Lipid Journal テーマ 監 修 small, dense LDL 昭和大学医学部内科学講座 糖尿病・代謝・内分泌内科学部門 教授 平野 勉 先生 Q1 ? small, dense LDL とは何ですか？ A1 LDL は比重1.019～1.063g/ml の幅広いリポ蛋白の集合であり、粒子サイズの 異なる幾つかの亜分画より構成されています。このうち粒子サイズが小さく、比 重の重い LDL を小型高密度 LDL（英語では small, dense LDL（sd LDL） ）と言 います。 Austin、Krauss らは電気泳動を用いて LDL の平均粒子直径を測定し、直径25.5nm 以下 の sd LDL を主に有する症例をパターン B、正常の LDL 粒子サイズを有する症例をパターン A と命名しました。そして、パターン B における冠動脈疾患（CHD）の発症頻度は、パター ン A に比べて３倍も高率であったことを見出しています。 現在までに sd LDL は LDL 以上に CHD と関連していることが数多く報告されています。sd LDL は、CHD の最大の危険因子である LDL よりも動脈硬化惹起性が強いことから、 「超悪玉 コレステロール」というニックネームがあります。 Large 粒子サイズ Small Light 比 重 Heavy Chylomicron VLDL LDL Large, buoyant LDL 図１．リポ蛋白の粒子サイズと比重 Small, dense LDL HDL Q2 ? small, dense LDL はどのような構造ですか？ A2 LDL の主要構造蛋白はアポ B であり、LDL1粒子につき１分子存在します。 一方、small, dense LDL（sd LDL）の構造上の特徴はコレステロール含有量の 減少です。粒子径を規定する脂質のコレステロールが少ないため小さく、また１ 分子のアポ B に対してコレステロールが相対的に減少していることから比重も重 くなります。 sd LDL は、粒子直径が25.5nm 以下、比重が1.044～1.063g/ml と定義されています。 小型高密度 LDL 普通サイズの LDL （small, dense LDL） コレステロール アポ B 平均粒子直径 25.5nm 以下 比重 1.044−1.063g/ml コレステロール アポ B 平均粒子直径 25.5nm 以上 比重 1.019−1.044g/ml 図２．small, dense LDL の構造 ［お問い合わせ先（資料請求先）］ 学術営業推進部 東京都中央区日本橋室町二丁目1番1号 TEL 03-6214-3231（代表） FAX 03-6214-3241 1306W Lipid Journal テーマ 監 修 small, dense LDL 昭和大学医学部内科学講座 糖尿病・代謝・内分泌内科学部門 教授 平野 勉 先生 Q3 ? small, dense LDL の生成機序について教えて下さい。 A3 small, dense LDL（sd LDL）がいかにして生成されるかには諸説ありますが、 LDL サイズを規定する最も強力な因子はトリグリセリド（TG）濃度であり、高 TG 血症では一般的に LDL は小型化することが分かっています（図１） 。 Packard らは、血中で VLDL が LDL に変換される際に２つの代謝速度の異なる プールを想定し、高 TG 血症では大型の VLDL（VLDL1）が血中クリアランスの遅いプール で異化され、sd LDL が産生されることを示しています（図２） 。 また、TG に富む大型の VLDL1はインスリン抵抗性があると増加し、小型の VLDL2はイン スリンの影響を受けないとされています。VLDL1は sd LDL の前駆体であることから、イン スリン抵抗性があると sd LDL が優先的に生成されることになります。 さらにインスリン抵抗性存在下では、肝性 TG リパーゼ（HTGL）は増加傾向を示します。 HTGL は TG リッチな LDL を水解して脂質成分に乏しい LDL を生成するため、その活性上昇 もまた、sd LDL の増加を引き起こします。 このほか、高 TG 血症下では VLDL の TG が HDL に転送され、TG リッチとなった HDL が LDL に TG を渡して、LDL からコレステロールを引き抜くため、LDL のコレステロールが減 少して sd LDL が生成されるとする説もあります。 LDL 直径 （Å） Hirano T, et al: Atherosclerosis 141: 77-85, 1998 280 270 正常インスリン感受性 LPL VLDL2 260 VLDL レムナント LPL LPL 250 small, dense LDL IDL HTGL IDL 240 HTGL LDL 230 Large VLDL (VLDL1) インスリン抵抗性 ｒ＝-0.766 ｐ＜0.0001 0 100 200 300 400 血清トリグリセリド（mg/dl） 図１．LDL サイズとトリグリセリドとの関係 LDL (TG-rich) 500 HTGL small, dense LDL 図２．インスリン抵抗性と small, dense LDL の関係 Q4 ? small, dense LDL はなぜ動脈硬化惹起性が強いのでしょうか？ A4 small, dense LDL（sd LDL）は、LDL を異化する LDL レセプターに対する親 和性が低下しており、血中滞在時間の長いことが知られています。一般的に正常 サイズの LDL の血中滞在時間は２日、sd LDL のそれは５日と言われています。 このため、sd LDLは血管壁と接触する機会が多いと言えますが、それ自身が小 型であることと相まって血管壁に侵入しやすく、 酸化変性というストレスにさらされやすいと いう側面を有しています。 さらにこの酸化ストレスに対して、正常サイズの LDL はビタミン E やユビキノール10とい った抗酸化物質によって保護されていますが、sd LDL は抗酸化物質に乏しく酸化変性を受け やすいという特徴も有しています。 以上のことから、sd LDL はアテローム性動脈硬化の主因である酸化 LDL の良き原料と考え られています。 血管内皮 正常サイズの LDL 肝 LDL 受容体へ small, dense LDL ② 血管内皮 ③ 血中滞在時間２日 ① 血中滞在時間５日 酸化 マクロファージ 泡沫細胞 酸化 LDL ①LDL 受容体への結合能が低下し、血中に滞留しやすい。 ②小型なので、血管内皮下への侵入が容易。 ③抗酸化物質に乏しいため酸化されやすい。 small, dense LDL は酸化 LDL のよき材料 図３．small, dense LDL の動脈硬化惹起性 ［お問い合わせ先（資料請求先）］ 学術営業推進部 東京都中央区日本橋室町二丁目1番1号 TEL 03-6214-3231（代表） FAX 03-6214-3241 1306W Lipid Journal テーマ 監 修 small, dense LDL 昭和大学医学部内科学講座 糖尿病・代謝・内分泌内科学部門 教授 平野 勉 先生 Q5 ? small, dense LDLと疾患・病態との関係について教えて下さい。 A5 small, dense LDL（sd LDL）は動脈硬化惹起性が強く、特に冠動脈疾患（CHD） の強い危険因子とされています。 インスリン抵抗性を有する疾患・病態の代表である２型糖尿病やメタボリックシ ンドロームで増加します。LDL-Cはメタボリックシンドロームでは増加しないため、 sd LDL は「メタボリック LDL」とも表現できます。 遺伝的に脂質異常症をきたし、CHDを高頻度に引き起こす家族性複合型高脂血症（FCHL） では sd LDL が著明に増加します。 冠動脈疾患（CHD）との関係 図は CHD 患者が運ばれて、すぐに採血をした時のデー タです。図中のコントロール群とは健常人ではなく、後 にカテーテル検査で陰性であった人を指します。LDL-C はコントロール群と CHD 群とで差はありませんでした が、アポ B は CHD 群で有意に増加していました。アポ B はおおよその LDL 粒子数を表しますので、CHD 群で はLDL1粒子当たりのコレステロール含量が少なく、粒子 が小型化していることが考えられます。換言すれば、sd LDL の増加が示唆されています。事実、LDL サイズを調 べたところ、CHD と診断された人の４人に３人（75％） は LDL サイズが小さく、パターン B に該当しました。 ２型糖尿病との関係 一般的に糖尿病は「TG が高く、HDL-C は低い」と 言われ、LDL-C はそれほど増加しません。本データ においてもLDL-Cは若干増加する程度でした。また、 両者における LDL-C の差は２型糖尿病における sd LDL-C の増加に起因しており、正常サイズの LDL-C は増加していませんでした。 メタボリックシンドロームとの関係 “メタボリックシンドロームでは LDL-C が増加する” と言う表記がないのはなぜかと言いますと、メタボ リックシンドロームでは元々大型の LDL-C は増加せ ず、sd LDL-Cだけが増える病態であるためです。ま た、sd LDL-Cは高分子量アディポネクチンと負に相 関し、HOMA-Rとは正に相関しました。このような 様々な要素から、我々は sd LDL を“メタボリック LDL”と名付けました。LDL はメタボリックシンド ロームの影響を受けませんが、sd LDLは非常に強く その影響を受けます。 家族性複合型高脂血症（FCHL）との関係 1.0 家族性複合型高脂血症（FCHL）とは遺伝的背景によ 度 感 0.8 り TG と LDL とが共に増加する疾患であり、その特 0.6 通り、sd LDL-C は LDL サイズと比較して感度・特 徴として sd LDL の増加が挙げられます。図に示す 異度共に FCHL の診断に有用であることが分かりま した。 0.4 0.2 0.0 0.0 sd LDL-C LDL サイズ 0.2 0.4 0.6 １−特異性 0.8 1.0 図１．ROC 曲線の比較（sd LDL-C vs LDL サイズ） 平野 勉，木庭 新治：Small，dense LDL コレステロールキットによる家族性複合型高脂血症診断の評価．医学と薬学 59：421-427，2008．より引用 ［お問い合わせ先（資料請求先）］ 学術営業推進部 東京都中央区日本橋室町二丁目1番1号 TEL 03-6214-3231（代表） FAX 03-6214-3241 1306W Lipid Journal small, dense LDL テーマ 昭和大学医学部内科学講座 糖尿病・代謝・内分泌内科学部門 教授 平野 勉 先生 監 修 Q6 ? small, dense LDL の治療について教えて下さい。 A6 small, dense LDL（sd LDL）は「メタボリックLDL」とも表現されるほど生活 習慣病との関連が強く、食事や運動療法で生活習慣が改善されると低下します。生 活習慣の是正に加え、薬物療法としてはフィブラート、スタチンが有効です。 フィブラートはリポ蛋白リパーゼの合成を促進し、TG を低下させ、HDL-C を 上昇させますが、LDL を大型化して sd LDL を低下させます（図１） 。 スタチンは LDL 粒子の構成には変化を与えませんが、LDL 全体の粒子数を減少させること から、sd LDL の絶対数も減少させることが示されています（図２） 。同様にコレステロール 吸収阻害薬のエゼチミブやレジンでも低下します。 糖尿病を伴うメタボリックシンドロームではインスリン抵抗性改善薬であるピオグリタゾ ンが有効です。TG の低下、HDL-C の上昇、sd LDL の低下が認められています。 % pre 160 post 140 % 140 pre post 120 120 100 100 ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ sd-LDL lb-LDL 80 80 60 60 40 40 20 20 0 TG total-LDL sd-LDL lb-LDL 0 TG total-LDL 図１．フェノフィブラート投与（１日１回100mg を３ヵ月 図２．ピタバスタチン投与（１日１回１mgを３ヵ月間投 間投与）後におけるTG、総LDL-C、sd LDL-C、lb LDL-C 与）後における TG、総 LDL-C、sd LDL-C、lb LDL-C の変化 の変化 ＊ p＜0.01 ＊ p ＜0.01 Tokuno A，Hirano T，Hayashi T et al：The Effects of Statin and Fibrate on Lowering Small Dense LDL-Cholesterol in Hyperlipidemic Patients with Type 2 Diabetes．J Atheroscler Thromb，2007；14：128-132．より引用 ［お問い合わせ先（資料請求先）］ 学術営業推進部 東京都中央区日本橋室町二丁目1番1号 TEL 03-6214-3231（代表） FAX 03-6214-3241 1306W
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