総論4薬物動態理論

薬理学総論４
薬動学
Pharmacokinetics
平成26年10月16日（木）
１. 薬物の吸収・分布・代謝・排泄
Therapeutic
site of action
“Receptors”
bound
free
Tissue reservoirs
bound
free
分布・結合
Unwanted
Site of action
bound
free
Central
Compartment
吸収
Drug
dose
Absorption
[Free drug]
Excretion
Liberation
排泄
protein bound
drug
metabolites
代謝
Biotransformation
平成26年10月16日（木）
First-pass effect
Bioavailavility
門脈
平成26年10月16日（木）
AUC
(Area under the concentration-time curve)
血漿薬物濃度曲線下面積
(AUC)p.o.
F＝
(AUC) i.v.
平成26年10月16日（木）
薬の膜輸送機構
受動輸送
能動輸送
Na+/Cl-共輸送体
Na+/K+/2Cl-共輸送体
共輸送
単純拡散
交換輸送
Na+-Ca2+交換体
二次性能動輸送
促進拡散
一次性能動輸送
平成26年10月16日（木）
Na+,K+-ATPアーゼ
H+,K+-ATPアーゼ
Ca2+-ATPアーゼ
弱酸・弱塩基とpH
膜のバリアー
薬物名
小腸内腔
(pH 5.0)
弱酸
アスピリン
(pKa =3.5 )
[U]
弱塩基
ジアゼパム
(pKa=3.3)
[U]
= 100
[ I ] = 3162
[Total] = 3262
= 100
[I]
= 2.0
[Total] = 102.0
血漿
(pH 7.4)
[U] =
100
[ I ] = 794328
[Total] = 794428
[U] = 100
[ I ] = 0.008
[Total] = 100.008
胃内腔
(pH 1.4)
[U] = 100
[ I ] = 0.0079
[Total] = 100.0079
[U]
0.79
100.79
= 100
[ I ] = 7940.0
[Total] = 8040.0
弱酸アスピリン(pKa=3.5)と弱塩基ジアゼパム(pKa=3.3)の生体内での相対的濃度
U = unionized drug（非イオン型薬物）、I = ionized drug（イオン型薬物）
Henderson-Hasselbalchの式
弱酸の場合：pKa －pH = log (非イオン型薬物濃度／イオン型薬物濃度）
Henderson-Hasselbalch の式
H+ + A[H+] [A-]
Ka =
[ HA ]
HA
log Ka = log [H+] + log
[A-]
[ HA ]
pKa= －log Ka、pH = －log[H+]であるから
[ HA ]
pKa － pH = log
平成26年10月16日（木）
[A-]
非解離型の酸（非イオン型）
解離型の酸（イオン型）
平成26年10月16日（木）
Henderson-Hasselbalch の式
RNH+
RN + H+
[H+] [RN]
Ka =
[ RNH+]
log Ka = log
[H+]
+ log
[RN]
[ RNH+]
pKa= －log Ka、pH = －log[H+]であるから
[RNH+] 非解離型の塩基（陽イオン）
pKa － pH = log
平成26年10月16日（木）
[RN]
解離型の塩基（遊離塩基）
.
平成26年10月16日（木）
薬の排泄
平成26年10月16日（木）
薬物動態理論
平成26年10月16日（木）
投与量
薬物動態学
(吸収・分布・代謝・排泄）
血中濃度
作用部位濃度
薬力学
（受容体・薬効発現様式）
臨床効果
(薬理作用）
平成26年10月16日（木）
単回静注(bolus)後の薬の血漿濃度の時間変化
1－コンパートメントモデル
平成26年10月16日（木）
1－コンパートメントモデルによる解析
薬の血中からの減少速度
dx/dt = -kel x
(1)
kel は排泄速度定数、xは血漿中の薬物量である。時間ｔにおける血漿中の
薬物量xは投与した薬物量をM0とすると、
x = M0 exp (-kel ・ｔ)
(2)
投与した薬物が単一のコンパートメントに瞬間的に分布すると仮定し、
見かけの分布容積をVd、薬物濃度をC0とすると、M0 = C0・Vd、x = C・Vd
であるから、
血漿濃度Cは
C = (M0 /Vd)exp (-kelｔ)
(3)
対数をとると
log C = - kel /2.303・t + log C0 (4)
(4)より
kel /2.303・t = log (C0/C)
(5)
(5)式で t = t 1/2 、 C0 /C =2とすると、半減期 t1/2は
t1/2 = 0.693 / kel
平成26年10月16日（木）
(6)
平成26年10月16日（木）
持続点滴静注
平成26年10月16日（木）
2－コンパートメントモデル
平成26年10月16日（木）
2－コンパートメントモデル
C1
kaM
平成26年10月16日（木）
C2
平成26年10月16日（木）
薬の吸収と排泄による血漿濃度の時間経過
静脈内
筋肉内
経口
平成26年10月16日（木）
薬物吸収の変化が単回経口投与時の血中薬物濃度に及ぼす影響
Cmax
平成26年10月16日（木）
F：生体内利用率
D : 投与量
t : 投与間隔
Vd : 分布容積
k : 排泄速度定数
平成26年10月16日（木）
反復投与後の血中薬物濃度の変化
平成26年10月16日（木）
反復投与による薬の
血漿濃度の時間経過
平成26年10月16日（木）
急性気管支喘息の患者にテオフィリンを静注で投
与する。Css = 15mg/mL、CL = 48 mL/min とする。
①点滴静注速度を求めよ。
②8、24時間毎の投与間隔で投与する場合の投与量
を求めよ。
平成26年10月16日（木）
急性気管支喘息の患者にテオフィリンを静注で投
与する。Css = 15mg/mL、CL = 48 mL/min とする。
①点滴静注速度を求めよ。
CL x Css = 48 (mL/min) ×15 x 10 –3 (mg/mL)
= 0.72 mg/min → 43.2 mg /h
②8、24時間毎の投与間隔で投与する場合の投与量
を求めよ。
43.2 x 8 h = 346 (mg )
平成26年10月16日（木）
43.2 x 24 h =1037 (mg)
Therapeutic Drug Monitoring（TDM)
治療薬物モニタリング
① 重篤な中毒症状を起こす可能性のある薬物
②治療血中濃度範囲が狭い薬物
③体内動態の個人差が大きい薬物
④体内動態に非線形性がある薬物
⑤血中濃度－薬理効果曲線が急勾配である薬物
⑥合併症・併用薬により体内動態に変動が認められる薬物
⑦速度論の臨床的応用が確立されている薬物
平成26年10月16日（木）
平成26年10月16日（木）

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