マウス A，B) では著変
l
u
c
o
s
e
肥満の各時期ともに対照群マウスに比べて g
なく，他の 2匹(マウス C，D) では著減の傾向を示
u
p
t
a
k
eが大きいが，肝臓のグリコーゲン量は著しく
す
。 TGは 2匹(マウスA， B) では減少の傾向を，
少ない。肥満過程の前， 後期ともに TGが著増して
他の 2匹(マウス C，D) では増加の傾向を示し，特
NEFAが著減するが， 肥満期では TG，NEFA とも
にマウス D ではメジウム中に TG の大量放出(1.8
1
に対照群マウスに比べて軽度の増加を示すにすぎない。
mgjg) を認めた。 NEFA は各マウスともに一時的に
-11-
昭和5
1年 1
1月 (
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年
〉
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-12-
食物学会誌・第3
1号
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-14-
食物学会誌・第3
1号
増加した後に減少の傾向を示したが，
及びグリコーゲン量には大差がないが， TGは各週と
メジウム中の
NEFA 放出量(最高 2.38~0.72μMJg) はむしろ GT
もに著しく低値で， NEFAも少ない傾向がみられる。
肥満群マウスの放出量〔最高 0
.
4
5
μMJg) よりも多か
i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後は，肝臓の g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e及びグリコ
っ7
こ
。
ーゲン，
TG，NEFA量はいずれも対照群マウスに近
似の経時的変動を示した。
高脂食群マウスでは結局，肥満が発症しなかったが，
但) 副皐脂の i
n
c
u
b
a
t
i
o
n 成績
NEFA量
各週別に測定した肝臓のグリコーゲン， TG，
n
c
u
b
a
t
i
o
n3
0
分後の g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eを Table2
及び i
Table3 は対照群マウスについて各週別に測定した
に示す。対照群マウスに比べて肝臓の g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e
副宰脂の TG，NEFA量及び i
n
c
u
b
a
t
i
o
n3
0分 後 の
Table3
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l
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c
o
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.
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s
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e を示す。 g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e は幼若マウ
スの方が成熟マウスよりも大きいが， TG と NEFA
GT投与後 1
7
週日の GT肥満糖尿群マウス 4匹の副
皐脂の TG，NEFA量及び i
n
c
u
b
a
t
i
o
n3
0分後の g
l
u
-
は幼若マウスよりも成熟マウスの方が著しく多い。メ
c
o
s
eu
p
t
a
k
e を Table3 に示す。対照群マウスに比
ジ ウ ム 中 の 阻FA放出量は幼若マウスの方が著しく
l
u
c
o
s
euptakeは概して高値で， GT肥満群マ
べて g
多い。(最高 1
0
.7
2
μMJg) F
i
g
.6は i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後
ウスに比べても 4匹中 3匹が高値を示す。 TGは著増
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eの
の副皐脂の TG と NEFA量及び g
するものと減少するものが相半ばし，
経時的変動を示す。幼若マウスでは g
l
u
c
o
s
euptake
の傾向を示し，
の減少と TG及び NEFAの増加傾向を示し，メジウ
かった。反対にメジウム中には NEFA の放出が著し
ム中に多量の NEFA放出を認めるが， 成熟マウス，
2
.
5
μMJg)
く多い傾向がみられた。(最高 1
特に 1
3
週目のマウスでは TG と NEFAの減少傾向を
は i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後の副宰脂の TG と NEFA量 及 び
認めるの GT肥満マウスについて肥満の時期別に測定
g
l
u
c
o
s
euptake の経時的変動を示す。 i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後
，
n
c
u
b
a
t
i
o
n3
0分
した副宰脂の TG と NEFA量及び i
g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eは増加の傾向を，
NEFAは著減
とくに 2匹では NEFA を証明できな
F
i
g
.8
また TGは減少の
後の g
l
u
c
o
s
euptake を Table3 に示す。対照群マ
傾向を示す。 NEFA は 9
0分後に著しい一時的増加を
ウスに比べて g
l
u
c
o
s
euptakeは肥満過程の前期が低
示した 1匹(マウス D) を除き，経時的変動が少ない
ま た TGは 肥 満 過 程
が，メジウム中には NEFA 放出の増加或いは増加傾
値である以外は大差がなく，
の後期が低値である他は何れも軽度の増加を示す。
向を認めた。
NEFAは各時期，特に肥満過程の後期と肥満期では著
高脂食群マウスの各週別に測定した副皐脂の TG，
i
g
.7は i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後の副宰脂の
しい減少を示す。 F
NEFA量及び i
n
c
u
b
a
t
i
o
n3
0分 後 の g
l
u
c
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s
eu
p
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a
k
e
TGと NEFA量及び g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eの経時的変動を
を T
able3 に示す。対照、群マウスに比べて g
l
u
c
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s
e
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eは増加の
示す。肥満の各時期ともに g
u
p
t
a
k
eには大差がないが， TGと NEFAは著しく少
傾向を，また TGは著明な一時的或いは持続的増加
ない傾向がある。
n
c
u
b
a
t
i
o
n後，肥満過程の前期で
を示す。 NEFA は i
t
a
k
e と NEFAは何れも対照群マウスに近似の経時的
は漸減の傾向を，また肥満過程の後期と肥満期では漸
変動を示すが， TGは各週ともに経時的に著増する傾
増の傾向を示し，肥満過程ではメジウム中に多量の
向を認めた。
NEFA放出を認めた
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n後
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食物学会誌・第3
1号
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-17-
昭和5
1年 1
1月 (1976
年
〉
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6
DBAC
一
O
1
0
2
-18-
食物学会誌・第 3
1号
5
.考 察
肝臓を g
l
u
c
o
s
eを加えたメジウム中で i
n
c
u
b
a
t
eす
GT投与により肥満を発症した dd系雄マウスを肥
ると，肝臓の TGは経時的に肥満過程の後期と肥満期
満過程の前，後期及び肥満期に分げて，それぞれ肝臓
では著増の傾向を示すが，肥満過程の前期では反対に
と副宰脂を i
nv
i
t
r
oで i
n
c
u
b
a
t
eL，g
l
u
c
o
s
euptake
者減の傾向を示し
及び TG，NEFA， グリコーゲン量ならびにメジウム
出される。従って，この時期には恐らく TGの合成の
中の TG，NEFA放出量を生化学的に測定し，
みならず，
同時
メジウム中に多量の NEFAが放
分解も充進しており，
生成された NEFA
に各臓器の組織学的検索を行ない，興味ある 2， 3の
が発育に必要なエネルギー源として各組織で盛んに利
知見を得たので，それらを中心に考察する。
用されるものと思われる c
対照群マウスの肝臓では，成熟マウス(13及び 1
7
週
さて，肝臓に摂取された g
l
u
c
o
s
eは解糖経路を経て
目〉の方が幼若マウス(7週 目 〉 に 比 べ て g
l
u
c
o
s
e
分解され， a
c
e
t
y
lcoA をへて究局的には TCAcy
c
1
e
uptakeならびに TG及び NEFAが何れも著しく高値
に入り，酸化されてエネルギーに転換されるが，過剰
である。体重 15g前後の未熟なマウスの肝臓ではグ
に摂取された g
l
u
c
o
s
eは肝臓や脂肪組織で NEFAや
リコーゲンが著しく多いが， 7週目以後は著しく減少
TGの合成に，或いは又肝臓や筋肉でグリコーゲンの
する。 g
l
u
c
o
s
eを加えたメジウム中で肝臓を i
n
c
u
b
a
t
e
合成に利用される。然し肝臓のグリコーゲン量には
すると，経時的に TGは幼若マウスでは減少するが，
一定の限度があり，またグリコーゲンの代謝，すなわ
成熟マウスでは著明な増加を示す。以上より，未熟な
ち合成と分解が速やかなために， TG合成が活発な肥
マウスの肝臓では脂質代謝が貧弱で，主に糖質がエネ
満マウスの肝臓ではグリコーゲンが TGの合成に利用
ノレギー源として利用されるが，発育に伴い肝臓では
される結果，グリコーゲンが著減することが考えられ
g
l
u
c
o
s
eからの TG合成が盛んとなり，脂質代謝も活
る。肝臓で合成された TGはリポ蛋白として血中に動
発化するものと思われる。一方，副宰脂では， g
l
u
c
o
s
e
員され，主に脂肪組織に運ばれるものと思われるが，
uptake は幼若マウス(とくに 7週目〉の方が成熟マ
GT肥満マウスの肝臓を i
nv
i
t
r
oで i
n
c
u
b
a
t
e した際
ウスに比べて大きいが， TG と NEFAは成熟マウス
には，肝臓の TGは一時的に著増するが，メジウム中
3
週目〕の方が著しく多い。 g
l
u
c
o
s
eを加え
(とくに 1
の TGの放出は僅かであった。
n
c
u
b
a
t
e した場合， 成熟マ
たメジウム中で副皐脂を i
一方，肥満を起こしつつある幼若マウス (7週日〉
ウスでは TGと NEFAの経時的変動が少ないが，幼
の副皐脂では，対照群マウスに比べて g
l
u
c
o
s
euptake
若マウスでは TGの増加傾向と NEFAの一時的増加
は低値で， TG と NEFA は多いが，
及びメジウム中の NEFAの 著 明 な 放 出 が 認 め ら れ
NEFA放出が少ない。更に 1
3，1
7週と肥満が進むに
る。従って，発育の盛んな幼若マウスの副皐脂では，
つれて副皐脂の TGが漸次著増するが，
g
l
u
c
o
s
eの摂取が大きく， g
l
u
c
o
s
eからの TGと NEFA
対に減少する。肥満マウスでは対照群マウスに比べて
メジウム中の
NEFAは反
同時に NEFAの
副皐脂の重量 (
T
t
a
b
l
e1
)が著増し， 7，1
3，1
7週日に
放出も活発で，末梢組織で NEFAがエネルギー源に
はそれぞれ対照群マウスの約 3倍
， 1
.6倍
， 3倍に増
利用されるものと考えられる。それ故に，この時期で
加するので，副皐脂全体で合成される TG及びメジウ
は脂肪組織の TGが少なく，脂肪組織の発育も貧弱で
ム中に放出される NEFA は著しく増加するものと考
ある。しかし，マウスの発育が進むにつれて，副皐脂
えられる。 g
l
u
c
o
s
eを加えたメジウム中で副皐脂を
の脂質合成が活発となり， TG と NEFAが著増する。
i
n
c
u
b
a
t
eすると，経時的に g
l
u
c
o
s
euptakeは肥満の
GT肥満群マウスでは肝臓の g
l
u
c
o
s
euptake は
，
各時期ともに増加し， TGも各時期，特に肥満期では
肥満の各時期，特に肥満過程の後期と肥満期において
著明な増加傾向を示す。以上のことから，肥満過程及
の合成が盛んであると思われるが，
高値を示し，同時に TGも著増するが，グリコーゲン
l
u
c
o
s
e からの
び肥満期，特に肥満期の副皐脂では g
は各時期とも減少し，特に肥満過程の前期では減少が
TGの合成が活発であるが，同時に TGの分解によっ
NEFAは肥満過程で著減し，肥満期では増
て生成された NEFAが盛んに血中に放出され，末梢
著しい。
加する。肥満群マウスの肝重量 (
Table1
) は 7，1
3，
1
7週目にそれぞれ対照群マウスに比べて約1.3
，2
.
3，
組織でエネルギー源に利用されるものと推察される。
肥満が特に著明で糖尿を伴った GT肥満糖尿群マウ
1
.4倍に増加するので，肝臓全体におけるグリコーゲ
ス (4匹〉では肝臓の g
l
u
c
o
s
euptake と TGは何れ
ンの減少と TGの増加は著しく増大するものと思われ
も GT肥満群マウスに比べて著しく高値であるが，反
る
。
対に NEFAは少ない。 g
l
u
c
o
s
eを加えたメジウム中
-19-
昭和5
1年 1
1月 (1976
年
〉
で肝臓を i
n
c
u
b
a
t
eすると， TGが増加の傾向を示し，
の増加傾向及び副腎皮質の肥大とズダン頼粒の増加傾
メジウム中に大量の TGの放出を認めたものが 2匹
向がみられ，グ、ルカゴンや糖質コルチコイドの分泌允
)あった。
(マウス C，D
メジウム中には全例が著明
副皐脂では g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eが高値で，
一方，
進が示唆された。即ち， GT肥満糖尿群マウスではイ
ンシェリ γ分泌が充進すると同時に，グルカゴン分泌
な NEFAの放出を示した。
TG
も充進しており，両ホルモ γ が肝臓及び副皐脂の TG
は肝臓と同じく，著増するものと減少するものが相半
合成と分解に関係しているものと思われる。 GT肥満
ばし，又 NEFAは著減する傾向を示し，
群マウス及び GT肥満糖尿群マウスでは，血中インシ
メジウム
中に NEFAの多量が放出される傾向がみられた o
ュリンの増加により肝臓及び副宰脂では g
l
u
c
o
s
eから
g
l
u
c
o
s
eを加えたメジウム中で高J
I宰脂を i
n
c
u
h
a
t
eす
の TG或いは NEFAわ合成が促進すると考えられる
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eの増加傾向と TGの減少傾向が
ると， g
が
， 体内のエネノレギ一代謝の動的平衡 (homeodyna
みられるが， NEFAの経時的変動は少ない。
m
i
c
s
)を維持する上には当然，インシュリシと括抗的
以上よ
り
， GT肥満糖尿群マウスの肝臓と副宰脂では，
TG
に働くグルカゴンや糖質コルチコイドなどの糖新生作
合成が著しく充進するが，同時に TGの分解によって
用を持ったホルモンの分泌が充進して TGの分解を促
生成された NEFAが盛んに末柏、え放出されるものと
進することが推定される。
思われる。
結局は肥満が起こらなかった高脂食群マウスでは，
なお，肝臓を i
n
c
u
b
a
t
e した際， g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eが
肝臓及び副皐脂の g
l
u
c
o
s
euptake或いはグリコゲー
著しい経時的減少を示したマウス (2匹)では，後述す
ン量は対照群マウスと大差がないが， TGと NEFAは
る如く，肝臓の糖新生と関連して肝臓からの g
l
u
c
o
s
e
いずれも著しく低値である。 g
l
u
c
o
s
eを加えたメジウ
の放出が増加し，その結果 g
l
u
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s
eu
p
t
a
k
eの見掛上
ム中で i
n
c
u
h
a
t
e した場合，肝臓では g
l
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p
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a
k
e
の低下を来たしたのではなかろうかと考えられる。又，
と TGが，また副宰脂で、は g
l
u
c
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s
eu
p
t
a
k
eと NEFA
GT肥満糖尿群マウスでは，肝臓及び扇J
I皐脂の重量が
がそれぞれ対照群マウスと似た経時的変動を示したが，
対照群マウスの数倍にも増大するので，肝臓及び副皐
副皐脂では TGの著増傾向を認めた。高脂肪食は比較
脂で合成される TGと放出される NEFA量は実資的
的少量の摂取でも満腹感を与えるので，高脂肪食の長
には著しく増大するものと思われる。
期飼育では， GT肥満群マウスにみられたような多食
GT肥満糖尿群マウスの捧臓では，
きさの増大，
ラ氏島の数と大
β 細胞の増殖のみならず，
α細胞の増殖
傾向が，又副腎皮質では幅の増大とズダン頼粒の増加
{頃向がみられたことから，インシュリン，クツしカゴン
は起こらず，むしろ栄養障害を来たし，その結果肥満
が起きなかったものと忠われる。
6
.結 論
肥満の発症が糖及び脂質代謝に及ぼす影響を知る目
及び糖質コルチコイドの分泌充進が推察される。事実，
的で， G
o
l
d
t
h
i
o
g
l
u
c
o
s
e を投与して肥満を起こさせた
GT肥満糖尿群マウスの 1例では，血清インシュリン
dd系雄マウスを肥満過程の前， 後期及び肥満期に分
値が対照群マウスの値 (
5
0
'
"
'
'
6
0
μ
U
/
m
l
) に比べて極め
けて，
て高い値 (233μU/ml) を示した。自中インシュリン
g
l
u
c
o
s
e を加えたメジウム中で i
n
c
u
h
a
t
eし
， 経時的
の増加が肝臓の g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e と直接関係がないと
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
e及び TG，NEFA或し、は
に各組織の g
しても，
肝臓で TG或いは NEFAが g
l
u
c
o
s
sから
それぞれ肝臓及び副皐脂(白色脂肪組織)を
グリコーゲン量ならびにメジウム中の TG，NEFA量
合成されるのを促進することが考えられる。又， GT
を生化学的に測定するとともに肝臓，醇臓，副腎の組
肥満糖尿群マウスの糖尿の出現は，拝ラ氏島の所見か
織学的検査を行ない，また高脂肪ー食で、飼育したマウス
ら明らかのように糖尿病に依るものではなく，多食に
についても同様の検索を行なった結果，次の成績を得
よる過血糖の他に，高インシュリン血症に拾抗して糖
f
こ
新生作用のあるグルカゴンや糖質コルチコイドの分泌
(
1
) 対照群マウス
O
幼若マウスの肝臓で、は成熟マウ
が允進する結果，体内では蛋白質或いはアミノ酸に由
l
u
c
o
s
e
スに比べてグリコーゲンが著しく多いが， g
来する糖新生 (Gl
u
c
o
n
e
o
g
e
n
e
s
i
s
)の機序が存在するた
u
p
t
a
k
eは小さく， TGと NEFAが著しく少ない。
めと考えられる。その証拠として，組織学的に肝臓の
i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後，肝臓の g
l
u
c
o
s
euptakeは成熟マウス
グリコーゲ γ頼粒が対照群マウス或いは GT肥満群マ
と差がないが， TGが成熟マウスでは著増の傾向を示
ウスでは少ないが， GT肥満糖尿群マウスではむしろ
すのに対して減少の傾向を示す。メジウム中の NEFA
反対に増加の傾向がみられ，かつ又醇ラ氏島の α細胞
放出は両者とも少量である。また，幼若マウスの副皐
食物学会誌・第3
1号
- 20脂では，成熟マウスに比べて g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eが大き
く少ないが， GT肥満糖尿群マウスでは増加の傾向を
いが， TG と NEFAが著しく少ない。 i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後
，
認めた。従って， GT肥満糖尿群マウスの糖尿の出現
副宰脂の TGと NEFAが成熟マウスでは減少傾向を
には，グルカゴンや糖質コルチコイドの分泌充進によ
示すのに対して増加の傾向を示し，かつ成熟マウスに
る糖新生が関与するものと思われる。
比べてメジウム中の NEFA放出が著しく多い。
(
5
) 高脂食群マウス
(
2
) GT肥満群マウス
拘らず，肥満が起こらなかった。肝臓では TGと NE-
肥満過程の前，後期及び肥
高脂肪食による長期飼育にも
満期のマウスの肝臓では，何れも対照群マウスに比べ
FAが少なく，副皐脂でも TG と NEFAが著減の傾
l
u
c
o
配 u
p
t
a
k
eが
てグリコーゲンが著しく少ないが， g
n
c
u
b
a
t
i
o
n後は TGの著増傾向を認め
向を示し，また i
大きく， TGが著しく増加する。 NEFAは肥満過程で
た。従って，高脂食群マウスでは，多食が起こらず，
は著しく少ないが，肥満期では増加する。 i
n
c
u
b
a
t
i
o
n
むしろ栄養障害の結果，肥満が起こらなかったものと
後，肥満過程の前期では TGの著減傾向を，また肥満
思われる。
過程の後期と肥満期では TGの著増傾向を認め，前期
本研究の概要は第4
9回日本内分泌学会総会(昭和5
1
ではメジウム中の NEFA放出が多い。 また，肥満の
年 4月，東京〉において口演発表した。
各時期ともに副皐脂では，対照群マウスに比べて TG
謝辞:本研究に協力を賜った京大病理学教室の岡本英
が増加して NEFAが 著 滅 す る 傾 向 が み ら れ る 。
二先生ならびに京都専売病院検査科の玉田妙子氏に
i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後
，
厚く感謝する。
肥満の各時期ともに g
l
u
c
o
配 u
p
t
a
k
e
と TGの増加傾向を示し，また NEFA の経時的変動
参考文献
が少ないが，肥満過程ではメジウム中の NEFA放出
が多い。従って，肥満の進行に伴い，肝臓と副宰脂で
は TGの合成と分解が活発となり， TGの蓄積と NE-
FAの血中動員が著しく促進するものと思われる。
(
3
) GT肥満糖尿群マウス
著しし、肥満と糖尿を伴
った GT肥満糖尿群マウスの肝臓では，対照群マウス
に比べて g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eが大きく，
TGも多いが，
NEFAは少ない。 i
n
c
u
b
a
t
i
o
n後，肝臓の TGは増加
傾向と減少傾向が相半ばし，
NEFAは減少傾向を示
すが，メジウム中の NEFA放出が多い。 また，副皐
脂では，概して g
l
u
c
o
s
eu
p
t
a
k
eが大きく，
TGは著
増するものと減少するものが相半ばし， NEFAは 著
減の傾向を示すが，
メジウム中の NEFA放出が多い
1.森本靖彦:病態生化学
1，646-682 (
19
6
8
) 朝倉
書庖(東京〉
2
. 内藤周卒:代謝および酵素 1
，9
6-102(
1
9
7
1
)中
山書応(東京〉
3
. 嶋 津 孝 ， 公 文 明 : 臨 床 科 学1
1，848-858
(
1
9
7
5
)
4
. 説田 武，他:京都女子大学食物学会誌 3
0，
5-14(
19
7
5
)
sm
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d
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ld
i
c
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y1
4
3
3(
19
7
2
)
5
. Stedman'
W
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i
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m
s& WilkinsC
o
.(
B
a
l
t
i
m
o
r
e
)
6
. 日本化学会化学便覧基礎編
n，1318 (1966)丸善
書庖(京都〉
n
c
u
b
a
t
i
o
n後 ， 副 皐 脂 の g
l
u
c
o
s
e
傾向がみられる。 i
7
. 岡 博，他:1
8回日本糖尿病学会総会;糖尿病
u
p
t
a
k
eが増加し， TGが減少傾向を示すが， NEFA
1
8(補冊) 2
8(
1
9
7
5
)
8
. 浅野喬，他:全上;糖尿病 1
8
(補冊)
2
1(
19
7
5
)
9
. 竹内三郎，他:全上;全上 2
2(
1
9
7
5
)
の経時的変動は少ない。従って， GT肥満糖尿群マウ
スの肝臓と副皐脂では， TGの合成が活発であると同
時に， NEFAの血中動員も促進するものと思われる。
(
4
) 組織学的所見
肥満の進行に伴い，肝臓の脂肪
1
0
. 川出真坂:臨床化学分析置， 40-56(
1
9
6
6
)東京
化学同人(東京〉
沈着及び副皐脂の脂肪蓄積が著明となり，特に GT肥
1
1.春日誠次:全上， 1
0
6
ー 1
1
2(
19
6
6
)全上
満糖尿群マウスの副宰脂では，著しい脂肪細胞の肥大
1
2
. 金井泉，他:臨床検査法提要班， 4
7
4
9
(
1
9
4
1
)
を認めた。これにはインシュリン分泌の充進が関与す
るものと考えられる。
GT肥満群マウス，とくに GT肥満糖尿群マウスの
金原書庖(東京〉
1
3
. 細谷憲政:栄養学実験 57-59(
1
9
7
0
)朝倉書庖
(東京)
醇臓ではインシュリンのみならず，グルカゴンの分泌
1
4
. Ha
r
o
l
dA，Harper:ハーパ一生化学 2
53-289
充進を，また副腎皮質で、は糖質コルチコイドの分泌充
(
1
9
7
5
)丸善書盾〈京都〉
1
5
. 山村雄一:病気と代謝 88-97(
1
9
7
5
)世界保健
進を示唆する組織学的所見が得られた。また， GT肥
満群マウスの肥満期では，肝臓のグリコーゲンが著し
通信社(大阪〉
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