やま氏名学位論文題目山だ田ひで英と登 Effects of -1018G>A Polymorphism of HRH2 (rs2607474) on the Severity of Gastric Mucosal Atrophy （胃粘膜萎縮の程度に対する HRH2 -1018G>A (rs2607474) 遺伝子多型の影響）学位論文内容の要旨研究目的ヒスタミンは H 2 受容体に作用し胃酸分泌を亢進させる一方で， Helicobacter pylori(HP)感染による胃粘膜の炎症や組織損傷を増悪させる。したがって，HRH2 プロモーターのエンハンサー領域に位置するrs2067474 遺伝子多型は，H2 受容体の発現調節を介して胃粘膜萎縮の程度に影響する可能性がある。そこで，本研究では，rs2067474 遺伝子多型と組織学的な胃粘膜萎縮とその指標であるペプシノーゲン(PG)Ⅰ/Ⅱ比との関連を検討した。実験方法腫瘍性病変や消化性潰瘍を有さない 398 人を対象に上部消化管内視鏡検査を施行し，うち 366 例では前庭部粘膜より生検組織を得た。生検標本の一部は 10％の緩衝ホルマリンで固定，パラフィンに包埋し，他は-80℃で凍結保存した。HP 感染は，血清学的検査，組織学的検査，尿素呼気試験のうち，1 項目が陽性であれば，陽性とした。生検標本または血液から分離した DNA を用い，PCR-SSCP 法で遺伝子型を決定した。組織学的評価は，改訂シドニーシステムに基づき，非萎縮群（非 SA：萎縮スコア≤ 1 かつ化生スコアは=0）と萎縮群（SA：萎縮スコア≥ 2 または化生スコア≥ 1）に分類した。胃粘膜萎縮の程度に応じて減少するペプシノーゲン(PG)Ⅰ/Ⅱ比を血清学的マーカーとして使用した。アレル数はフィッシャーの正確確立検定により比較した。遺伝子型と胃粘膜萎縮との関連性は，ロジステック回帰分析によりオッズ比と 95%信頼区間を算出し評価した。非萎縮群と萎縮群の PGⅠ/Ⅱ比はマンホイットニーU 検定で比較した。年齢と PGⅠ/Ⅱ比との関係は ANOVA により評価した。有意水準 p <0.05 を有意とした。実験成績被験者398人のうち，rs2067474遺伝子型はGGが306人，GAが88人，AAが4人であり，ハーディ·ワインベルグ平衡を満たしていた（P =0.77）。SA群の男性比，HP陽性率は，非SA群よりも有意に高値であった。rs2067474遺伝子型の分布は，非SA群ではGGが194人，GAが63 人， AA が 3 人だったのに対し， SA 群では GG が 89 人， GA が 17 人， AA が 0 人であった。 rs2067474のマイナーアレル頻度は，SA群で8.02％，非SA群で13.3％であり（P=0.057）， GG型の頻度は，SA群で高値の傾向を認めた（p=0.055）。 - 1 - 年齢，性別，HP感染の有無を調整したロジスティック回帰分析では，GGでは胃粘膜萎縮のリスクが有意に増加していた(OR,2.03;95%CI,1.03-4.01)。 HP陰性者では遺伝子型分布の有意な偏差が認められなかったのに対し，HP陽性者ではGGでは胃粘膜萎縮のリスクが増加していた(OR,2.32;95%CI,1.12-4.81)。また，GGでは60才以上でも胃粘膜萎縮のリスクが増加していた(OR,2.63;95%CI,1.15-6.00)。PG Ⅰ/Ⅱ比は，Aアレル保有者のHP陰性者とHP 陽性者では有意差は認めなかったが，GGではHP陽性者はHP陰性者よりも有意に低値であった。また，Aアレル保有者では年齢とPGⅠ/Ⅱ比に有意な相関がなかったのに対し，GGでは血清PG Ⅰ/Ⅱ比は加齢に伴い有意な減少を認めた。総括および結論 rs2067474GGホモ接合体ではヒスタミンH 2 作用がより強く発現する結果，胃粘膜萎縮が高度に進展する可能性が示唆された。 - 2 -