近年、自閉症など神経疾患のモデルマウスにおいて、臨界期に異常が見られることが報告され始めています。臨界期に、体験・経験に見合った神経回路を作ることが、脳の発達に大きな影響を与えることが分かります。臨界期のメカニズムを明らかにするために、主に視覚系をモデルに研究を行っています。 ① 子どもの脳に臨界期が現れ、大人の脳に現れない仕組みマウスを暗所で飼育し視覚経験を妨げると、視覚の臨界期が遅れることが知られています。臨界期は、脳が適度な経験を受け取ったのちに開始され、そのために、個々の異なった経験量をはかる「秤」が脳内に存在することが推測されます。これまでに、Otx2 ホメオ蛋白質が、経験量をはかる「秤」として働くことが分かってきました。Otx2 は、経験に依存して大脳視覚野の Palvarbumin 細胞（PV-cell）に蓄積され、機能分子(PV, Kv3.1, GABAARα1, GAD65)を誘導して PV-cell を成熟させます（図 A）。Otx2 の発現を外部から操作すると、臨界期の開始時期を人為的に制御できることから、経験に依存して蓄積された「分子秤」Otx2 が、PV-cell を成熟させ、臨界期を開始させると考えられます（図 B）。さらに、Otx2 ホメオ蛋白質の働きを調べるうちに、Otx2 は臨界期の開始だけでなく、臨界期の終息にも関与することが推測されはじめました。Otx2 は、臨界期から大人まで、PV-cell に蓄積され続けます。大人になるにつれ、成熟した PV-cell の周辺に細胞外基質（PNN）が形成されることが知られており、豊富な細胞外基質が、臨界期を妨げることが示唆されています。Otx2 は細胞外基質の構築を促進することが示されてきています。すなわち、Otx2 は臨界期を開始させると同時に、臨界期を終わらせるためのタイマーの役割をしている可能性があります。 ② ホメオ蛋白質が個々の体験・経験に応じて脳を移動する仕組み面白いことに、Otx2 蛋白質は視覚野の PV-cell に検出されますが、Otx2 mRNA は視覚野にはなく、主に視覚経路（網膜、外側膝状体）に観察されます（図 A）。両眼を除いたマウスや、暗所飼育されたマウスでは、PV-cell の Otx2 蛋白質が著しく減少します。さらに、標識した Otx2 蛋白質を網膜に注入すると、標識 Otx2 は視覚経路を通り視覚野の PV-cell に運ばれます。すなわち、 Otx2 ホメオ蛋白質は、経験に依存して細胞間を移動し、視覚野の PV-cell に運ばれると考えられます。胎生期の研究から、ホメオ蛋白質は DNA 結合部位（homeodomain）を持ち、転写因子として働くことが良く知られています。一方で、 homeodomain は細胞間を移動するための配列（penetratin）を含んでいること、また、ホメオ蛋白質は転写だけでなく翻訳を調節する可能性があることが示唆されています（図 C）。ホメオ蛋白質が移動するメカニズム、特に、ホメオ蛋白質の移動がシナプス結合を介するのか、シナプスの形成や形態にどのような影響を与えるのか、を明らかにしていきます。 Otx2 のみならず、生後の脳に発現するホメオ蛋白質は多々あり、細胞の分化・発達を制御することで脳の様々な部位の臨界期に関わることが期待されます。ホメオ蛋白質の新しい働きを手がかりに、臨界期の仕組みを解明することを目指します。